帕布昔利布的研究進(jìn)展摘要帕布昔利布是治療乳腺癌的一種口服的靶向性CDK4/6抑制劑。臨床上一般將其與來(lái)曲唑合用于治療絕經(jīng)后婦女的晚期乳腺癌。本文對(duì)帕布昔利布的有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)方法和結(jié)果，含量測(cè)定方法及結(jié)果，以及帕布昔利布在各國(guó)的專利發(fā)展路線進(jìn)行綜述并進(jìn)行展望。關(guān)鍵詞：帕布昔利布；有關(guān)物質(zhì)；含量測(cè)定；專利發(fā)展路線

ResearchprogressofPalbociclibAbstractPalbociclibisanoraltargetedCDK4/6inhibitorforbreastcancer.Clinically,itiscommonlyusedincombinationwithletrozoleinthetreatmentofadvancedbreastcancerinpostmenopausalwomen.Thispaperreviews,themethodsforthedeterminationofrelatedsubstances,themethodsandresultsforthedeterminationofcontent,andthepatentdevelopmentrouteofPalbociclibinvariouscountriesisreviewedandprospected.Keywords:Palbociclib;relatedsubstances;contentdetermination;Patentdevelopmentroute

前言癌癥現(xiàn)在成為了我國(guó)死亡率最高的三大疾病之一，而乳腺癌則為女性現(xiàn)在最為常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率極高已經(jīng)成為僅次于子宮癌的存在，也成為威脅女性健康的頭號(hào)病因[1-3]。全世界在過(guò)去的幾十年間，乳腺癌的發(fā)病率逐年增長(zhǎng)。預(yù)計(jì)到2020年，每年的乳腺癌新發(fā)病例將超過(guò)170萬(wàn)，而發(fā)展中國(guó)家的乳腺癌病例的增長(zhǎng)速率則略高于發(fā)達(dá)國(guó)家。中國(guó)作為發(fā)展中國(guó)家每年的乳腺癌患者也在快速增長(zhǎng)中，而帕布昔利布（Palbociclib）作為治療乳腺癌新藥，對(duì)治療絕經(jīng)后乳腺癌有顯著效果，因此各國(guó)都對(duì)其展開(kāi)了研究[4-6]。帕布昔利布為全球首個(gè)口服的，以細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶（CDK）4/6抑制劑上市的藥物，其通過(guò)抑制CDK4/6的活性來(lái)阻止細(xì)胞進(jìn)入到S期而顯著增強(qiáng)了乳腺癌細(xì)胞在G1期的百分比，如此便抑制DNA復(fù)制,以此減少癌癥細(xì)胞的增殖[7-9]。合成帕布昔利布為乳腺癌患者的治療提供了新方案，雖然其在治療過(guò)程中也有許多不良反應(yīng)，如中性粒細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少、疲勞和貧血等，但其與其他藥物相比不僅提高了療效，而且使患者的毒性負(fù)擔(dān)減少，患者對(duì)帕布昔利布有良好的耐受性[10-12]。其為晚期乳腺癌患者的治療提供了新的方案，因此帕布昔利布的研制在中國(guó)乳腺癌新藥的開(kāi)發(fā)中前景廣闊[13]。

1帕布昔利布簡(jiǎn)介1.1概述帕布昔利布，化學(xué)名為6-乙酰基-8-環(huán)戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，是美國(guó)輝瑞制藥有限公司（Pfizer）研發(fā)的用于治療晚期乳腺癌的藥物[14]。商品名為Ibrance,于2015年2月3日FDA對(duì)該藥給予認(rèn)可，并在美國(guó)批準(zhǔn)上市。帕布昔利布為可逆的，選擇性小的細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4（CDK4）和細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶6（CDK6）的可逆性拮抗劑[15]，其通過(guò)抑制細(xì)胞生長(zhǎng)和阻斷腫瘤細(xì)胞的增殖[16]，顯著改善了患者的進(jìn)展生存期。在臨床上，帕布昔利布與來(lái)曲唑聯(lián)合用于治療以內(nèi)分泌治療為基礎(chǔ)的-線療法用于治療未曾接受過(guò)系統(tǒng)治療的雌激素受體陽(yáng)性(ER+)、人表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER2)的絕經(jīng)期女性的后晚期乳腺癌治療[17]。1.2用法用量及給藥方法每日一次，每次75～100mg，最大劑量為每次125mg。帕布昔利布應(yīng)每日一次與食物共同服用21后停藥7天。如果出現(xiàn)嘔吐或忘服藥物，也無(wú)須再多服用。對(duì)于個(gè)體差異性及耐受性應(yīng)中斷或減量給藥。本品應(yīng)直接整粒服用不應(yīng)損害膠囊。1.3藥物相互作用帕布昔利布通過(guò)CYP3A和SULT2A1代謝，因此當(dāng)患者服用了CYP3A抑制劑時(shí)會(huì)使其血藥濃度提高而導(dǎo)致中毒。因此，應(yīng)避免帕布昔利布與強(qiáng)CYP3A抑制劑或強(qiáng)中度的CYP3A誘導(dǎo)劑同時(shí)使用，如必須使用則應(yīng)適當(dāng)減少帕布昔利布劑量。而對(duì)于治療窗窄的CYP3A底物在與帕布昔利布同時(shí)使用時(shí)，帕布昔利布的劑量也應(yīng)適量降低。帕布昔利布與來(lái)曲唑合用時(shí)無(wú)相互作用安全指數(shù)高，可以用于治療乳腺癌[18]。1.4藥動(dòng)學(xué)帕布昔利布口服給藥后吸收速率較慢，達(dá)峰時(shí)間（tmax）約為6～12h，半衰期為29h?？诜敛嘉衾?25mg的絕對(duì)生物利用度為46%。在25～225mg范圍內(nèi)，帕布昔利布的血藥峰濃度（cmax）和AUC0→∞隨劑量增加而增加。在連續(xù)給藥8個(gè)小時(shí)后，達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度。在體外，帕布昔利布與人體血藥蛋白的結(jié)合率約為85%。帕布昔利布的代謝緩慢，主要通過(guò)經(jīng)肝臟的CYP3A酶和磺基轉(zhuǎn)移酶A1代謝，以糞排泄為主要排泄途徑。與食物同服可減少帕布昔利布的個(gè)體差異性，與空腹相比吸收率高[5]。2有關(guān)物質(zhì)測(cè)定2.1測(cè)定方法及評(píng)價(jià)有關(guān)物質(zhì)是指在藥品在生產(chǎn)過(guò)程中帶入起始原料、中間體、聚合物、副反應(yīng)產(chǎn)物，以及貯藏過(guò)程中的降解產(chǎn)物等。有關(guān)物質(zhì)危害人體的健康，影響藥物的穩(wěn)定性，它的含量是藥品純度及其降解情況的直接指標(biāo)，因此控制有關(guān)物質(zhì)含量成為了藥品質(zhì)量控制的關(guān)鍵項(xiàng)目。在近10年來(lái)關(guān)于帕布昔利布有關(guān)物質(zhì)的研究多以檢測(cè)方法的研究為主，而有關(guān)物質(zhì)分析一般采用高效液相色譜法。袁鐸等[19]用高效液相色譜法對(duì)帕布昔利布的原料藥中分離出的8-環(huán)戊基-5-甲基-2-(5哌嗪-1-基-吡啶-2-基-氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶7-酮、8-環(huán)戊基-5-甲基-6-乙烯基-2-（5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基）8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、4-[6-(6-乙酰基-8-環(huán)戊基-5-甲基-7-氧代-7，8二氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯進(jìn)行了分析。色譜柱為PhenomenexGeminiC18(250mm×4.6mm，5μm)，檢測(cè)波長(zhǎng)為220nm，柱溫為40℃，流速為1.0mL·min-1，流動(dòng)相為乙腈-0.2%KH2PO4溶液，發(fā)現(xiàn)在這個(gè)條件下雜質(zhì)與帕布昔利布的主峰可以很好分離，證明其合成的雜質(zhì)為其原料藥中主要雜質(zhì)的歸屬，解決了雜質(zhì)研究所需對(duì)照品問(wèn)題，為帕布昔利布的治量研究和雜質(zhì)控制提供了幫助。喬壯飛等[10]用高效液相色譜法對(duì)帕布昔利布的原料藥及深圳市恒豐萬(wàn)達(dá)醫(yī)藥科技有限公司提供的6個(gè)雜質(zhì)進(jìn)行了分析，色譜柱使用DikmaInspireSB-C18(4.6mm×250mm，5μm，檢測(cè)波長(zhǎng)為260nm，柱溫改為30℃，流速為1.0mL·min-1，進(jìn)樣量為10μL，流動(dòng)相換成了0.1%三氟乙酸乙腈溶液-0.1%三氟乙酸水溶液，稀釋劑為流動(dòng)相A(0.1%三氟乙酸乙腈溶液)∶流動(dòng)相B（0.1%三氟乙酸水溶液）=50∶50。本方法流動(dòng)相使用了梯度洗脫程序：0～5min，流動(dòng)相A為l5→35，流動(dòng)相B為85→65；5～15min，流動(dòng)相A為25，流動(dòng)相B為75；15～35min，流動(dòng)相A為25→80，流動(dòng)相B為75→20；35～45min，流動(dòng)相A為80，流動(dòng)相B為20；45～46min，流動(dòng)相A為80→15，流動(dòng)相B為20→85。在這個(gè)方法中使用耐酸柱子可以使帕布昔利布在9min左右出峰，提高其分離度，而加入三氟乙酸則可以使樣品的峰型變好。使用該方法測(cè)定有關(guān)物質(zhì)使準(zhǔn)確性也提高，專屬性強(qiáng)，重現(xiàn)性也比較好，對(duì)于有關(guān)物質(zhì)的控制有很好的效果。徐海群等[20]同樣也使用了高效液相色譜法進(jìn)行檢查了自制帕布昔利布膠囊中原料藥合成過(guò)程中對(duì)反應(yīng)中間體及其5種雜質(zhì)進(jìn)行檢測(cè)。該方法中使用了InertSustainC18柱(4.6mm×250mm，5μm)，檢測(cè)波長(zhǎng)為225nm，柱溫為25℃，流速為1.0mL·min-1，進(jìn)樣量為10μL，流動(dòng)相為pH5.7的乙酸銨緩沖液（A）-乙腈（B）。該方法同樣也使用了梯度洗脫程序：0～25min，流動(dòng)相A為80→25，流動(dòng)相B為20→75；25～30min，流動(dòng)相A為25，流動(dòng)相B為75；30～31min，流動(dòng)相A為25→80，流動(dòng)相B為75→20；31～40min，流動(dòng)相A為80，流動(dòng)相B為20；該實(shí)驗(yàn)表明由于三氟乙酸的酸性太強(qiáng)對(duì)色譜柱的損害比較嚴(yán)重，而且加入會(huì)使運(yùn)行時(shí)基線漂移嚴(yán)重，靈敏度不高，耐用性不強(qiáng)，因此選用酸性較弱的乙酸銨。但是由于帕布昔利布的原料藥，中間體及其雜質(zhì)在酸性溶液中溶解性較好，因此加入乙酸銨調(diào)至pH5.7，并且使用該梯度進(jìn)行洗脫時(shí)，專屬性高，靈敏度高，耐用性強(qiáng)，其回收率好，所以可以使用該方法檢測(cè)帕布昔利布的有關(guān)物質(zhì)分析方法。3含量測(cè)定3.1測(cè)定方法及評(píng)價(jià)帕布昔利布多采用反向高效液相色譜法來(lái)對(duì)其進(jìn)行含量測(cè)定。多數(shù)的研究者[18-21]使用甲醇或乙腈作為有機(jī)相，純水為水相來(lái)檢測(cè)，其中有機(jī)相的用量一般在55％～85％之間，而檢測(cè)波長(zhǎng)選用234nm，柱溫控制在40～45℃之間，色譜柱選擇以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑。而為了使主峰和雜質(zhì)峰可以更好分離，解決拖尾問(wèn)題一般向其中加入0.1%～2%的三乙胺來(lái)進(jìn)行調(diào)節(jié)，由于帕布昔利布溶于酸性溶液故一般將pH調(diào)至3.0～4.0之間。史曉東等[21]對(duì)帕布昔利布進(jìn)行含量檢測(cè)時(shí)采用安捷倫公司的AgilentHC-C18柱進(jìn)行檢測(cè)可以使主成分及雜質(zhì)良好分離，由于帕布昔利布易溶于酸性溶液，故加入三氟乙酸來(lái)提高分離度，調(diào)整峰型；采用甲醇-水（二者體積比為45:55，含0.1%三氟乙酸）為流動(dòng)相時(shí)，其出峰較早，且雜質(zhì)分離度不夠。而當(dāng)換成乙腈-水（二者體積比為3:7，含0.1%三氟乙酸）時(shí)主峰與雜質(zhì)的分離度良好，理論塔板數(shù)也較高。該結(jié)果表明在對(duì)帕布昔利布進(jìn)行含量測(cè)定時(shí)，由于流動(dòng)相酸性強(qiáng)因而要選擇耐酸性色譜柱而使其測(cè)定有了一定的局限性，但是此方法也簡(jiǎn)單準(zhǔn)確，可以用于控制帕布昔利布原料藥的質(zhì)量。4專利技術(shù)發(fā)展路線4.1相關(guān)專利發(fā)展路線自2003年原始專利WO2003062236首次公開(kāi)帕布昔利布之后，人們開(kāi)始為圍繞該藥物做了一系列研究，其包括化合物的新晶型，有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)方法，化合物及中間體的制備方法，衍生物，藥物組合物，聯(lián)合用藥等幾個(gè)方面，并形成了完整的專利保護(hù)鏈，并且在歐洲、日本、美國(guó)、中國(guó)等國(guó)家和地區(qū)取得了化合物結(jié)構(gòu)的專利。帕布昔利布的化合物專利最初為Warner-Lambert公司(現(xiàn)被美國(guó)輝瑞公司收購(gòu))在2003年01月10日申請(qǐng)專利，以及該化合物的通式化合物、藥物組合物及其的制備治療細(xì)胞周期蛋白激酶介導(dǎo)疾病藥物中的用途。于2015年2月3日作為乳腺癌治療藥物在美國(guó)上市。美國(guó)專利US6936612中公開(kāi)了結(jié)構(gòu)及其化合物的合成制備方法[14]。4.2晶型及化合物研究印度的SunPharmaceuticalIND公司在WO2016024249中公開(kāi)了帕布昔利布的FromⅠ、FromⅡ、FromⅢ、FromⅣ、FromⅤ、FromⅤ-A、FromⅥ、FromⅦ以及FromⅧ９種晶型。歐洲的SANDOZAG公司在國(guó)際專利申請(qǐng)WO2016066420中公開(kāi)了一種帕布昔利布的單鹽酸鹽晶體。鄭州泰基鴻諾藥物科技有限公司在CN104447739中公開(kāi)了四種氘代帕布昔利布衍生物，該發(fā)明通過(guò)對(duì)選擇性氘代，改善了藥物的藥代性質(zhì)，提高其安全性，耐受性及其藥物的療效[14]。4.3原料藥及中間體制備方法研究山東裕欣藥業(yè)有限公司在CN107722004中公布了一種帕布昔利布的制備方法。其將帕布昔利布的粗品加入叔丁醇與二乙醇二甲醚，通過(guò)控溫及加入200目硅膠形成帕布昔利布晶種，控溫養(yǎng)晶用少量甲叔醚洗滌，干燥得到帕布昔利布精品。該方法解決了現(xiàn)有技術(shù)的方法繁瑣及副反應(yīng)多，收率低的缺點(diǎn)，得到了一種操作方法簡(jiǎn)單，產(chǎn)品純度可達(dá)到99.96%以上，易于工業(yè)化生產(chǎn)的方法。但是此方法對(duì)溫度及時(shí)間控制嚴(yán)格還需繼續(xù)優(yōu)化其工藝[22]。上海星泰醫(yī)藥科技有限公司在CN106831759中公布了帕布昔利布及其中間體的制備方法。由4-{6-[(6-(1-丁氧基-乙烯基)-8-環(huán)戊基-5-甲基-7-氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基]-3-吡啶基}-1-哌嗪羧酸叔丁酯化合物2，使其在酸性條件下選擇性將烯醚基團(tuán)轉(zhuǎn)化為羰基，得到中間體1，將化合物1進(jìn)一步重結(jié)晶得到純化產(chǎn)物將其在酸性條件下脫除叔丁基羰基即得到帕布昔利布。其發(fā)明該方法的優(yōu)點(diǎn)是可有效控制雜質(zhì)含量，使其成品中兩種雜質(zhì)含量都小于0.1%，使其純度提高。其反應(yīng)步驟少，原料易得，操作簡(jiǎn)單可大批量生產(chǎn)[23]。由于帕布昔利布在輝瑞公司最早發(fā)布的國(guó)際專利WO2008032157中涉及了8步反應(yīng)，路線較長(zhǎng)，總收率比較低，且帕布昔利布的原料成本也比較高，使用了對(duì)環(huán)境有強(qiáng)腐蝕性的溴素試劑，工業(yè)化生產(chǎn)路線很難實(shí)現(xiàn)，因此改進(jìn)帕布昔利布的合成路線只為減少反應(yīng)步驟，使原料藥廉價(jià)易得，適合工業(yè)化生產(chǎn)。因此中國(guó)集中對(duì)其制備工藝及制備其中間體進(jìn)行了專利申請(qǐng)，如上海百奇醫(yī)藥科技有限公司，山東羅欣藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司以及新發(fā)藥業(yè)有限公司等都對(duì)帕布昔利布的合成路線做出了優(yōu)化。4.4有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)方法研究合肥遠(yuǎn)志醫(yī)藥科技開(kāi)發(fā)有限公司于CN106018655中公布了帕布昔利布原料有關(guān)物質(zhì)的檢測(cè)方法。采用HPLC法對(duì)帕布昔利布原料藥中的一種或多種有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行分析，使用氟苯基鍵合硅膠或苯基鍵合硅膠為填充劑的色譜柱，流動(dòng)相A為0.05%的高氯酸水溶液；流動(dòng)相B為甲醇；稀釋劑為水：乙腈：高氯酸=60：40：0.05：流速0.4mL·min-1；波長(zhǎng)為220nm；柱溫為55℃。該檢測(cè)方法操作簡(jiǎn)單，主峰保留時(shí)間為11分鐘，主峰與雜質(zhì)可以很好分離，且分離度大于1.5，測(cè)定方法專屬性強(qiáng)，靈敏度高，檢測(cè)結(jié)果準(zhǔn)確可信，可以用于帕布昔利布的有關(guān)物質(zhì)分析[24]。重慶華邦盛凱制藥有限公司在CN107543871中公布了分離測(cè)定帕布昔利布中間體Z1及其有關(guān)物質(zhì)。該方法以十八烷基硅烷鍵合硅膠為固定相，以水和乙腈的混合液作為流動(dòng)相進(jìn)行洗脫，該方法的優(yōu)點(diǎn)可以將帕布昔利布中間體Z1及其有關(guān)物質(zhì)完全分離，分離度大于1.5，且本方法專屬性強(qiáng)，靈敏度高，穩(wěn)定性好，并對(duì)其中間體Z1的質(zhì)量及其安全性有很好的保證性[25]。在工藝發(fā)展的大局勢(shì)下與之相應(yīng)的有關(guān)物質(zhì)方析方法也在被人們開(kāi)發(fā)出來(lái)，更多的公司完善了有關(guān)物質(zhì)的檢測(cè)方法，為主峰與雜質(zhì)的分離做出專屬性強(qiáng)、靈敏度高的方法而做出努力，相信以后操作方便，產(chǎn)率高，分離度高的有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)方法一定會(huì)盡快研發(fā)出來(lái)的。5展望雖然帕布昔利布在未來(lái)十幾年還一直處于專利保護(hù)期，但其功效也吸引人們圍繞其進(jìn)行開(kāi)發(fā)，新合成方法、新衍生物、開(kāi)發(fā)更多的新劑型，找出其新的適應(yīng)癥及藥物聯(lián)用法，簡(jiǎn)化其工藝等也成了未來(lái)技術(shù)發(fā)展的方向。目前國(guó)外原研公司輝瑞公司已經(jīng)對(duì)帕布昔利布的化合物名稱，藥物組合物以及治療CDK介導(dǎo)疾病的用途做了完整的專利保護(hù)鏈，且相關(guān)核心專利技術(shù)也還未公布，而國(guó)外很多企業(yè)也對(duì)更穩(wěn)定的晶型進(jìn)行研發(fā)有了很好的成效。目前國(guó)內(nèi)的企業(yè)則集中于對(duì)制備方法的開(kāi)發(fā)與優(yōu)化以及對(duì)合成路線的研究，國(guó)內(nèi)企業(yè)也應(yīng)當(dāng)學(xué)習(xí)和借鑒國(guó)外成熟的研發(fā)和專利保護(hù)，拓寬研發(fā)思路，多對(duì)已有結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造獲得療效更顯著的新藥，也應(yīng)開(kāi)發(fā)新型藥物制劑提高生物利用度等。如今帕布昔利布作為最典型的CDK4/6抑制劑，在未來(lái)治療癌癥領(lǐng)域尤其乳腺癌治療領(lǐng)域一定會(huì)有很好的市場(chǎng)前景，而以中國(guó)現(xiàn)在對(duì)帕布昔利布原研藥及中間體的研發(fā)，更多高效、綠色經(jīng)濟(jì)、產(chǎn)量高的制備方法一定會(huì)在不久的將來(lái)研發(fā)出來(lái)，更便宜有效的帕布昔利布將被中國(guó)癌癥患者使用，而帕布昔利布也一定會(huì)在未來(lái)的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)中占得一席之地。參考文獻(xiàn)[1]RoccaA,FarolfiA,BravacciniS,etal.Palbociclib(PD0332991):targetingthecellcyclemachineryinbreastcancer[J].ExpertOpinPharmacother,2014,15(3):407-402[2]趙爽,陳雙雙,于正洪.ESR１基因改變?cè)谌橄侔﹥?nèi)分泌治療耐藥中的研究進(jìn)展[J].臨床腫瘤學(xué)雜志,2016,21(10):947-951[3]徐磊,封宇飛.CDK(4/6)抑制劑帕波克利的藥理作用與臨床評(píng)價(jià)[J].中國(guó)新藥與臨床雜志,2016,1(35):31-34[4]劉恕,徐軍,崔毅,等.抗乳腺癌新藥Palbociclib[J].藥學(xué)進(jìn)展,2015,39(8):634-640[5]王樹(shù)森,余鴻雁.Palbociclib聯(lián)合來(lái)曲唑一線治療ER陽(yáng)性、HER2陰性進(jìn)展期乳腺癌能顯著提高無(wú)進(jìn)展生存期[J].循證醫(yī)學(xué),2015,15(3):146-148[6]康建磊,王彥明.首個(gè)CDK4/CDK6抑制劑新藥——Palbociclib[J].臨床藥物治療雜志,2016,14(4):85-88[7]FraDW,HarveyPJ,etal.Specificinhibitionofcyclin-dependentkinase4/6byPD0332991andassociatedantitumoractivityinhumantumorxenografts[J].Molcancerther,2004,3(11):1427-1438[8]寧澄清,黃健升,余聶芳.“突破性進(jìn)展”藥物帕布昔利布[J].腫瘤藥學(xué),2015,5(2):81-82[9]崔艷麗,金玉潔,田苗,等.周期蛋白依賴性激酶4/6抑制劑PalboCiclib[J].現(xiàn)代藥物與臨床,2014,29(10):1178-1182[10]喬壯飛,王彩紅,張潔,等.高效液相色譜法測(cè)定帕博西林的有關(guān)物質(zhì)[J].中國(guó)藥品標(biāo)準(zhǔn),2018,19(4):303-308[11]BaselgaJ,CamponeM,PiccartM,etal.EverolimusinpostenopausalHormone-receptor-positiveadvancedbreastcancer[J].NEnglJMed,2012,366(6):520[12]Akinieye,AvvaruP,FurqanM,etal.Phosphatidylinositol3-kinase(PI3K)inhibitorsascancertherapeutics[J].JHematolOncol,2013,6(1):88[13]國(guó)家藥品監(jiān)督管理局進(jìn)口藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn).哌柏西利膠囊[S].2018-07-31[14]蔣薇薇.CDK4/6抑制劑palbociclib專利技術(shù)分析[M].藥學(xué)研究,2019,38（10）.608-614[15]Trre