精準醫(yī)學在銀屑病轉化醫(yī)學中的路徑探索演講人銀屑病的臨床異質(zhì)性與精準醫(yī)學的契合點01精準醫(yī)學在銀屑病轉化醫(yī)學中的挑戰(zhàn)與未來方向02精準醫(yī)學在銀屑病轉化醫(yī)學中的核心路徑03總結與展望04目錄精準醫(yī)學在銀屑病轉化醫(yī)學中的路徑探索作為長期致力于銀屑病基礎與臨床研究的醫(yī)學工作者，我深刻見證了這個被稱為“不死的癌癥”的疾病給患者帶來的身心重負。銀屑病是一種與遺傳、免疫、環(huán)境等多因素相關的慢性、復發(fā)性炎癥性皮膚病，全球患病率約0.5-3%，其中中重度患者占比約30%。傳統(tǒng)治療手段如外用藥物、光療、系統(tǒng)用藥（甲氨蝶呤、環(huán)孢素等）雖能緩解癥狀，但普遍存在療效個體差異大、易復發(fā)、副作用明顯等問題。近年來，隨著精準醫(yī)學理念的興起，銀屑病的診療模式正從“經(jīng)驗醫(yī)學”向“個體化精準醫(yī)療”轉型。本文將從銀屑病的臨床挑戰(zhàn)出發(fā)，系統(tǒng)闡述精準醫(yī)學在銀屑病轉化醫(yī)學中的核心路徑，分析當前進展與瓶頸，并對未來方向進行展望，以期為推動銀屑病診療的革新提供思路。01銀屑病的臨床異質(zhì)性與精準醫(yī)學的契合點銀屑病的臨床異質(zhì)性：傳統(tǒng)診療困境的根源銀屑病的臨床表現(xiàn)高度異質(zhì)，從局限性的斑塊狀銀屑病到廣泛的紅皮病型、膿皰型、關節(jié)病型，不同患者的皮損形態(tài)、分布、嚴重程度及合并癥（如心血管疾病、代謝綜合征、抑郁等）差異顯著。這種異質(zhì)性本質(zhì)上是疾病生物學行為的差異體現(xiàn)，而傳統(tǒng)診療模式依賴“表型-治療”的經(jīng)驗對應，難以覆蓋復雜的疾病譜系。例如，同為中度斑塊狀銀屑病，部分患者對甲氨蝶呤敏感，部分則對生物制劑反應不佳；甚至同一患者在疾病不同階段，對同一治療的反應也可能發(fā)生變化。這種“一刀切”的治療策略，不僅導致部分患者療效不佳，還可能因過度治療增加不良反應風險。精準醫(yī)學：破解異質(zhì)性的核心鑰匙精準醫(yī)學以“個體化”為核心，強調(diào)基于患者的遺傳背景、分子分型、環(huán)境暴露等因素，實現(xiàn)疾病風險預測、早期診斷、治療選擇和預后評估的精準化。其與銀屑病的契合點在于：銀屑病具有明確的遺傳易感性（已發(fā)現(xiàn)超過60個易感位點）、免疫異常（Th17/Treg失衡、IL-23/IL-17軸激活等）和環(huán)境誘因（感染、應激、吸煙等）的多層次病理機制，為精準分型提供了豐富的生物學標志物。通過精準醫(yī)學手段，我們可以從“千人一面”的群體治療，轉向“一人一策”的個體化干預，從而最大化療效、最小化風險。02精準醫(yī)學在銀屑病轉化醫(yī)學中的核心路徑精準醫(yī)學在銀屑病轉化醫(yī)學中的核心路徑精準醫(yī)學在銀屑病轉化醫(yī)學中的落地，是一個從基礎研究到臨床應用、從數(shù)據(jù)整合到實踐驗證的系統(tǒng)工程。其核心路徑可概括為“多維分型-靶點發(fā)現(xiàn)-個體化治療-動態(tài)管理”四步，每一步均依賴多組學技術、生物標志物開發(fā)和臨床大數(shù)據(jù)的支撐。（一）路徑一：基于多組學的銀屑病精準分型——從“表型”到“分子型”的跨越精準分型是實現(xiàn)個體化治療的前提。傳統(tǒng)分型僅依據(jù)臨床表型（如皮損形態(tài)、嚴重程度），而精準醫(yī)學分型需整合遺傳、轉錄、蛋白、代謝等多維組學數(shù)據(jù)，構建“臨床-分子”整合分型體系。遺傳分型：解鎖疾病的“基因密碼”銀屑病具有顯著的遺傳傾向，遺傳度高達60%-80%。全基因組關聯(lián)研究（GWAS）已識別出IL23R、IL23R、IL12B、LCE3B等60余個易感位點，其中IL-23/IL-17通路相關基因（如IL23R、IL23A、IL17RA）是核心易感基因，也為生物制劑的研發(fā)提供了靶點?；趩魏塑账岫鄳B(tài)性（SNP）的遺傳風險評分（PRS）可量化個體遺傳風險，例如攜帶HLA-C06:02等位基因的患者對某些生物制劑的反應可能更好，而與TNF-α抑制劑療效相關的遺傳標志物仍在探索中。轉錄組分型：揭示疾病異質(zhì)性的“分子地圖”單細胞RNA測序（scRNA-seq）技術的突破，使我們在單細胞水平解析銀屑病皮損的免疫微環(huán)境成為可能。研究表明，銀屑病皮損中存在多種異常細胞亞群：真皮樹突狀細胞（DCs）高表達IL-23和TNF-α，驅(qū)動Th17細胞分化；角質(zhì)形成細胞（KCs）過度表達抗菌肽（如S100A7/A8/A9）和趨化因子（如CCL20）；γδT細胞作為IL-17的主要來源之一，在疾病早期即被激活?；谶@些轉錄特征，銀屑病可分為“IL-17主導型”“TNF-α主導型”“干擾素信號型”等分子亞型，不同亞型對靶向治療的反應存在差異。例如，IL-17主導型患者對IL-17A抑制劑（司庫奇尤單抗）響應率高，而干擾素信號型患者可能對JAK抑制劑更敏感。蛋白組學與代謝組學：補充分型的“功能維度”蛋白質(zhì)組學通過質(zhì)譜技術檢測組織、血液或皮損中的蛋白表達譜，發(fā)現(xiàn)銀屑病患者血清中IL-17、IL-22、TNF-α等炎癥因子水平升高，皮損中S100蛋白家族、趨化因子（CXCL1、CXCL8）等顯著上調(diào)。代謝組學則揭示銀屑病存在脂質(zhì)代謝紊亂（血清游離脂肪酸升高、磷脂比例改變）、氨基酸代謝異常（色氨酸代謝產(chǎn)物犬尿氨酸增加）和腸道菌群代謝失調(diào)（短鏈脂肪酸減少）。這些蛋白和代謝標志物不僅可作為分型依據(jù)，還能反映疾病活動度和治療反應。例如，血清IL-17A水平動態(tài)變化可預測生物制劑的療效，而腸道菌群多樣性低的患者更易出現(xiàn)治療抵抗。整合多組學數(shù)據(jù)構建分型模型單一組學數(shù)據(jù)難以全面反映疾病復雜性，需通過生物信息學方法整合遺傳、轉錄、蛋白、代謝等多維數(shù)據(jù)，構建機器學習分型模型。例如，有研究基于GWAS數(shù)據(jù)、scRNA-seq特征和血清蛋白標志物，將銀屑病分為“免疫炎癥型”“代謝紊亂型”“神經(jīng)內(nèi)分泌型”三類，不同亞型患者的治療方案和預后預測存在顯著差異。這種整合分型模型為后續(xù)個體化治療提供了精準依據(jù)。（二）路徑二：治療靶點的精準篩選與驗證——從“機制認知”到“靶點確證”的轉化精準分型的最終目的是指導靶點選擇。銀屑病的發(fā)病機制涉及先天免疫、適應性免疫、角質(zhì)形成細胞異常增殖及炎癥因子級聯(lián)反應，多個關鍵通路成為潛在治療靶點。經(jīng)典靶點的深化研究與拓展IL-23/IL-17通路是目前最明確的銀屑病治療靶點。IL-23由抗原呈遞細胞分泌，可維持Th17和γδT細胞的存活和活化，后者分泌IL-17A、IL-17F、IL-22等效應因子，導致角質(zhì)形成細胞過度增殖和炎癥反應。靶向IL-23的單抗（如烏司奴單抗、古塞奇尤單抗）和靶向IL-17A的單抗（司庫奇尤單抗、依奇珠單抗）已在中重度銀屑病中取得顯著療效，緩解率可達60%-80%。近年來，針對IL-23亞單位p19（而非p40）的靶向藥物（如瑞莎珠單抗）因更高的選擇性和更好的安全性，成為研究熱點。除IL-23/IL-17軸外，其他靶點也在不斷拓展：TNF-α抑制劑（阿達木單抗、英夫利西單抗）適用于合并關節(jié)病或炎癥性腸病的銀屑病患者；JAK-STAT通路抑制劑（托法替布、烏帕替尼）通過抑制下游信號傳導，經(jīng)典靶點的深化研究與拓展阻斷多種炎癥因子效應；T細胞共刺激信號抑制劑（阿巴西普）通過阻斷CD80/CD86與CTLA-4的相互作用，抑制T細胞活化。這些靶點的選擇需基于患者的分子分型，例如TNF-α高表達患者優(yōu)先選擇TNF-α抑制劑，而JAK-STAT過度激活患者更適合JAK抑制劑。新型靶點的發(fā)現(xiàn)與驗證隨著多組學研究的深入，新型治療靶點不斷涌現(xiàn)。例如，TLR7/8/9識別病原體相關分子模式（PAMPs），激活MyD88依賴的炎癥信號通路，在銀屑病皮損中高表達，其抑制劑（如IMO-8400）在臨床試驗中顯示出一定療效；S100A7/A8/A9蛋白（鈣粒蛋白）由角質(zhì)形成細胞分泌，可招募中性粒細胞并誘導炎癥反應，中和抗體（如BI655075）在II期試驗中有效；此外，IL-1β、IL-36、GM-CSF等細胞因子也成為潛在靶點，其抑制劑正在臨床研究中。新型靶點的驗證需經(jīng)歷“體外實驗-動物模型-臨床試驗”的轉化過程。例如，針對IL-36受體的抗體（Spesolimab）在generalizedpustularpsoriasis（GPP）的II期試驗中顯示快速起效，目前已獲批用于GPP治療，這為銀屑病其他亞型的靶點驗證提供了范式。靶點治療的個體化響應預測并非所有患者對靶向治療均敏感，生物標志物可幫助預測治療響應。例如，血清IL-17A水平高、皮損中IL-17A陽性細胞比例高的患者對IL-17抑制劑響應更好；HLA-C06:02陽性患者對甲氨蝶呤的響應率可能更高；而基線腸道菌群中產(chǎn)短鏈桿菌（如Faecalibacteriumprausnitzii）減少的患者，易出現(xiàn)抗TNF-α治療抵抗。通過建立靶點-標志物-療效的關聯(lián)模型，可實現(xiàn)“靶向治療-生物標志物”的精準匹配。（三）路徑三：個體化治療方案的動態(tài)優(yōu)化——從“靜態(tài)決策”到“動態(tài)管理”的升級精準醫(yī)學不僅是“選對藥”，更是“用對藥、管好藥”。個體化治療方案的制定需綜合考慮疾病分型、靶點狀態(tài)、患者合并癥、經(jīng)濟狀況等因素，并通過治療過程中的動態(tài)監(jiān)測實現(xiàn)方案優(yōu)化。治療前的“精準決策”：基于分型的方案選擇治療前需全面評估患者情況：通過臨床分型（斑塊型、膿皰型等）、分子分型（IL-17型、TNF-α型等）、合并癥（心血管疾病、感染等）和生物標志物（遺傳背景、血清炎癥因子），制定個體化初始治療方案。例如：-中重度斑塊狀銀屑病，無合并感染或腫瘤，優(yōu)先選擇IL-23/IL-17抑制劑；-合并銀屑病關節(jié)炎（PsA），首選TNF-α抑制劑或JAK抑制劑；-輕度銀屑病，外用維生素D3衍生物或鈣調(diào)磷酸酶抑制劑聯(lián)合光療；-老年患者或有心血管風險，避免使用可能增加血栓風險的JAK抑制劑。治療中的“動態(tài)監(jiān)測”：療效與安全的實時評估

-治療12周后，PASI75未達標，需考慮治療抵抗，可能更換為其他靶點藥物（如從IL-17抑制劑換為JAK抑制劑）；-出現(xiàn)中性粒細胞減少或肝功能異常，需暫停藥物并評估安全性。治療過程中需定期監(jiān)測療效（如PASI評分、PGA評分）和安全性（血常規(guī)、肝腎功能、感染指標等），并通過生物標志物動態(tài)調(diào)整方案。例如：-血清IL-17A水平持續(xù)升高，提示疾病活動度高，需聯(lián)合或更換治療方案；01020304治療后的“長期管理”：復發(fā)預防與生活質(zhì)量提升（四）路徑四：真實世界數(shù)據(jù)與臨床實踐的閉環(huán)驗證——從“臨床試驗”到“臨床應用”的-生物制劑的“按需治療”或“減量維持”，在保證療效的前提下減少醫(yī)療費用和副作用。-生活方式干預（戒煙、控制體重、減輕壓力），結合腸道菌群調(diào)節(jié)（益生菌、膳食纖維）；-定期隨訪監(jiān)測，評估疾病活動度和生物標志物變化（如血清IL-17A、S100蛋白）；銀屑病是慢性疾病，長期管理至關重要。精準醫(yī)學強調(diào)通過以下手段降低復發(fā)風險：DCBAE治療后的“長期管理”：復發(fā)預防與生活質(zhì)量提升銜接臨床試驗受入組標準嚴格、樣本量有限、隨訪時間短等限制，其結果需通過真實世界研究（RWS）驗證。真實世界數(shù)據(jù)（RWD）包括電子病歷、醫(yī)保數(shù)據(jù)、患者報告結局（PROs）等，可反映真實臨床環(huán)境下的療效、安全性和患者體驗。真實世界療效驗證與安全性再評價例如，IL-17抑制劑在臨床試驗中的PASI90緩解率為60%-70%，而RWS顯示，在合并癥多、老年患者等復雜人群中，其緩解率有所下降，但安全性總體可控。通過RWS可發(fā)現(xiàn)臨床試驗中未識別的不良反應（如潛在的心血管風險），為藥物說明書更新提供依據(jù)。真實世界證據(jù)指導臨床決策基于RWD構建的“真實世界療效預測模型”，可幫助醫(yī)生在臨床決策中參考更多實際數(shù)據(jù)。例如，有研究利用RWS數(shù)據(jù)建立IL-23抑制劑療效預測模型，納入年齡、病程、基線PASI評分、生物標志物等變量，預測準確率達85%，為臨床選擇提供了實用工具?；颊邎蟾娼Y局（PROs）的整合精準醫(yī)學不僅關注客觀指標，更重視患者的主觀感受。PROs包括瘙癢程度、疼痛評分、睡眠質(zhì)量、心理狀態(tài)等，可通過電子患者報告結局（ePROs）實時收集。例如，某銀屑病患者即使PASI評分改善明顯，但瘙癢未緩解，PROs數(shù)據(jù)可提示醫(yī)生調(diào)整方案（如聯(lián)合抗組胺藥或加用IL-31靶向藥物）。03精準醫(yī)學在銀屑病轉化醫(yī)學中的挑戰(zhàn)與未來方向精準醫(yī)學在銀屑病轉化醫(yī)學中的挑戰(zhàn)與未來方向盡管精準醫(yī)學在銀屑病領域取得了顯著進展，但從基礎研究到臨床實踐仍面臨諸多挑戰(zhàn)，而技術創(chuàng)新和多學科協(xié)作將是突破瓶頸的關鍵。當前面臨的主要挑戰(zhàn)生物標志物的臨床轉化瓶頸目前發(fā)現(xiàn)的生物標志物大多停留在研究階段，缺乏標準化檢測方法和臨床驗證。例如，scRNA-seq技術雖能揭示細胞異質(zhì)性，但成本高、操作復雜，難以在臨床普及；血清標志物如IL-17A、S100A8/A9等，其檢測方法和cut-off值尚未統(tǒng)一，限制了其在臨床決策中的應用。當前面臨的主要挑戰(zhàn)個體化治療的經(jīng)濟可及性生物制劑價格昂貴（年治療費用約10-20萬元），且多數(shù)未納入醫(yī)保，導致中低收入患者難以獲得個體化治療。如何在保證療效的前提下降低治療成本（如生物類似藥的應用、按需治療策略），是精準醫(yī)學推廣的重要挑戰(zhàn)。當前面臨的主要挑戰(zhàn)數(shù)據(jù)整合與共享的障礙精準醫(yī)學依賴大數(shù)據(jù)支持，但醫(yī)療機構間的數(shù)據(jù)孤島、數(shù)據(jù)標準化不足、隱私保護等問題，阻礙了多中心數(shù)據(jù)的整合與共享。例如，不同醫(yī)院的電子病歷系統(tǒng)不兼容，難以進行大規(guī)模RWS；患者基因數(shù)據(jù)的共享需符合倫理規(guī)范，如何平衡數(shù)據(jù)利用與隱私保護是亟待解決的問題。當前面臨的主要挑戰(zhàn)患者長期管理的復雜性銀屑病是慢性疾病，精準治療需貫穿疾病全程。然而，患者依從性差、隨訪不及時、生活方式干預不足等因素，可能導致治療效果不佳。如何建立“醫(yī)院-社區(qū)-家庭”聯(lián)動的長期管理模式，提升患者的自我管理能力，是精準醫(yī)學落地的重要保障。未來發(fā)展方向技術創(chuàng)新推動標志物開發(fā)與應用1-微流控芯片技術：實現(xiàn)微量血液中炎癥因子、代謝物的快速檢測，推動標志物臨床普及；3-液體活檢：通過檢測循環(huán)DNA（ctDNA）、外泌體中的miRNA等，無創(chuàng)監(jiān)測疾病活動和治療響應。2-納米測序技術：降低單細胞測序成本，實現(xiàn)高通量分子分型；未來發(fā)展方向人工智能賦能精準決策01-AI輔助分型：利用深度學習算法整合影像學（皮膚鏡、病理圖像）、組學、臨床數(shù)據(jù)，實現(xiàn)自動分子分型；-智能治療方案推薦：基于機器學習模型，預測患者對不同治療的響應率和風險，為醫(yī)生提供個性化建議；-預后預測模型：結合多維度數(shù)據(jù)，預測疾病復發(fā)風險、進展為關節(jié)病或合并癥的可能性，實現(xiàn)早期干預。0203未來發(fā)展方向多學科協(xié)作構建整合診