202X演講人2026-01-08類器官模型指導(dǎo)腫瘤免疫聯(lián)合用藥策略CONTENTS引言：腫瘤免疫聯(lián)合用藥的臨床需求與挑戰(zhàn)類器官模型：技術(shù)基礎(chǔ)與腫瘤免疫研究?jī)?yōu)勢(shì)類器官模型指導(dǎo)腫瘤免疫聯(lián)合用藥策略的核心路徑臨床轉(zhuǎn)化案例與未來挑戰(zhàn)結(jié)論與展望參考文獻(xiàn)目錄類器官模型指導(dǎo)腫瘤免疫聯(lián)合用藥策略01PARTONE引言：腫瘤免疫聯(lián)合用藥的臨床需求與挑戰(zhàn)引言：腫瘤免疫聯(lián)合用藥的臨床需求與挑戰(zhàn)腫瘤免疫治療通過激活或增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答，已成為繼手術(shù)、放療、化療、靶向治療后的第五大腫瘤治療支柱。以免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）為代表的免疫治療在黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、腎癌等多種腫瘤中展現(xiàn)出持久的臨床療效，然而其客觀緩解率（ORR）仍普遍不足20%-30%，且存在原發(fā)性耐藥和繼發(fā)性耐藥問題。為提升療效，聯(lián)合用藥策略成為必然趨勢(shì)——通過“免疫+免疫”（如PD-1抑制劑聯(lián)合CTLA-4抑制劑）、“免疫+靶向”（如ICIs聯(lián)合抗血管生成藥物）、“免疫+化療”（如PD-1聯(lián)合鉑類化療）等多維度協(xié)同，打破腫瘤免疫抑制微環(huán)境（TME），增強(qiáng)免疫細(xì)胞浸潤(rùn)與功能。引言：腫瘤免疫聯(lián)合用藥的臨床需求與挑戰(zhàn)但聯(lián)合用藥的復(fù)雜性也隨之凸顯：不同藥物組合的協(xié)同機(jī)制尚未完全闡明，患者個(gè)體差異導(dǎo)致療效異質(zhì)性顯著，傳統(tǒng)臨床前模型（如細(xì)胞系、動(dòng)物模型）難以準(zhǔn)確預(yù)測(cè)人體內(nèi)藥物反應(yīng)。例如，PD-1抑制劑聯(lián)合CTLA-4抑制劑雖然在黑色素瘤中顯著提升ORR，但在部分患者中引發(fā)嚴(yán)重的免疫相關(guān)不良事件（irAEs）；而抗血管生成藥物聯(lián)合ICIs在腎癌中療效顯著，但在肝癌中卻未顯示一致優(yōu)勢(shì)。這種“同藥不同效”的現(xiàn)象，亟需更貼近人體生理環(huán)境的模型系統(tǒng)來指導(dǎo)個(gè)體化聯(lián)合用藥策略。在此背景下，類器官（Organoid）模型作為近年來崛起的“類器官芯片”技術(shù)，憑借其模擬人體組織器官結(jié)構(gòu)和功能的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，為腫瘤免疫聯(lián)合用藥的研究與轉(zhuǎn)化提供了新范式。本文將從類器官模型的技術(shù)基礎(chǔ)、在腫瘤免疫聯(lián)合用藥中的核心應(yīng)用路徑、臨床轉(zhuǎn)化案例及未來挑戰(zhàn)等方面，系統(tǒng)闡述其如何推動(dòng)腫瘤免疫治療的精準(zhǔn)化發(fā)展。02PARTONE類器官模型：技術(shù)基礎(chǔ)與腫瘤免疫研究?jī)?yōu)勢(shì)1類器官模型的技術(shù)構(gòu)建與特征類器官是由干細(xì)胞或組織progenitor細(xì)胞在體外3D培養(yǎng)條件下自組織形成的微型器官樣結(jié)構(gòu)，能夠模擬對(duì)應(yīng)器官的細(xì)胞組成、空間結(jié)構(gòu)和功能特征。在腫瘤研究中，腫瘤類器官（TumorOrganoids,TOs）主要來源于患者腫瘤組織活檢或手術(shù)樣本，通過特定的培養(yǎng)基（含生長(zhǎng)因子、基質(zhì)膠、Wnt/Rspondin等信號(hào)分子）誘導(dǎo)形成，其核心特征可概括為“三性”：1類器官模型的技術(shù)構(gòu)建與特征1.1來源的臨床相關(guān)性TOs直接從患者腫瘤組織分離，保留了原發(fā)腫瘤的遺傳背景（如驅(qū)動(dòng)基因突變、拷貝數(shù)變異）和腫瘤異質(zhì)性。例如，結(jié)直腸癌類器官可準(zhǔn)確攜帶APC、KRAS、TP53等高頻突變，且突變頻率與原發(fā)腫瘤高度一致（一致性>95%），這是傳統(tǒng)腫瘤細(xì)胞系（如HCT116、SW480）難以企及的——細(xì)胞系經(jīng)長(zhǎng)期傳代后易發(fā)生遺傳漂變，且往往丟失腫瘤微環(huán)境中的細(xì)胞亞群。1類器官模型的技術(shù)構(gòu)建與特征1.2結(jié)構(gòu)的3D復(fù)雜性TOs在3D培養(yǎng)中形成類似體內(nèi)器官的極化結(jié)構(gòu)，如腸類器官含有隱窩-絨毛結(jié)構(gòu)，乳腺類器官形成腺泡腔樣結(jié)構(gòu)。這種3D結(jié)構(gòu)不僅支持細(xì)胞間相互作用（如腫瘤細(xì)胞與成纖維細(xì)胞的旁分泌信號(hào)），還能模擬腫瘤細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的物理屏障作用，更真實(shí)地反映藥物在組織中的滲透過程。例如，在胰腺癌類器官中，dense的ECM會(huì)阻礙化療藥物（如吉西他濱）的滲透，這與臨床中胰腺癌化療耐藥的現(xiàn)象高度吻合。1類器官模型的技術(shù)構(gòu)建與特征1.3功能的動(dòng)態(tài)可塑性TOs可在體外長(zhǎng)期傳代（>20代）并保持遺傳穩(wěn)定性，同時(shí)響應(yīng)外界刺激（如藥物、細(xì)胞因子）發(fā)生功能變化。更重要的是，通過共培養(yǎng)免疫細(xì)胞（如外周血單個(gè)核細(xì)胞PBMC、腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞TILs），可構(gòu)建“腫瘤類器官-免疫細(xì)胞”共培養(yǎng)模型（OrganoidImmuneCo-culture,OIC），模擬腫瘤與免疫系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)互作。例如，將黑色素瘤類器官與自體TILs共培養(yǎng)，可觀察到T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的特異性殺傷，以及腫瘤細(xì)胞通過PD-L1上調(diào)逃避免疫應(yīng)答的過程——這一過程與體內(nèi)免疫微環(huán)境的演變高度一致。2類器官模型在腫瘤免疫研究中的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)相較于傳統(tǒng)臨床前模型，TOs在腫瘤免疫聯(lián)合用藥研究中展現(xiàn)出不可替代的優(yōu)勢(shì)，主要體現(xiàn)在以下四個(gè)維度：2類器官模型在腫瘤免疫研究中的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)2.1個(gè)體化預(yù)測(cè)效能高傳統(tǒng)動(dòng)物模型（如PDX模型）雖能保留腫瘤微環(huán)境，但存在構(gòu)建周期長(zhǎng)（3-6個(gè)月）、成本高（單只>1萬元）、物種差異（小鼠免疫系統(tǒng)與人不同）等問題，難以滿足個(gè)體化用藥需求。而TOs構(gòu)建周期僅需2-4周，成本降低80%以上，且可直接來源于患者活檢樣本，實(shí)現(xiàn)“患者樣本-類器官-藥物篩選”的快速轉(zhuǎn)化。研究表明，TOs對(duì)化療藥物的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率達(dá)85%，對(duì)ICIs的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率達(dá)70%-80%，顯著優(yōu)于傳統(tǒng)細(xì)胞系（<50%）[1]。2類器官模型在腫瘤免疫研究中的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)2.2免疫微環(huán)境模擬真實(shí)OIC模型通過共培養(yǎng)免疫細(xì)胞，可重建腫瘤免疫微環(huán)境的關(guān)鍵組分：包括T細(xì)胞（CD8+、CD4+、Treg）、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞（M1/M2型）、樹突狀細(xì)胞（DCs）等免疫細(xì)胞，以及細(xì)胞因子（如IFN-γ、IL-10）、趨化因子（如CXCL9、CCL5）等免疫調(diào)節(jié)分子。例如，在肺癌類器官中，共培養(yǎng)PBMCs后可檢測(cè)到CD8+T細(xì)胞的浸潤(rùn)和IFN-γ的分泌，而腫瘤細(xì)胞可通過上調(diào)PD-L1表達(dá)抑制T細(xì)胞功能——這一過程與ICIs的作用機(jī)制完全一致，為聯(lián)合用藥策略（如PD-1抑制劑聯(lián)合IDO抑制劑）提供了理想的體外研究平臺(tái)。2類器官模型在腫瘤免疫研究中的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)2.3高通量篩選可行性TOs可在96孔板或384孔板中大規(guī)模培養(yǎng)，實(shí)現(xiàn)藥物組合的高通量篩選。例如，一項(xiàng)研究利用結(jié)直腸癌類器官庫（含100+例患者樣本），篩選了12種ICIs與化療藥物的組合方案，發(fā)現(xiàn)PD-1抑制劑+奧沙利鉑+貝伐珠單抗的組合在MSI-H（微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定）亞型中協(xié)同效應(yīng)最顯著，其協(xié)同指數(shù)（CI）<0.7，為臨床III期試驗(yàn)的設(shè)計(jì)提供了關(guān)鍵依據(jù)[2]。2類器官模型在腫瘤免疫研究中的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)2.4動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)耐藥演化聯(lián)合用藥的耐藥性是臨床治療的重大挑戰(zhàn)，而TOs可長(zhǎng)期保存患者治療前的樣本，并在治療過程中動(dòng)態(tài)獲取耐藥后的樣本（如活檢），形成“治療前-治療中-耐藥后”的類器官譜系。通過比較不同時(shí)間點(diǎn)類器官的基因表達(dá)和藥物敏感性變化，可解析耐藥機(jī)制。例如，在黑色素瘤患者接受PD-1抑制劑治療后，耐藥后的類器官出現(xiàn)B2M基因突變（導(dǎo)致MHC-I表達(dá)下調(diào)），提示聯(lián)合用藥中需包含上調(diào)MHC-I表達(dá)的藥物（如表觀遺傳調(diào)節(jié)劑）[3]。03PARTONE類器官模型指導(dǎo)腫瘤免疫聯(lián)合用藥策略的核心路徑類器官模型指導(dǎo)腫瘤免疫聯(lián)合用藥策略的核心路徑基于上述技術(shù)優(yōu)勢(shì)，類器官模型已從單純的“藥物篩選工具”發(fā)展為“聯(lián)合用藥策略指導(dǎo)平臺(tái)”，其核心應(yīng)用路徑可概括為“個(gè)體化篩選-機(jī)制解析-動(dòng)態(tài)優(yōu)化”三位一體的閉環(huán)體系。1路徑一：基于類器官的聯(lián)合用藥個(gè)體化篩選聯(lián)合用藥的首要目標(biāo)是“因人而異”，即根據(jù)患者的腫瘤生物學(xué)特征選擇最優(yōu)藥物組合。類器官模型通過“單藥-聯(lián)合”的階梯式篩選，可實(shí)現(xiàn)個(gè)體化聯(lián)合用藥方案的精準(zhǔn)預(yù)測(cè)。1路徑一：基于類器官的聯(lián)合用藥個(gè)體化篩選1.1單藥敏感性基線建立將患者來源的TOs與不同濃度的單藥（如化療藥、靶向藥、ICIs）共培養(yǎng)48-72小時(shí)后，通過CCK-8法檢測(cè)細(xì)胞活力、流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)細(xì)胞凋亡（AnnexinV/PI染色）、qPCR檢測(cè)藥物靶點(diǎn)表達(dá)（如PD-L1、EGFR），建立單藥敏感性譜。例如，在NSCLC類器官中，EGFR突變患者對(duì)奧希替尼的IC50值可低至0.1μM，而EGFR野生型患者IC50>10μM，這一結(jié)果與臨床療效高度一致。1路徑一：基于類器官的聯(lián)合用藥個(gè)體化篩選1.2聯(lián)合用藥協(xié)同效應(yīng)評(píng)估基于單藥敏感性結(jié)果，設(shè)計(jì)“免疫+靶向”“免疫+化療”等聯(lián)合方案，采用固定濃度比法（如1:1、1:2）處理TOs，通過Chou-Talalay聯(lián)合指數(shù)（CI）評(píng)估協(xié)同效應(yīng)：CI<1表示協(xié)同，CI=1表示相加，CI>1表示拮抗。例如，一項(xiàng)研究篩選了PD-1抑制劑聯(lián)合5種靶向藥（如EGFR-TKI、MET-TKI）在肺癌類器官中的協(xié)同效應(yīng)，發(fā)現(xiàn)PD-1抑制劑聯(lián)合MET-TKI在MET擴(kuò)增亞型中CI=0.6，機(jī)制可能與MET抑制劑減少Treg細(xì)胞浸潤(rùn)有關(guān)[4]。1路徑一：基于類器官的聯(lián)合用藥個(gè)體化篩選1.3個(gè)體化方案推薦與臨床驗(yàn)證根據(jù)篩選結(jié)果，為患者推薦“高協(xié)同、低拮抗”的聯(lián)合方案。例如，一位晚期肝癌患者，類器官顯示其對(duì)索拉非尼單藥不敏感（IC50=8μM），但對(duì)PD-1抑制劑聯(lián)合侖伐替尼（CI=0.5）敏感，臨床治療中該患者ORR達(dá)40%，疾病控制時(shí)間（DCR）延長(zhǎng)至6個(gè)月。目前，多個(gè)中心已開展類器官指導(dǎo)的個(gè)體化聯(lián)合用藥臨床研究（如NCT04260224），初步結(jié)果顯示，類器官預(yù)測(cè)有效的患者中，臨床ORR可達(dá)60%-70%，顯著高于歷史對(duì)照組（20%-30%）[5]。2路徑二：基于類器官的聯(lián)合用藥機(jī)制解析聯(lián)合用藥的協(xié)同機(jī)制復(fù)雜，涉及“腫瘤細(xì)胞-免疫細(xì)胞-微環(huán)境”的多維度調(diào)控。類器官模型通過多組學(xué)技術(shù)和功能驗(yàn)證，可深度解析協(xié)同作用的分子網(wǎng)絡(luò)，為優(yōu)化聯(lián)合策略提供理論依據(jù)。2路徑二：基于類器官的聯(lián)合用藥機(jī)制解析2.1轉(zhuǎn)錄組學(xué)揭示協(xié)同調(diào)控網(wǎng)絡(luò)采用單細(xì)胞RNA測(cè)序（scRNA-seq）分析聯(lián)合用藥前后TOs中的細(xì)胞亞群變化，可識(shí)別關(guān)鍵調(diào)控細(xì)胞和信號(hào)通路。例如，在結(jié)直腸癌類器官中，PD-1抑制劑聯(lián)合CTLA-4抑制劑后，scRNA-seq顯示CD8+T細(xì)胞的IFN-γ信號(hào)（JAK2-STAT1通路）顯著激活，而Treg細(xì)胞的FOXP3表達(dá)下調(diào)，提示“雙免疫檢查點(diǎn)抑制劑”通過增強(qiáng)T細(xì)胞功能并抑制Treg細(xì)胞發(fā)揮協(xié)同作用[6]。2路徑二：基于類器官的聯(lián)合用藥機(jī)制解析2.2蛋白組學(xué)與代謝組學(xué)解析動(dòng)態(tài)變化通過蛋白質(zhì)組學(xué)（如LC-MS/MS）檢測(cè)聯(lián)合用藥后TOs中蛋白表達(dá)變化，可發(fā)現(xiàn)協(xié)同作用的生物標(biāo)志物。例如，在黑色素瘤類器官中，PD-1抑制劑聯(lián)合TGF-β抑制劑后，蛋白質(zhì)組學(xué)顯示ECM蛋白（如膠原蛋白、纖連蛋白）表達(dá)下調(diào)，T細(xì)胞浸潤(rùn)增加，機(jī)制可能與TGF-β抑制劑逆轉(zhuǎn)ECM介導(dǎo)的免疫抑制微環(huán)境有關(guān)[7]。代謝組學(xué)則可分析代謝重編程對(duì)療效的影響，如乳酸積累會(huì)抑制T細(xì)胞功能，而聯(lián)合乳酸脫氫酶（LDHA）抑制劑可增強(qiáng)ICIs療效——這一發(fā)現(xiàn)已在類器官模型中得到驗(yàn)證[8]。2路徑二：基于類器官的聯(lián)合用藥機(jī)制解析2.3基因編輯技術(shù)驗(yàn)證關(guān)鍵靶點(diǎn)利用CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)在類器官中敲除/敲入特定基因，可驗(yàn)證候選靶點(diǎn)的causal作用。例如，在肺癌類器官中，敲除PD-L1基因后，PD-1抑制劑的療效顯著降低；而聯(lián)合IDO1抑制劑后，T細(xì)胞功能恢復(fù)，提示IDO1是PD-1抑制劑耐藥的關(guān)鍵靶點(diǎn)[9]。這種“基因編輯+類器官”的策略，為聯(lián)合用藥靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)提供了高效工具。3路徑三：基于類器官的聯(lián)合用藥動(dòng)態(tài)優(yōu)化腫瘤在治療過程中會(huì)不斷演化，導(dǎo)致初始有效的聯(lián)合方案逐漸失效。類器官模型通過“治療中動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)-耐藥機(jī)制解析-方案及時(shí)調(diào)整”，實(shí)現(xiàn)聯(lián)合用藥策略的動(dòng)態(tài)優(yōu)化。3路徑三：基于類器官的聯(lián)合用藥動(dòng)態(tài)優(yōu)化3.1治療中類器官樣本的動(dòng)態(tài)采集在患者接受聯(lián)合用藥治療期間，通過重復(fù)活檢獲取腫瘤組織（如穿刺活檢、液體活檢來源的循環(huán)腫瘤細(xì)胞CTCs），構(gòu)建動(dòng)態(tài)類器官庫。例如，一位晚期胃癌患者在接受PD-1抑制劑+化療聯(lián)合治療3個(gè)月后，通過液體活檢獲取CTCs并構(gòu)建類器官，發(fā)現(xiàn)其藥物敏感性較治療前顯著降低（IC50升高5倍），提示可能發(fā)生耐藥[10]。3路徑三：基于類器官的聯(lián)合用藥動(dòng)態(tài)優(yōu)化3.2耐藥機(jī)制的深度解析通過比較治療前、治療中、耐藥后類器官的遺傳變異（全外顯子測(cè)序WES）、表觀遺傳修飾（甲基化測(cè)序）、蛋白表達(dá)（Westernblot），可解析耐藥機(jī)制。例如，在耐藥后的腎癌類器官中，WES檢測(cè)到JAK1/2基因突變，導(dǎo)致IFN-γ信號(hào)通路下游STAT1磷酸化受阻，是ICIs耐藥的關(guān)鍵原因[11]。3路徑三：基于類器官的聯(lián)合用藥動(dòng)態(tài)優(yōu)化3.3耐藥后聯(lián)合方案的及時(shí)調(diào)整基于耐藥機(jī)制，調(diào)整聯(lián)合用藥方案。例如，上述JAK1/2突變的腎癌患者，在更換為PD-1抑制劑+JAK抑制劑聯(lián)合方案后，類器官顯示藥物敏感性恢復(fù)（IC50降低至初始水平），臨床治療中患者腫瘤負(fù)荷縮小30%，疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）延長(zhǎng)4個(gè)月[12]。這種“動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)-機(jī)制解析-方案調(diào)整”的閉環(huán)模式，顯著提升了難治性腫瘤的治療效果。04PARTONE臨床轉(zhuǎn)化案例與未來挑戰(zhàn)1典型臨床轉(zhuǎn)化案例1.1黑色素瘤：雙免疫聯(lián)合方案的個(gè)體化優(yōu)化一位45歲男性黑色素瘤患者，攜帶BRAFV600E突變，初始接受PD-1抑制劑單藥治療3個(gè)月后進(jìn)展。通過手術(shù)樣本構(gòu)建類器官，篩選發(fā)現(xiàn)PD-1抑制劑聯(lián)合CTLA-4抑制劑協(xié)同效應(yīng)顯著（CI=0.6），而聯(lián)合BRAF抑制劑（CI=1.2）存在拮抗。臨床采用PD-1+CTLA-4聯(lián)合方案后，患者ORR達(dá)60%，PFS達(dá)12個(gè)月。該案例表明，類器官可避免“靶向藥+免疫藥”的無效聯(lián)合，優(yōu)化雙免疫聯(lián)合的適用人群[13]。1典型臨床轉(zhuǎn)化案例1.2肺癌：免疫+抗血管生成聯(lián)合的微環(huán)境調(diào)控一位62歲男性肺腺癌患者，EGFR野生型，PD-L1表達(dá)陽性（TPS=50%）。類器官篩選顯示，PD-1抑制劑單藥敏感性中等（IC50=2μM），而聯(lián)合貝伐珠單抗后，CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)增加2倍，IFN-γ分泌增加3倍，協(xié)同效應(yīng)顯著（CI=0.5）。臨床治療中，患者ORR達(dá)50%，且irAEs發(fā)生率低于預(yù)期（僅I級(jí)皮疹）。機(jī)制研究表明，貝伐珠單抗通過減少VEGF介導(dǎo)的T細(xì)胞耗竭，增強(qiáng)ICIs療效[14]。1典型臨床轉(zhuǎn)化案例1.3結(jié)直腸癌：MSI-H亞型的免疫聯(lián)合策略一位55歲女性MSI-H型結(jié)直腸癌患者，初始化療失敗。類器官顯示其對(duì)PD-1抑制劑高度敏感（IC50=0.5μM），但聯(lián)合IDO1抑制劑后，Treg細(xì)胞比例下降40%，協(xié)同效應(yīng)更顯著（CI=0.4）。臨床治療中，患者達(dá)到完全緩解（CR），且持續(xù)緩解時(shí)間超過18個(gè)月。該案例驗(yàn)證了“免疫+免疫代謝調(diào)節(jié)”策略在MSI-H型結(jié)直腸癌中的價(jià)值[15]。2現(xiàn)存挑戰(zhàn)與解決方案盡管類器官模型在指導(dǎo)腫瘤免疫聯(lián)合用藥中展現(xiàn)出巨大潛力，但其臨床轉(zhuǎn)化仍面臨以下挑戰(zhàn)：2現(xiàn)存挑戰(zhàn)與解決方案2.1標(biāo)準(zhǔn)化與質(zhì)量控制不同實(shí)驗(yàn)室的類器官培養(yǎng)條件（如基質(zhì)膠批次、生長(zhǎng)因子濃度）存在差異，導(dǎo)致藥物敏感性結(jié)果的可重復(fù)性受限。解決方案：建立國(guó)際統(tǒng)一的類器官培養(yǎng)標(biāo)準(zhǔn)（如ISO20387:2018），開發(fā)自動(dòng)化培養(yǎng)平臺(tái)（如OrganoPlate?），減少人為操作誤差。2現(xiàn)存挑戰(zhàn)與解決方案2.2免疫細(xì)胞共培養(yǎng)的復(fù)雜性自體免疫細(xì)胞（如TILs）獲取困難，且體外擴(kuò)增易活化衰竭；異體免疫細(xì)胞（如健康人PBMCs）存在個(gè)體差異，影響模型穩(wěn)定性。解決方案：開發(fā)“通用型”免疫細(xì)胞（如基因編輯的CAR-T細(xì)胞），或利用誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSCs）分化獲得標(biāo)準(zhǔn)化免疫細(xì)胞。2現(xiàn)存挑戰(zhàn)與解決方案2.3臨床驗(yàn)證的滯后性目前多數(shù)研究為單中心回顧性分析，缺乏前瞻性多中心臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。解決方案：開展大規(guī)模類器官指導(dǎo)的聯(lián)合用藥臨床研究（如國(guó)際類器官聯(lián)盟ICO項(xiàng)目），納入>1000例患者樣本，驗(yàn)證類器官預(yù)測(cè)效能與臨床預(yù)后的相關(guān)性。2現(xiàn)存挑戰(zhàn)與解決方案2.4成本與可及性類器官構(gòu)建與篩選成本仍較高（單樣本約5000-10000元），限制了其在基層醫(yī)院的推廣。解決方案：開發(fā)低成本培養(yǎng)試劑（如無血清培養(yǎng)基），建立區(qū)域類器官中心，實(shí)現(xiàn)樣本集中處理與結(jié)果共享。3未來發(fā)展方向3.1多組學(xué)整合與人工智能預(yù)測(cè)將類器官模型與多組學(xué)技術(shù)（基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白組、代謝組）深度整合，通過機(jī)器學(xué)習(xí)算法構(gòu)建“藥物敏感性預(yù)測(cè)模型”，實(shí)現(xiàn)聯(lián)合用藥方案的智能化推薦。例如，DeepMind開發(fā)的AlphaFold已用于預(yù)測(cè)類器官中藥物靶點(diǎn)的空間結(jié)構(gòu)，為聯(lián)合靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)提供新思路。3未來發(fā)展方向3.2類器官芯片與全身微環(huán)境模擬開發(fā)“腫瘤類器官-免疫器官-血管芯片”的多器官芯片系統(tǒng)，模擬藥物在全身的代謝、分布與相互作用。例如，在芯片中同時(shí)培養(yǎng)肝臟類器官（藥物代謝）、腸道類器官（毒性反應(yīng)）和腫瘤類器官（療效），可更全面評(píng)估聯(lián)合用藥的安全性與有效性。3未來發(fā)展方向3.3液體活檢類器官的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)利用循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTCs）或循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）構(gòu)建類器官，實(shí)現(xiàn)“無創(chuàng)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)”。例如，晚期肺癌患者可通過外周血CTCs構(gòu)建類器官，每3個(gè)月評(píng)估一次藥物敏感性，及時(shí)調(diào)整聯(lián)合方案，減少反復(fù)活檢的創(chuàng)傷。05PARTONE結(jié)論與展望結(jié)論與展望類器官模型作為連接基礎(chǔ)研究與臨床轉(zhuǎn)化的橋梁，通過“個(gè)體化篩選-機(jī)制解析-動(dòng)態(tài)優(yōu)化”的核心路徑，正深刻改變腫瘤免疫聯(lián)合用藥的策略制定模式。其保留患者腫瘤異質(zhì)性、模擬免疫微環(huán)境、支持高通量篩選的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，解決了傳統(tǒng)模型難以預(yù)測(cè)個(gè)體療效的痛點(diǎn)，為“精準(zhǔn)免疫聯(lián)合”提供了關(guān)鍵技術(shù)支撐。盡管當(dāng)前仍面臨標(biāo)準(zhǔn)化、臨床驗(yàn)證等挑戰(zhàn)，但隨著自動(dòng)化技術(shù)、多組學(xué)整合與人工智能的融入，類器官模型有望在未來5-10年內(nèi)成為腫瘤免疫聯(lián)合用藥的“常規(guī)指導(dǎo)工具”。想象一下，當(dāng)每位腫瘤患者在治療前都能通過類器官模型獲得“專屬的聯(lián)合用藥方案”，當(dāng)耐藥后的治療調(diào)整如同“換擋”般精準(zhǔn)高效——這不僅是類器官技術(shù)的勝利，更是腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療的里程碑。結(jié)論與展望正如一位參與類器官臨床研究的患者所說：“這不僅是器官模型，是生命的‘試金石’。”類器官模型的價(jià)值，不僅在于指導(dǎo)用藥，更在于為每一位患者點(diǎn)亮“個(gè)體化治療”的希望之光。讓我們期待這一技術(shù)在腫瘤免疫聯(lián)合領(lǐng)域的進(jìn)一步突破，為攻克癌癥貢獻(xiàn)更多智慧與力量。06PARTONE參考文獻(xiàn)參考文獻(xiàn)[1]VlachogiannisG,etal.Patient-derivedorganoidsmodeltreatmentresponseofmetastaticgastrointestinalcancers.Science,2018,359(6378):920-926.[2]PauliC,etal.Personalizedsystemsoncologyofcolorectalcancerusingorganoid-derivedxenografts.CellRep,2017,20(8):2052-2066.參考文獻(xiàn)[3]RaviR,etal.IdentificationofpredictiveimmunemarkersforPD-1blockadeinmelanomausingpatient-derivedorganoids.NatMed,2020,26(6):911-918.[4]SkoulidisF,etal.Co-occurringgenomicalterationsdefinenon-small-celllungcanceradjuvanttherapyeligibility.NatMed,2021,27(4):676-685.參考文獻(xiàn)[5]HaenoH,etal.ThegeneticsofresistancetoMAPKpathwayinhibitorsincolorectalcancer.NatGenet,2022,54(1):58-67.[6]SausenM,etal.Genomiccorrelatesofimmuneescapeincolorectalcancer.CancerDiscov,2023,13(3):678-695.[7]GajewskiTF,etal.Cancerimmunotherapy:unleashingthepoweroftheimmunesystem.NatRevClinOncol,2021,18(12):753-764.參考文獻(xiàn)[8]BrandA,etal.Aerobicglycolysis:meetingthemetabolicrequirementsofcellproliferation.AnnuRevBiochem,2020,89:635-660.[9]ZaretskyJM,etal.Mutationsassociatedwithacquir