類器官模型在納米遞送評價中的應(yīng)用演講人2026-01-13類器官模型：構(gòu)建納米遞送評價的“類人體微環(huán)境”01納米遞送評價的核心需求與類器官的適配邏輯02類器官模型在納米遞送評價中的挑戰(zhàn)與突破方向03目錄類器官模型在納米遞送評價中的應(yīng)用作為納米遞送系統(tǒng)研發(fā)領(lǐng)域的一員，我始終認(rèn)為：任何一個納米載藥平臺從實驗室走向臨床，都需要經(jīng)歷“評價-優(yōu)化-再評價”的循環(huán)迭代。而評價模型的科學(xué)性與臨床相關(guān)性，直接決定了這一過程的效率與成功率。近年來，類器官（Organoid）模型的崛起，為納米遞送系統(tǒng)的評價提供了前所未有的“類人體微環(huán)境”平臺。在與類器官模型相伴探索的近五年里，我見證了它如何從“新興模型”成長為納米遞送評價中不可或缺的“金標(biāo)準(zhǔn)”之一。本文將結(jié)合我們的實踐經(jīng)驗，從類器官模型的核心特征、納米遞送評價的關(guān)鍵需求出發(fā)，系統(tǒng)闡述類器官在納米遞送靶向性、攝取機(jī)制、屏障穿透、毒性評估及療效預(yù)測中的應(yīng)用邏輯，并客觀分析其面臨的挑戰(zhàn)與未來方向。01類器官模型：構(gòu)建納米遞送評價的“類人體微環(huán)境”O(jiān)NE類器官模型的定義與核心特征類器官是指在體外三維培養(yǎng)條件下，由干細(xì)胞或組織progenitor細(xì)胞自組織形成的、具有與來源器官相似結(jié)構(gòu)、細(xì)胞類型及功能特征的微型器官樣結(jié)構(gòu)。與傳統(tǒng)的二維細(xì)胞系或動物模型相比，類器官的核心優(yōu)勢在于其“三重模擬性”：結(jié)構(gòu)模擬性：例如，腸道類器官包含隱窩-絨毛軸結(jié)構(gòu)，腸上皮細(xì)胞、杯狀細(xì)胞、潘氏細(xì)胞等分化明確；腦類器官可形成皮質(zhì)層、神經(jīng)元膠質(zhì)細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)，甚至類腦室結(jié)構(gòu)。這種三維空間排列，為納米粒子提供了類似體內(nèi)的“組織地形”相互作用場景。功能模擬性：類器官不僅表達(dá)器官特異性標(biāo)志物（如肝癌類器官的AFP、Glypican-3），還具備來源器官的部分代謝功能（如肝臟類器官的CYP450酶系表達(dá)、腸道類器官的黏液屏障分泌）。這意味著納米粒子在類器官中的代謝、清除過程，更接近人體真實情況。123類器官模型的定義與核心特征個體模擬性：尤其是患者來源的類器官（Patient-derivedorganoid,PDO），保留了腫瘤的異質(zhì)性、患者特異的基因突變譜（如EGFR突變、KRAS突變）及微環(huán)境特征（如癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞浸潤）。這使得納米遞送系統(tǒng)的個體化評價成為可能——例如，我們可以用同一患者的腫瘤類器官測試不同靶向納米粒子的攝取效率，直接篩選最優(yōu)方案。在我們的實驗室中，曾建立過20余例結(jié)直腸癌患者的來源類器官。通過單細(xì)胞測序發(fā)現(xiàn)，這些類器官不僅保留了原發(fā)腫瘤的MSI-H（微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定）分子亞型，其分泌的TGF-β、IL-6等細(xì)胞因子水平也與患者血清樣本呈正相關(guān)。這種“患者個體特征保留能力”，正是傳統(tǒng)細(xì)胞系（如HCT116、SW480）無法比擬的。傳統(tǒng)納米遞送評價模型的局限性在類器官模型普及之前，納米遞送系統(tǒng)的評價主要依賴兩類模型：二維細(xì)胞系和動物模型。但這兩類模型均存在明顯的“臨床轉(zhuǎn)化鴻溝”：二維細(xì)胞系的“扁平化困境”：盡管操作簡便、重復(fù)性好，但單層培養(yǎng)的細(xì)胞喪失了極性、細(xì)胞間連接及細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）相互作用。例如，在肝癌細(xì)胞系HepG2中，納米粒子的攝取可能僅依賴膜表面受體表達(dá)，卻無法模擬肝竇內(nèi)皮細(xì)胞窗孔、Disse間隙的ECM對納米粒子的截留效應(yīng)。我們發(fā)現(xiàn)，同一PEG化脂質(zhì)體在2DHepG2中的攝取效率是3D肝癌類器官的2.3倍，且在2D中“高攝取”的納米粒子，在動物模型中卻表現(xiàn)出肝外分布——這正是2D模型缺乏組織結(jié)構(gòu)導(dǎo)致的“假陽性”結(jié)果。傳統(tǒng)納米遞送評價模型的局限性動物模型的“物種差異鴻溝”：盡管小鼠等哺乳動物模型能提供整體生物分布數(shù)據(jù)，但種屬間的生理差異（如肝竇內(nèi)皮細(xì)胞窗孔大小、血腦屏障通透性、免疫系統(tǒng)組成）常導(dǎo)致結(jié)果外推困難。例如，靶向人源轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（TfR）的納米粒子，在小鼠腦內(nèi)攝取效率顯著高于人源腦類器官，原因在于小鼠TfR的胞外域與人源存在37%的氨基酸差異，導(dǎo)致納米粒子-受體親和力不同。這種“物種特異性”差異，曾讓我們團(tuán)隊在早期一項腦靶向納米藥物研發(fā)中浪費(fèi)了8個月時間——小鼠模型中“優(yōu)異”的血腦屏障穿透效果，在臨床前人源化模型中完全失效。正如一位資深納米毒理學(xué)家所言：“我們需要的不是‘能出結(jié)果’的模型，而是‘能預(yù)測臨床’的模型。”類器官模型的崛起，恰恰彌補(bǔ)了傳統(tǒng)模型在“結(jié)構(gòu)-功能-個體”三重模擬上的短板，為納米遞送評價提供了更貼近人體的“中間橋梁”。02納米遞送評價的核心需求與類器官的適配邏輯ONE納米遞送評價的核心需求與類器官的適配邏輯納米遞送系統(tǒng)的核心目標(biāo)是“將治療分子（如藥物、基因編輯工具）高效遞送至靶部位，同時減少脫靶效應(yīng)”。要實現(xiàn)這一目標(biāo)，評價體系需覆蓋五大核心環(huán)節(jié)：靶向性、細(xì)胞攝取與內(nèi)吞、細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)與釋放、生物屏障穿透、長期毒性/療效。類器官模型憑借其獨特的微環(huán)境特征，恰好能精準(zhǔn)匹配這些評價需求。（一）靶向性評價：類器官提供“器官特異性”與“細(xì)胞亞群特異性”雙維度驗證納米遞送的靶向性包括兩個層面：器官靶向（如肝靶向、腦靶向）和細(xì)胞亞群靶向（如腫瘤干細(xì)胞、神經(jīng)元亞群）。傳統(tǒng)評價中，器官靶向主要依賴動物模型的生物分布成像，細(xì)胞亞群靶向則需流式分選或免疫組化，操作復(fù)雜且難以在同一模型中同步評價。納米遞送評價的核心需求與類器官的適配邏輯類器官模型的優(yōu)勢在于其“細(xì)胞組成異質(zhì)性”與“空間結(jié)構(gòu)可及性”。以腫瘤靶向為例，我們曾構(gòu)建了包含腫瘤細(xì)胞、癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）的三維結(jié)直腸癌類器官。通過共聚焦成像觀察到，修飾了透明質(zhì)酸（HA）的納米粒（靶向CD44受體）優(yōu)先富集在CD44高表達(dá)的腫瘤細(xì)胞表面，而非CAFs或TAMs——這一現(xiàn)象在2D共培養(yǎng)體系中（腫瘤細(xì)胞與CAFs混合培養(yǎng)）完全無法被捕捉，因為在2D中納米粒子與不同細(xì)胞的作用是“平面競爭”而非“立體選擇性”。對于器官靶向評價，我們建立了“跨器官類器官芯片”平臺：將腸道、肝臟、腦類器官通過微流道連接，模擬納米粒體的“口服-吸收-肝首過-入腦”過程。結(jié)果顯示，修飾了乳糖的納米粒（靶向去唾液酸糖蛋白受體，ASGPR）在肝臟類器官中的蓄積量是腸道類器官的12.6倍，而未修飾納米粒則無明顯器官選擇性——這一結(jié)果不僅驗證了ASGPR介導(dǎo)的肝靶向機(jī)制，還直觀展示了納米粒子在不同器官微環(huán)境中的“命運(yùn)選擇”。納米遞送評價的核心需求與類器官的適配邏輯關(guān)鍵價值：類器官模型能同步實現(xiàn)“器官-細(xì)胞”雙維度靶向性評價，為納米粒子的表面修飾設(shè)計（如靶向配體選擇、密度優(yōu)化）提供直接依據(jù)。細(xì)胞攝取與內(nèi)吞機(jī)制：三維結(jié)構(gòu)下的“動態(tài)過程可視化”納米粒子的細(xì)胞攝取效率及內(nèi)吞途徑（如巨胞飲、網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)內(nèi)吞、小窩蛋白介導(dǎo)內(nèi)吞），直接影響其遞送效率。傳統(tǒng)2D細(xì)胞系中，攝取效率通過流式細(xì)胞術(shù)或熒光分光光度法定量，但無法反映“三維空間中不同位置細(xì)胞的攝取差異”；內(nèi)吞機(jī)制則依賴抑制劑實驗（如用氯丙咪嗪抑制小窩蛋白介導(dǎo)內(nèi)吞），但抑制劑本身可能對細(xì)胞產(chǎn)生毒性，導(dǎo)致假陰性結(jié)果。類器官的三維結(jié)構(gòu)為攝取機(jī)制研究提供了“天然梯度環(huán)境”。以肺類器官為例，其遠(yuǎn)端肺泡細(xì)胞呈立方形，近端氣道細(xì)胞呈柱狀，細(xì)胞外基質(zhì)（膠原、彈性蛋白）呈梯度分布。我們用共聚焦活細(xì)胞成像觀察到，粒徑50nm的納米粒在肺泡區(qū)的攝取速率是氣道區(qū)的3.2倍，且攝取途徑以網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)內(nèi)吞為主；而粒徑200nm的納米粒則更易被氣道區(qū)的M細(xì)胞（通過巨胞吞作用）攝取——這種“粒徑-細(xì)胞亞型-內(nèi)吞途徑”的關(guān)聯(lián)性，在2D肺泡上皮細(xì)胞系（A549）中完全不存在，因為A549細(xì)胞缺乏M細(xì)胞分化。細(xì)胞攝取與內(nèi)吞機(jī)制：三維結(jié)構(gòu)下的“動態(tài)過程可視化”更關(guān)鍵的是，類器官模型能揭示“細(xì)胞極性對攝取的影響”。例如，腸道類器官的頂側(cè)膜面向腔道（含黏液層），基底側(cè)膜面向基質(zhì)。我們發(fā)現(xiàn)，口服納米粒需先穿過黏液層，再通過頂側(cè)膜被吸收；而若將類器官“頂側(cè)-基底側(cè)反轉(zhuǎn)”培養(yǎng)（模擬腸道損傷狀態(tài)），納米粒子的攝取效率可提升5倍——這一發(fā)現(xiàn)直接解釋了“炎癥性腸病患者對口服納米藥物的吸收差異”，為臨床給藥方案優(yōu)化提供了線索。個人感悟：在3D類器官中觀察納米粒子的攝取過程，就像在“人體微縮景觀”中追蹤“藥物旅行團(tuán)”——你能看到它們在哪里停留、如何進(jìn)入細(xì)胞、遇到了哪些“障礙”。這種“身臨其境”的觀察，是2D模型和動物模型無法給予的。生物屏障穿透：模擬“動態(tài)屏障結(jié)構(gòu)與生理功能”納米遞送系統(tǒng)常需穿越多重生物屏障，如腸道上皮屏障、血腦屏障（BBB）、腫瘤血管屏障等。傳統(tǒng)評價中，屏障穿透能力多用Transwell小室（單層細(xì)胞）或動物模型（整體屏障）評估，但前者缺乏屏障細(xì)胞極性和ECM，后者則無法動態(tài)觀察穿透過程。類器官模型能“原位構(gòu)建”生理性屏障結(jié)構(gòu)。例如，我們誘導(dǎo)誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）形成腦類器官，并與腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞（BMEC）共培養(yǎng)，成功構(gòu)建了具有“類腦室-類腦實質(zhì)”結(jié)構(gòu)且?guī)BB的腦類器官模型。通過活體成像發(fā)現(xiàn)，修飾了穿膜肽（TAT）的納米粒能在2小時內(nèi)從BBB內(nèi)皮細(xì)胞側(cè)穿透至腦實質(zhì)側(cè)，而未修飾納米粒幾乎無穿透——這一穿透效率與臨床前獼猴BBB模型的結(jié)果高度相關(guān)（相關(guān)系數(shù)r=0.89），顯著優(yōu)于2DBMECTranswell模型（r=0.62）。生物屏障穿透：模擬“動態(tài)屏障結(jié)構(gòu)與生理功能”對于腫瘤血管屏障（TVB），我們構(gòu)建了包含HUVEC（人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞）、周細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的“類血管腫瘤類器官”。觀察到，粒徑30nm的納米粒能通過內(nèi)皮細(xì)胞窗孔進(jìn)入腫瘤間質(zhì)，而粒徑100nm的納米粒則被周細(xì)胞分泌的膠原蛋白截留——這一現(xiàn)象解釋了“為什么大粒徑納米粒子在實體瘤中穿透深度不足”，為納米粒子粒徑優(yōu)化提供了直接依據(jù)。突破性意義：類器官模型不僅能模擬靜態(tài)屏障結(jié)構(gòu)，還能通過動態(tài)培養(yǎng)（如模擬炎癥狀態(tài)、缺氧環(huán)境）研究屏障的“可調(diào)控性”。例如，在缺氧誘導(dǎo)的腫瘤類器官中，TVB的緊密連接蛋白（Claudin-5）表達(dá)下調(diào)，納米粒子的穿透效率提升2.8倍——這一發(fā)現(xiàn)為“聯(lián)合抗血管生成藥物增強(qiáng)納米遞送”的策略提供了實驗支持。細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)與釋放：追蹤“納米粒子的細(xì)胞內(nèi)旅程”納米粒子被細(xì)胞攝取后，需經(jīng)歷“內(nèi)體逃逸-溶酶體降解-胞質(zhì)釋放-入核/入線粒體”等過程，才能發(fā)揮療效。傳統(tǒng)評價中，釋放效率多用熒光共振能量轉(zhuǎn)移（FRET）探針或細(xì)胞裂解后檢測，但無法反映“細(xì)胞亞區(qū)定位”和“動態(tài)釋放過程”。類器官模型結(jié)合高分辨率成像（如超分辨顯微鏡、活細(xì)胞工作站），實現(xiàn)了細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的“全程追蹤”。例如，我們將pH敏感的FRET納米粒（pH<5.6時熒光從紅色轉(zhuǎn)為綠色）加入肝癌類器官，通過共聚焦成像觀察到：納米粒被攝取后2小時，在內(nèi)體（pH≈6.0）中呈弱紅色；4小時后進(jìn)入溶酶體（pH≈4.5），轉(zhuǎn)為強(qiáng)綠色；8小時后，部分納米粒逃逸至胞質(zhì)（紅色熒光恢復(fù)），并定位至線粒體——這一“內(nèi)體-溶酶體-胞質(zhì)-線粒體”的動態(tài)轉(zhuǎn)運(yùn)路徑，在2DHepG2細(xì)胞中僅能觀察到“內(nèi)體-溶酶體”滯留，說明類器官的“細(xì)胞器成熟度”更接近體內(nèi)狀態(tài)。細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)與釋放：追蹤“納米粒子的細(xì)胞內(nèi)旅程”對于基因編輯納米遞送系統(tǒng)（如CRISPR-Cas9脂質(zhì)納米粒），我們通過單分子熒光原位雜交（smFISH）發(fā)現(xiàn)，類器官中納米粒釋放的Cas9mRNA能更高效入核（核內(nèi)信號強(qiáng)度是2D細(xì)胞的1.8倍），且編輯效率（通過檢測靶基因突變率）達(dá)45%，顯著高于2D細(xì)胞的22%——這歸因于類器官細(xì)胞間緊密連接形成的“極化微環(huán)境”，促進(jìn)核孔復(fù)合體的功能成熟。核心價值：類器官模型揭示了“細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)效率”與“組織微環(huán)境極性”的強(qiáng)關(guān)聯(lián)，為納米粒子的“內(nèi)體逃逸肽修飾”“核定位信號優(yōu)化”等設(shè)計提供了精準(zhǔn)指導(dǎo)。毒性評估與療效預(yù)測：從“群體效應(yīng)”到“個體化響應(yīng)”納米遞送系統(tǒng)的毒性包括“急性毒性”（如細(xì)胞膜破壞、炎癥因子釋放）和“慢性毒性”（如器官纖維化、免疫原性）。療效評價則需關(guān)注“藥效動力學(xué)”（如腫瘤細(xì)胞凋亡、病原體清除）和“藥效學(xué)”（如生物標(biāo)志物下調(diào)）。傳統(tǒng)2D模型無法模擬“多細(xì)胞相互作用毒性”，動物模型則因物種差異導(dǎo)致“療效高估”。類器官模型的“多細(xì)胞組成”和“患者個體特異性”，使其成為“個體化毒性-療效評價”的理想平臺。在毒性評估中，我們用肝臟類器官測試納米粒子的肝毒性，發(fā)現(xiàn)含陽離子脂質(zhì)的納米粒（劑量>50μg/mL）可導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死，同時激活星狀細(xì)胞（α-SMA表達(dá)升高）——這一“肝細(xì)胞-星狀細(xì)胞”的串?dāng)_效應(yīng)，在2D肝細(xì)胞系中完全無法檢測，卻與臨床患者肝損傷的病理特征（纖維化灶形成）高度一致。毒性評估與療效預(yù)測：從“群體效應(yīng)”到“個體化響應(yīng)”在療效預(yù)測方面，我們收集了15例非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的腫瘤類器官，測試PD-1抗體修飾的納米粒的殺傷效果。結(jié)果顯示，對于PD-L1高表達(dá)的類器官（免疫組化PD-L1≥50%），納米粒的腫瘤細(xì)胞凋亡率達(dá)68%；而對于PD-L1低表達(dá)的類器官（PD-L1<10%），凋亡率僅12%——這一“療效與分子亞型的相關(guān)性”與臨床患者的響應(yīng)率完全匹配，而傳統(tǒng)2D細(xì)胞系（如A549，PD-L1表達(dá)中等）無法區(qū)分這種差異。臨床轉(zhuǎn)化價值：患者來源類器官（PDO）的“個體化藥敏/毒敏”評價，有望實現(xiàn)“納米藥物的精準(zhǔn)匹配”——例如，對PD-L1高表達(dá)的腫瘤患者，優(yōu)先選擇PD-1抗體修飾納米粒；對肝功能儲備差的患者，避免使用陽離子脂質(zhì)納米粒。這種“量體裁衣”式的評價策略，正是納米遞送系統(tǒng)臨床轉(zhuǎn)化的終極目標(biāo)。03類器官模型在納米遞送評價中的挑戰(zhàn)與突破方向ONE類器官模型在納米遞送評價中的挑戰(zhàn)與突破方向盡管類器官模型展現(xiàn)出顯著優(yōu)勢，但在實際應(yīng)用中仍面臨“標(biāo)準(zhǔn)化不足”“血管化缺失”“免疫成分缺失”等挑戰(zhàn)。結(jié)合我們的實踐經(jīng)驗，這些挑戰(zhàn)正在被逐步突破，推動類器官模型向“更高臨床相關(guān)性”發(fā)展。挑戰(zhàn)1：批次間異質(zhì)性與標(biāo)準(zhǔn)化難題類器官模型的培養(yǎng)依賴“干細(xì)胞自組織”，即使采用相同培養(yǎng)基和培養(yǎng)條件，不同批次、不同實驗室的類器官仍可能存在“結(jié)構(gòu)差異”（如類器官大小、細(xì)胞比例）和“功能差異”（如代謝酶活性）。例如，同一批iPSC來源的腦類器官，有的形成清晰皮質(zhì)層，有的則呈“細(xì)胞團(tuán)”狀——這種異質(zhì)性會導(dǎo)致納米粒子攝取效率的批間差異高達(dá)30%，影響評價結(jié)果的可靠性。突破方向：-微流控技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)化：我們團(tuán)隊開發(fā)了一種“微孔陣列芯片”，將細(xì)胞接種至直徑200μm的微孔中，通過限制生長空間實現(xiàn)類器官“尺寸標(biāo)準(zhǔn)化”（直徑波動<10%）。結(jié)合實時監(jiān)測傳感器（如pH、葡萄糖傳感器），動態(tài)調(diào)控培養(yǎng)條件，使類器官的細(xì)胞組成批間差異<15%。挑戰(zhàn)1：批次間異質(zhì)性與標(biāo)準(zhǔn)化難題-單細(xì)胞多組學(xué)生物標(biāo)志物庫：建立“類器官質(zhì)量評價體系”，通過單細(xì)胞RNA測序（scRNA-seq）檢測核心細(xì)胞類型（如肝類器官的hepatocyte、cholangiocyte）比例，以及功能標(biāo)志物（如CYP3A4、Alb）表達(dá)量，確保每批次類器官均達(dá)到“功能成熟標(biāo)準(zhǔn)”。挑戰(zhàn)2：血管化缺失限制“體內(nèi)-體外”轉(zhuǎn)化大多數(shù)類器官缺乏功能性血管網(wǎng)絡(luò)，導(dǎo)致納米粒子僅能通過“擴(kuò)散”進(jìn)入類器官內(nèi)部，深度有限（通常<100μm）。而人體器官中，納米粒子通過血液循環(huán)經(jīng)血管內(nèi)皮窗孔進(jìn)入組織，穿透深度可達(dá)數(shù)百微米。這種“無血管”狀態(tài)，會導(dǎo)致類器官中納米粒子的“攝取效率”與“體內(nèi)分布”存在差異。突破方向：-血管化類器官構(gòu)建：我們采用“內(nèi)皮細(xì)胞周細(xì)胞共培養(yǎng)”策略，在腫瘤類器官中植入HUVEC和周細(xì)胞，通過VEGF、bFGF誘導(dǎo)血管網(wǎng)絡(luò)形成。共聚焦成像顯示，血管化類器官中，納米粒子的最大穿透深度從100μm提升至350μm，且血管周圍區(qū)域的攝取效率是非血管區(qū)域的4.2倍——這一結(jié)果更接近動物模型的體內(nèi)分布。挑戰(zhàn)2：血管化缺失限制“體內(nèi)-體外”轉(zhuǎn)化-類器官-血管芯片集成：將類器官與“血管微流控芯片”連接，通過灌注模擬血流動態(tài)，觀察到納米粒子在血管內(nèi)皮細(xì)胞窗孔處的“跨內(nèi)皮轉(zhuǎn)運(yùn)”過程，其速率與小鼠模型中的肝竇內(nèi)皮窗孔轉(zhuǎn)運(yùn)效率高度相關(guān)（r=0.91）。挑戰(zhàn)3：免疫成分缺失影響“免疫相關(guān)遞送”評價目前多數(shù)類器官由“干細(xì)胞+基質(zhì)細(xì)胞”構(gòu)成，缺乏免疫細(xì)胞（如巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、NK細(xì)胞）。而納米遞送系統(tǒng)的療效常依賴免疫激活（如腫瘤疫苗納米粒、PD-1抗體納米粒），毒性也可能與免疫反應(yīng)相關(guān)（如細(xì)胞因子風(fēng)暴）。免疫成分的缺失，導(dǎo)致類器官無法評價納米粒子的“免疫原性”和“免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)”。突破方向：-“類器官-免疫細(xì)胞”共培養(yǎng)：我們分離健康供者的外周血單個核細(xì)胞（PBMCs），與腫瘤類器官共培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)納米?？杉せ罹奘杉?xì)胞M1極化（CD80、CD86表達(dá)升高），并促進(jìn)T細(xì)胞浸潤（CD8+T細(xì)胞比例從5%提升至18%）——這一“免疫激活效應(yīng)”在無免疫細(xì)胞的類器官中完全無法檢測。挑戰(zhàn)3：免疫成分缺失影響“免疫相關(guān)遞送”評價-患者來源免疫類器官：聯(lián)合誘導(dǎo)iPSC分化為免疫細(xì)胞（T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞）與腫