2025年新藥注冊評審試題及答案一、單項選擇題（每題2分，共20分）1.根據(jù)2023年修訂的《藥品注冊管理辦法》，以下哪類藥品注冊申請無需提交藥物警戒計劃？A.創(chuàng)新藥（1類）上市許可申請B.改良型新藥（2類）上市許可申請C.仿制藥（4類）上市許可申請D.境外生產(chǎn)藥品（5.1類）上市許可申請答案：C解析：《藥品注冊管理辦法》第四十八條規(guī)定，創(chuàng)新藥、改良型新藥及境外生產(chǎn)藥品上市許可申請需提交藥物警戒計劃，仿制藥（4類）因已有充分安全性數(shù)據(jù)，無需單獨提交。2.某化學(xué)藥1類新藥開展國際多中心臨床試驗（MRCT），其中國內(nèi)入組受試者比例低于30%，根據(jù)《國際多中心藥物臨床試驗指南（試行）》，以下哪項要求不符合規(guī)定？A.需證明中國人群藥代動力學(xué)（PK）與全球人群無顯著差異B.需提交中國患者的臨床終點數(shù)據(jù)與全球數(shù)據(jù)的橋接分析C.可豁免中國橋接臨床試驗D.需在試驗方案中明確中國受試者的入選/排除標(biāo)準(zhǔn)與全球一致答案：C解析：當(dāng)國內(nèi)入組比例低于30%時，需評估種族因素對安全性、有效性的影響，必要時需補充中國橋接臨床試驗，不可直接豁免（《國際多中心藥物臨床試驗指南（試行）》第十三條）。3.關(guān)于生物等效性（BE）試驗豁免，以下說法正確的是？A.高溶解度、高滲透性（BCSI類）藥物口服固體制劑可豁免BE試驗B.仿制藥變更處方中崩解劑種類（非功能性輔料）需重新開展BE試驗C.緩釋制劑因釋放特性特殊，不得豁免BE試驗D.參比制劑為口服溶液劑的仿制藥片劑，可通過體外溶出曲線對比豁免BE試驗答案：A解析：BCSI類藥物因溶解度和滲透性均高，生物利用度受劑型影響小，可豁免BE（《以藥動學(xué)參數(shù)為終點評價指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》第五條）；變更非功能性輔料（如崩解劑種類）若不影響溶出，無需重做BE（第六條）；緩釋制劑若滿足體外溶出與參比制劑一致且屬于BCSI/III類，可豁免（第七條）；口服溶液劑與片劑劑型不同，需BE試驗（第九條）。4.附條件批準(zhǔn)的新藥在獲得上市許可后，持有人未在約定期限內(nèi)完成確證性臨床試驗，藥品審評中心（CDE）應(yīng)采取的措施是？A.直接注銷藥品注冊證書B.要求持有人提交延期申請并說明理由C.啟動藥品上市后變更程序D.暫停藥品生產(chǎn)銷售，直至完成試驗答案：B解析：《藥品附條件批準(zhǔn)上市技術(shù)指導(dǎo)原則》規(guī)定，持有人需在批準(zhǔn)時承諾的期限內(nèi)完成確證性試驗；未按時完成的，應(yīng)提交延期申請并論證合理性，CDE審核后決定是否允許延期或采取其他措施（如限制使用、注銷證書等），而非直接注銷（第十二條）。5.某中藥創(chuàng)新藥（1.1類）申報上市，其處方中含1味未在古代經(jīng)典名方目錄中收錄的藥味，且該藥材未被《中國藥典》收載。根據(jù)《中藥注冊分類及申報資料要求》，以下哪項資料為必需？A.該藥材的資源分布及可持續(xù)利用研究資料B.該藥材與已上市中藥中同類藥材的指紋圖譜對比C.該藥材的毒理學(xué)研究資料（包括長期毒性、遺傳毒性）D.該藥材的種植/養(yǎng)殖質(zhì)量管理規(guī)范（GAP）認(rèn)證證書答案：C解析：未被《中國藥典》收載的藥材需提供完整的藥學(xué)研究資料，包括毒理學(xué)研究（急性、長期、遺傳毒性等）以支持安全性（《中藥注冊分類及申報資料要求》中藥1.1類申報資料3.2.S.2.3）；資源分布資料為非必需（除非涉及瀕危物種）；指紋圖譜對比僅針對已收載藥材的變更；GAP證書非強制要求（僅鼓勵）。二、多項選擇題（每題3分，共15分）6.以下屬于藥品注冊核查“三結(jié)合”核查范圍的有？A.藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（GLP）核查B.藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）核查C.藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）核查D.藥用輔料供應(yīng)商現(xiàn)場審計答案：ABC解析：“三結(jié)合”核查指藥品審評中心在審評過程中，結(jié)合GLP、GCP、GMP的現(xiàn)場核查結(jié)果綜合評價（《藥品注冊核查管理規(guī)定》第二條）。7.關(guān)于真實世界證據(jù)（RWE）在新藥注冊中的應(yīng)用，以下符合《真實世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評的指導(dǎo)原則（試行）》的有？A.用于支持兒童人群用藥劑量探索B.用于驗證罕見病藥物的長期療效C.用于替代確證性臨床試驗作為上市許可依據(jù)D.用于評估已上市藥物新增適應(yīng)癥的安全性答案：ABD解析：RWE可用于劑量探索、罕見病長期療效驗證、已上市藥物新增適應(yīng)癥的安全性評估（第三條、第五條）；但通常需與隨機對照試驗（RCT）結(jié)合，不可單獨作為確證性上市依據(jù)（僅適用于某些特殊情形，如突發(fā)公共衛(wèi)生事件）（第七條）。8.某生物制品（治療用重組蛋白）申報上市，其生產(chǎn)用細胞基質(zhì)來源于人胚腎細胞（HEK293），需提交的關(guān)鍵資料包括？A.細胞基質(zhì)的來源、傳代歷史及鑒定資料（如種屬、核型、致瘤性）B.細胞庫建立的詳細記錄（主細胞庫、工作細胞庫）C.細胞基質(zhì)中潛在外源性因子（如病毒、支原體）的檢測資料D.細胞基質(zhì)的倫理審查批件（若涉及人源細胞）答案：ABCD解析：生物制品生產(chǎn)用細胞基質(zhì)需提供來源、傳代、鑒定資料（《生物制品生產(chǎn)用細胞基質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》3.1）；細胞庫管理資料（3.2）；外源性因子檢測（3.3）；人源細胞需倫理審查（《藥物臨床試驗倫理審查工作指導(dǎo)原則》第二十條）。9.藥品上市后變更管理中，屬于III類變更（需補充申請）的有？A.口服固體制劑生產(chǎn)場地從北京遷至上海（同生產(chǎn)企業(yè)）B.注射劑滅菌工藝從121℃15分鐘變更為115℃30分鐘（F0值等效）C.片劑處方中潤滑劑用量從1%增加至2%（非功能性變更）D.生物制品生產(chǎn)用細胞基質(zhì)從工作細胞庫第5代變更為第10代（未超過限定代次）答案：AB解析：生產(chǎn)場地跨區(qū)域遷移（A）、滅菌工藝參數(shù)變更（B）屬于影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵變更，需補充申請（III類）；非功能性輔料用量變更（C）為II類變更（備案）；細胞庫代次未超限定（D）為I類變更（報告）（《藥品上市后變更管理辦法（試行）》附件1）。10.關(guān)于溝通交流在新藥注冊中的應(yīng)用，以下說法正確的有？A.臨床前研究階段可申請溝通交流，討論藥理毒理研究方案B.Ⅲ期臨床試驗啟動前溝通（Pre-Ⅲ）需提交已完成的Ⅰ/Ⅱ期數(shù)據(jù)C.上市前溝通（Pre-NDA）應(yīng)在提交上市申請前6個月提出D.溝通交流結(jié)論對CDE無約束力，但可作為審評參考答案：ABCD解析：各階段均可申請溝通交流（《藥品注冊溝通交流管理辦法》第四條）；Pre-Ⅲ需Ⅰ/Ⅱ期數(shù)據(jù)支持（第七條）；Pre-NDA建議提前6個月（第九條）；溝通結(jié)論為技術(shù)建議，不具強制力（第十二條）。三、簡答題（每題8分，共40分）11.簡述化學(xué)藥1類新藥（創(chuàng)新藥）上市許可申請中，“藥學(xué)研究資料”的核心內(nèi)容及審評要點。答案：核心內(nèi)容包括：①原料藥的生產(chǎn)工藝（路線、關(guān)鍵步驟、工藝驗證）、結(jié)構(gòu)確證（波譜、元素分析等）、質(zhì)量研究（鑒別、檢查、含量測定）及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；②制劑的處方工藝（輔料種類與用量、生產(chǎn)工藝參數(shù)、工藝驗證）、質(zhì)量研究（溶出度、有關(guān)物質(zhì)、穩(wěn)定性）及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；③包裝材料的選擇依據(jù)及相容性研究。審評要點：①工藝的科學(xué)性與可控性（關(guān)鍵工藝參數(shù)是否明確，驗證是否充分）；②結(jié)構(gòu)確證的完整性（是否涵蓋IR、NMR、MS等關(guān)鍵數(shù)據(jù)）；③質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的合理性（檢查項目是否覆蓋潛在風(fēng)險，限度是否基于工藝能力與臨床需求）；④穩(wěn)定性研究的充分性（長期、加速、影響因素試驗是否支持有效期設(shè)定）；⑤包裝系統(tǒng)是否與藥物特性匹配（如吸濕性藥物需防潮包裝）。12.列舉仿制藥（4類）申報中“參比制劑選擇”的基本原則及常見問題。答案：基本原則：①優(yōu)先選擇原研藥品（境內(nèi)外上市的同品種）；②原研不存在時，選擇國際公認(rèn)的同品種（如美國FDA、歐盟EMA批準(zhǔn)的藥品）；③需為處方工藝與擬仿制藥一致的上市制劑（如同為普通片，非緩釋片）；④需提供參比制劑的購買憑證、質(zhì)量檢驗報告及溯源證明。常見問題：①錯誤選擇參比制劑（如選擇改規(guī)格、改劑型的原研產(chǎn)品）；②未提供參比制劑的完整質(zhì)量數(shù)據(jù)（如僅提供含量測定，未提供有關(guān)物質(zhì)、溶出曲線）；③參比制劑來源不清晰（無法證明為上市銷售的合格品）；④國內(nèi)已上市原研與境外原研存在處方差異時，未進行橋接研究。13.簡述附條件批準(zhǔn)的適用情形及后續(xù)要求。答案：適用情形：①用于治療嚴(yán)重危及生命或尚無有效治療手段的疾病，且已有臨床試驗數(shù)據(jù)顯示療效并能預(yù)測其臨床價值；②公共衛(wèi)生方面急需的藥品，已有數(shù)據(jù)支持其獲益大于風(fēng)險；③其他符合規(guī)定的情形（如罕見病藥物）。后續(xù)要求：①持有人需在規(guī)定期限內(nèi)完成確證性臨床試驗并提交結(jié)果；②需制定并實施風(fēng)險管控計劃（如重點監(jiān)測、患者登記）；③定期提交藥物警戒報告；④未完成確證性試驗或數(shù)據(jù)不支持的，CDE可注銷注冊證書或限制使用。14.簡述中藥復(fù)方制劑（3類，古代經(jīng)典名方復(fù)方制劑）申報上市的特殊要求。答案：特殊要求：①處方需來源于古代經(jīng)典名方目錄（如《傷寒雜病論》《金匱要略》等），且組方、劑量、炮制方法與古籍記載一致；②需提供古籍原文及版本依據(jù)（如明確出處、卷數(shù)、頁碼）；③藥學(xué)研究可簡化（如無需進行系統(tǒng)的藥效學(xué)、毒理學(xué)研究，僅需驗證工藝合理性及質(zhì)量可控性）；④臨床研究可豁免，僅需通過非臨床安全性評價及與原方一致性驗證（如體外溶出、體內(nèi)生物利用度與原方一致）；⑤說明書中需注明“古代經(jīng)典名方”并引用古籍來源。15.簡述藥品注冊審評中“溝通交流”的主要階段及各階段目標(biāo)。答案：主要階段及目標(biāo)：①臨床前階段：討論藥理毒理研究方案（如給藥劑量、周期），明確關(guān)鍵研究終點，避免后期數(shù)據(jù)缺陷；②Ⅰ期臨床試驗啟動前（Pre-Ⅰ）：確認(rèn)臨床試驗設(shè)計（如受試者選擇、劑量遞增方案），確保符合倫理與科學(xué)要求；③Ⅱ期臨床試驗結(jié)束后（End-Ⅱ）：評估Ⅱ期數(shù)據(jù)，確定Ⅲ期臨床試驗的適應(yīng)癥、終點指標(biāo)及樣本量，明確上市路徑；④Ⅲ期臨床試驗啟動前（Pre-Ⅲ）：審核Ⅲ期方案（如對照藥選擇、主要終點定義），確保數(shù)據(jù)可支持上市申請；⑤上市前溝通（Pre-NDA）：解決審評關(guān)注的關(guān)鍵問題（如藥學(xué)缺陷、臨床數(shù)據(jù)缺口），明確申報資料的完整性要求；⑥上市后階段：討論變更管理、風(fēng)險管控計劃調(diào)整等。四、案例分析題（每題15分，共25分）16.案例：某企業(yè)申報一款治療非小細胞肺癌的PD-1抑制劑（生物制品1類），其Ⅱ期臨床試驗納入200例中國患者，主要終點為客觀緩解率（ORR）28%（歷史數(shù)據(jù)顯示現(xiàn)有療法ORR為20%），但Ⅲ期臨床試驗因入組困難僅完成150例（方案設(shè)計為300例），且主要終點ORR為25%（未達到統(tǒng)計學(xué)顯著性）。企業(yè)擬申請附條件批準(zhǔn)，理由是“疾病嚴(yán)重且無有效治療手段”。問題：①該申請是否符合附條件批準(zhǔn)的要求？②若不符合，需補充哪些資料？③若符合，持有人需承諾哪些后續(xù)研究？答案：①不符合。附條件批準(zhǔn)要求已有數(shù)據(jù)顯示療效并能預(yù)測臨床價值，該Ⅲ期試驗主要終點未達統(tǒng)計學(xué)顯著性，且Ⅱ期ORR（28%）與Ⅲ期（25%）均未顯著優(yōu)于現(xiàn)有療法（20%），無法充分證明療效優(yōu)勢（《藥品附條件批準(zhǔn)上市技術(shù)指導(dǎo)原則》第四條）。②需補充：重新設(shè)計Ⅲ期臨床試驗（如調(diào)整入組標(biāo)準(zhǔn)、擴大樣本量）以獲得統(tǒng)計學(xué)顯著的療效數(shù)據(jù)；或提供其他支持性證據(jù)（如生物標(biāo)志物亞組分析顯示特定人群獲益顯著）；或通過真實世界研究收集長期生存數(shù)據(jù)（如無進展生存期PFS）。③若符合（假設(shè)補充數(shù)據(jù)后），持有人需承諾：在2年內(nèi)完成確證性Ⅲ期臨床試驗（樣本量≥300例，主要終點PFS或總生存期OS）；每6個月提交藥物警戒報告；建立患者登記系統(tǒng)追蹤長期安全性；若確證性試驗失敗，主動申請注銷注冊證書。17.案例：某仿制藥企業(yè)申報鹽酸二甲雙胍片（規(guī)格500mg），選擇原研企業(yè)美國上市的同規(guī)格片劑作為參比制劑。藥學(xué)研究顯示，仿制藥與參比制劑的溶出曲線在pH1.2、pH4.0、pH6.8介質(zhì)中f2因子均＞50，但在水介質(zhì)中f2因子為45（方案設(shè)計時未包含水介質(zhì)）。生物等效性試驗結(jié)果顯示，Cmax幾何均值比（GMR）為90%（90%CI80%-100%），AUC0-tGMR為95%（90%CI85%-105%）。問題：①溶出曲線差異是否影響審評結(jié)論？②BE試驗數(shù)據(jù)是否符合要求？③若不符合，企業(yè)應(yīng)如何改進？答案：①影響。溶出曲線需在所有關(guān)鍵介質(zhì)中與參比制劑一致，水介質(zhì)是口服固體制劑的常規(guī)溶出介質(zhì)（《普通口服固體制劑溶出度試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》第三條），f2＜50提示溶出行為可能存在差異，需評估對生物利用度的影響（如補充水介質(zhì)溶出曲線對比，或進行體外相關(guān)性（IVIVC）研究）。②Cmax的90%CI下限為80%，符合BE要求（80%-125%）；AUC0-t的90%CI下限為85%，亦符合（80%-125%），但需結(jié)合溶出差異綜合判斷。若溶出差異可能導(dǎo)致體內(nèi)吸收速度變化，即使BE達標(biāo)，仍可能因制劑特性不一致被要求補充研究。③改進措施：補充水介質(zhì)溶出曲線研究，分析差異原因（如輔料種類、顆粒大?。蝗魹榉枪δ苄圆町悾ㄈ绫澜鈩┯昧课⑿∽兓?，可通過體外溶出相關(guān)性驗證；若為功能性差異，需調(diào)整處方工藝（如優(yōu)化崩解劑種類），重新