子宮內(nèi)膜異位癥與妊娠失敗的進(jìn)展2026子宮內(nèi)膜異位癥（endometriosis，EMS）是一種雌激素依賴性疾病，其特征為子宮內(nèi)膜樣組織在子宮腔外生長，主要的臨床表現(xiàn)為慢性盆腔痛、痛經(jīng)和不孕。據(jù)報道，該病影響10%~15%的育齡期女性［1］，35%~50%患有EMS的女性被診斷為不孕癥，而不孕患者中有20%~50%患EMS［2-3］，即便自然受孕后，EMS患者也有較高的流產(chǎn)風(fēng)險。此外，EMS合并不孕患者常常轉(zhuǎn)而尋求輔助生殖技術(shù)（assistedreproductivetechnology，ART）治療，以期改善生育狀況。然而，在此過程中，EMS患者也可能面臨著較高的反復(fù)種植失敗（recurrentimplantationfailure，RIF）率以及ART妊娠后的高流產(chǎn)率，這進(jìn)一步增加了她們的生育挑戰(zhàn)。因此，本文引入妊娠失敗這一綜合性概念，以涵蓋妊娠過程中的多種不良結(jié)局。具體而言，妊娠失敗包括妊娠丟失及RIF兩種情況。妊娠丟失是指妊娠未能成功維持至足月分娩，包括自然流產(chǎn)、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（recurrentpregnancyloss，RPL）、生化妊娠等情況；而RIF則特指在ART中，多次胚胎移植后未能成功著床的情況。子宮腺肌病是指子宮內(nèi)膜組織侵入子宮肌層，導(dǎo)致子宮增大、肌層增厚，常伴有痛經(jīng)和月經(jīng)過多等癥狀。盡管臨床上通常將EMS與子宮腺肌病視為兩種不同的疾病，但兩者在病理機(jī)制和臨床表現(xiàn)上存在諸多相似之處，常常并存，研究報道25%~70%的EMS患者合并子宮腺肌?。?］，且大多數(shù)關(guān)于EMS的臨床研究并未將子宮腺肌病排除在外。近年來，Enzian分級系統(tǒng)為EMS的分類提供了新的視角，其中子宮腺肌病被歸類為深部EMS的一種表現(xiàn)形式［5-6］。因此，本文在探究EMS與妊娠失敗的關(guān)系時，也將涵蓋子宮腺肌病在內(nèi)的相關(guān)病變進(jìn)行綜合考量，以全面評估其影響。一.EMS與妊娠失敗1.EMS導(dǎo)致妊娠失敗的機(jī)制：EMS與妊娠丟失之間機(jī)制復(fù)雜多樣，而其病因?qū)W研究也為理解這種復(fù)雜性提供了重要的線索，目前關(guān)于EMS病因，最為廣泛接受的理論為Sampson經(jīng)血逆流學(xué)說，經(jīng)血和子宮內(nèi)膜組織經(jīng)輸卵管逆流至盆腔或腹腔形成子宮內(nèi)膜異位病灶，導(dǎo)致纖維化和黏附，從而破壞盆腔的解剖結(jié)構(gòu)，干擾卵子的排出，阻礙輸卵管拾卵［7］。此外，EMS本質(zhì)上是一種慢性炎癥反應(yīng)，在患者的腹膜液中可觀察到大量炎癥因子和免疫細(xì)胞的積聚［8］，這些細(xì)胞不僅數(shù)量增加，還表現(xiàn)出不同表型與功能的失調(diào)［9］，展現(xiàn)出更強(qiáng)的促炎介質(zhì)生成能力，促進(jìn)了免疫細(xì)胞的募集、多種炎癥因子的分泌，如白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-1β、IL-6和腫瘤壞死因子-α等。進(jìn)一步研究結(jié)果顯示，在EMS患者的卵泡液中，活性氧水平顯著升高［10］。這種毒性盆腔環(huán)境會對卵母細(xì)胞的質(zhì)量產(chǎn)生直接且持續(xù)的影響，增加胚胎非整倍體的風(fēng)險，影響胚胎的正常發(fā)育和妊娠的成功率［11］。子宮內(nèi)膜容受性的改變是EMS影響妊娠的另一個重要機(jī)制。子宮內(nèi)膜容受性是指子宮內(nèi)膜對于胚胎著床的接受能力，這一過程受到多種因素的調(diào)控，包括激素水平、細(xì)胞因子、黏附分子及基因表達(dá)等［12］。在EMS患者體內(nèi)，孕激素抵抗現(xiàn)象普遍，孕激素受體表達(dá)下降及信號通路異常，同時雌激素優(yōu)勢顯現(xiàn)，雌激素受體表達(dá)增加和芳香化酶表達(dá)上升，導(dǎo)致雌激素作用增強(qiáng)，激素的異常作用促使子宮內(nèi)膜過度增生，改變其容受性。此外，基因表達(dá)和表觀遺傳學(xué)的改變也不容忽視，EMS患者體內(nèi)存在多種miRNA表達(dá)異常，這些miRNA通過靶向關(guān)鍵基因和信號通路，在子宮內(nèi)膜發(fā)育成熟中起作用，例如，miR-139-5p、miR-143等miRNA可抑制HOX基因家族（如HOXA10）的表達(dá)，而HOX基因家族可調(diào)控蛻膜化、白細(xì)胞浸潤和細(xì)胞黏附等過程，影響胚胎著床［13-14］。這些病理變化相互交織、共同作用，從而對妊娠結(jié)局產(chǎn)生影響。2.EMS與妊娠失敗的臨床研究：EMS對女性生殖健康的影響一直是醫(yī)學(xué)研究的重點(diǎn)之一。隨著研究的深入，EMS與不良妊娠結(jié)局之間的關(guān)系逐漸被揭示，但這一關(guān)系并非一成不變的，而是隨著研究進(jìn)展呈現(xiàn)出復(fù)雜多樣的特點(diǎn)。（1）EMS與妊娠丟失：多項(xiàng)研究表明EMS顯著增加了流產(chǎn)的風(fēng)險［15-16］。Zullo等［17］于2017年對該主題的研究進(jìn)行了系統(tǒng)評價和薈萃分析，探討了EMS對妊娠結(jié)局的影響，特別是在流產(chǎn)方面。該研究納入了24項(xiàng)研究，共1924114名女性，其中52111名有EMS病史。結(jié)果顯示，EMS患者流產(chǎn)（妊娠<22周）的風(fēng)險顯著增加，EMS是流產(chǎn)的獨(dú)立風(fēng)險因素。進(jìn)一步的研究結(jié)果顯示，在年齡<35歲的女性中，EMS與自然流產(chǎn)的關(guān)系更強(qiáng)，提示年輕女性可能面臨更高的風(fēng)險［2］。此外，EMS與反復(fù)流產(chǎn)的關(guān)聯(lián)隨著流產(chǎn)次數(shù)的增加而增強(qiáng)。丹麥的一項(xiàng)全國歷史性隊(duì)列研究表明［18］，有生育史的EMS組女性發(fā)生自然流產(chǎn)1次、2次和≥3次的比例顯著高于非EMS組；調(diào)整孕次這一混雜因素后，對應(yīng)的比值比進(jìn)一步升高。在反復(fù)流產(chǎn)的亞組分析中，研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)EMS與原發(fā)性反復(fù)流產(chǎn)（既往無活產(chǎn)或死產(chǎn)史，連續(xù)3次及以上流產(chǎn)）和繼發(fā)性反復(fù)流產(chǎn)（既往有活產(chǎn)史后連續(xù)3次及以上流產(chǎn)）均存在顯著關(guān)聯(lián)，其中與原發(fā)性RPL的關(guān)聯(lián)性最強(qiáng)。鑒于EMS帶來的生育壓力，許多EMS患者常常尋求ART來實(shí)現(xiàn)妊娠。關(guān)于EMS對ART妊娠結(jié)局的影響仍存在爭議。臨床研究結(jié)果呈現(xiàn)不同的結(jié)論，一些研究認(rèn)為EMS對于妊娠結(jié)局無顯著影響。例如，Huang等［19］在2020年發(fā)表的薈萃分析顯示，在ART期間，與輸卵管性不孕癥患者相比，EMS患者的流產(chǎn)風(fēng)險沒有顯著差異。這可能歸因于在ART過程中，胚胎通過體外受精（invitrofertilization，IVF）形成，直接移植至宮腔內(nèi)，卵母細(xì)胞得以免受炎癥因子或有毒物質(zhì)的侵害。然而，也有研究指出EMS及相關(guān)病變對ART妊娠早期維持存在潛在威脅［20］。Vercellini等［9］在2023年發(fā)表的系統(tǒng)綜述中，表明子宮腺肌病和EMS均與ART妊娠后流產(chǎn)風(fēng)險顯著增加有關(guān)，子宮腺肌病患者的流產(chǎn)風(fēng)險是對照組的3.4倍，而EMS患者的流產(chǎn)風(fēng)險是對照組的1.3倍。這種差異可能源于EMS對于子宮在位內(nèi)膜的影響。即使在ART過程中繞過了輸卵管和盆腔環(huán)境毒性環(huán)境，但EMS引起的慢性炎癥和激素失衡仍可能影響在位子宮內(nèi)膜的容受性和胎盤的形成，從而導(dǎo)致早期妊娠流產(chǎn)和RPL［11］?；谶@些臨床現(xiàn)象，另有研究者提出凍胚移植可以作為一種優(yōu)化策略，如通過雌二醇和黃體酮進(jìn)行激素替代治療，在胚胎移植前改善子宮內(nèi)膜環(huán)境［21-22］。臨床研究也證實(shí)與鮮胚移植相比，凍胚移植的流產(chǎn)率顯著降低，累積妊娠率顯著提高［23］。這可能為EMS患者提供一種更為有效的治療選擇。（2）EMS與RIF：盡管在ART過程中通過凍胚移植等策略可以改善部分患者的妊娠結(jié)局，但EMS仍可能通過其他機(jī)制影響妊娠成功率。Lessey等［24］研究表明，許多接受IVF的患者出現(xiàn)胚胎移植失敗，即使在移植前行非整倍體植入前基因檢測，仍有30%~50%的IVF周期失敗，通過對不明原因的整倍體胚胎移植失敗患者進(jìn)行內(nèi)膜活檢，檢測與EMS相關(guān)的生物標(biāo)志物：BCL6陽性率為87.5%，SIRT1陽性率為86.7%，提示大多數(shù)患者存在未確診的EMS。此外，通過促性腺激素釋放激素激動劑（gonadotropin-releasinghormoneagonist，GnRH-a）抑制EMS后，患者的妊娠成功率顯著提高。這表明在不明原因的IVF失敗患者中，EMS是一個潛在的重要因素。既往的研究也支持了這一結(jié)論，Zhong等［25］的研究通過前瞻性隊(duì)列研究，比較了未治療、早治療和晚治療對RIF患者的累積活產(chǎn)率的影響。結(jié)果顯示，接受治療的患者（包括腹腔鏡手術(shù)和GnRH-a治療）的累積活產(chǎn)率顯著高于未治療組，且晚治療組的累積活產(chǎn)率最高。這一結(jié)果提示，控制EMS的活動可以使患者累積活產(chǎn)率升高，進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了積極治療EMS在提高IVF成功率中的重要性。3.EMS的不同分期、分型與妊娠失?。涸谔接慐MS與妊娠失敗關(guān)系的研究中，部分研究還深入討論了EMS不同分期、分型對妊娠失敗風(fēng)險的潛在影響。根據(jù)rASRM/rAFS分期分為輕度EMS（Ⅰ~Ⅱ期）和中重度EMS（Ⅲ~Ⅳ期），Kohl等［26］研究則顯示，輕度EMS患者的流產(chǎn)率顯著高于中重度EMS及對照組，Santulli等［16］研究則表明輕度及中重度EMS患者的流產(chǎn)率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但均高于健康女性。根據(jù)術(shù)中的情況，將EMS分為淺表腹膜型EMS（superficialperitonealendometriosis，SUP）、卵巢型EMS（ovarianendometrioma，OMA）、深部浸潤型EMS（deepinfiltratingendometriosis，DIE），在探究不同分型與流產(chǎn)之間的關(guān)系時，研究結(jié)果也呈現(xiàn)出一定的復(fù)雜性。雖然對于OMA和DIE的相對風(fēng)險排序仍存在分歧，但是Santulli等和Kohl等的研究均得出SUP患者的流產(chǎn)率最高。針對這一結(jié)果研究者們給出了可能的解釋：與晚期EMS的纖維化病變相比，早期代謝活動性病變可能表現(xiàn)出更高水平的分子紊亂，例如炎癥反應(yīng)更為顯著。這種代謝活躍的病變可能導(dǎo)致子宮內(nèi)膜環(huán)境的改變，從而增加流產(chǎn)風(fēng)險。而對于患有嚴(yán)重EMS的患者，由于其生殖能力受損，總體妊娠次數(shù)減少，這在一定程度上導(dǎo)致流產(chǎn)率相對降低。然而，Schliep等［27］的研究進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了DIE的高流產(chǎn)風(fēng)險，其風(fēng)險是無EMS者的2.98倍。此外，盡管該研究發(fā)現(xiàn)手術(shù)隊(duì)列中EMS患者流產(chǎn)率顯著高于非EMS組，但并未發(fā)現(xiàn)EMS分期（Ⅰ~Ⅳ期）與流產(chǎn)風(fēng)險之間存在明顯關(guān)聯(lián)，該發(fā)現(xiàn)與前述研究有所不同。這種差異可能與研究設(shè)計和分析方法有關(guān)，Kohl等和Santulli等的研究根據(jù)患者最嚴(yán)重的病變依次被分配至SUP、OMA和DIE組。這種分型方法在臨床實(shí)踐中具有一定的合理性，但可能低估了同時存在多種病變的患者的流產(chǎn)風(fēng)險。相比之下，Schliep等通過考慮病變的組合情況，能夠更準(zhǔn)確地評估不同病變類型對流產(chǎn)風(fēng)險的綜合影響，且統(tǒng)計學(xué)分析中調(diào)整了更多的混雜因素（如收入、生活方式等）。盡管如此，Schliep等在分期分析中未發(fā)現(xiàn)EMS分期（Ⅰ~Ⅳ期）與流產(chǎn)風(fēng)險之間存在明顯關(guān)聯(lián)，這可能與樣本量的限制和多重比較問題有關(guān)。未來的研究可以考慮更大的樣本量和更細(xì)致的病變分類，以更準(zhǔn)確地評估EMS不同分期和分型對流產(chǎn)風(fēng)險的影響。4.OMA與妊娠失敗：OMA是EMS最為常見的類型，15%~44%的EMS女性患有OMA，19%~28%的病例雙側(cè)卵巢受累。研究表明OMA的存在會壓迫周圍的卵巢皮層，阻礙血液循環(huán)或擾亂組織的血管形成，對于卵巢組織造成機(jī)械性損傷，纖維化增加，降低患者自然妊娠的概率［28-29］。臨床上，關(guān)于OMA是否需要在ART前進(jìn)行手術(shù)治療尚未得出定論，該爭議的焦點(diǎn)主要集中在以下幾個方面：首先手術(shù)可能對卵巢功能造成潛在損傷，且術(shù)后復(fù)發(fā)率高，其次保留卵巢異位囊腫會降低對卵巢刺激的反應(yīng)性，并增加取卵的難度以及該過程中并發(fā)感染的風(fēng)險，所以臨床上在處理OMA時往往更加謹(jǐn)慎。因此有研究聚焦于OMA大小與流產(chǎn)風(fēng)險的關(guān)系，試圖從這一角度為臨床決策提供依據(jù)。一項(xiàng)對接受IVF治療的單胎妊娠女性的回顧性分析研究結(jié)果顯示，不同囊腫大?。ā?cm或<3cm）患者間流產(chǎn)率差異無統(tǒng)計學(xué)意義；將囊腫大小根據(jù)四分位數(shù)分組后，組間流產(chǎn)率差異也無統(tǒng)計學(xué)意義［30］。此外，一篇薈萃分析也得到了類似的結(jié)論，OMA切除與否與流產(chǎn)無顯著相關(guān)性，且在ART前對于不孕女性進(jìn)行OMA手術(shù)治療和期待治療在流產(chǎn)風(fēng)險上無顯著差異［19］。這一發(fā)現(xiàn)表明，在IVF治療中，OMA的存在及其大小可能并非流產(chǎn)的主要致病因素。在探討OMA與RIF的關(guān)系時，臨床數(shù)據(jù)表明，盡管OMA對卵巢儲備和反應(yīng)性有負(fù)面影響，導(dǎo)致胚胎數(shù)量減少，但這些影響并未顯著轉(zhuǎn)化為著床率的降低，表明OMA本身并不直接導(dǎo)致RIF［31］。二.子宮腺肌病與妊娠失敗基于Enzian分級體系，本文開始就提出了子宮腺肌病是DIE的一種，這一觀點(diǎn)在既往研究中鮮少被提及。過往的研究者往往將EMS和子宮腺肌病視為兩種獨(dú)立的病理狀態(tài)，然而，我們在回顧既往的文獻(xiàn)時發(fā)現(xiàn)，由于兩者在臨床實(shí)踐中常常共存，這使得在以往的部分臨床研究中并未明確區(qū)分EMS與子宮腺肌病，也從側(cè)面反映了子宮腺肌病與EMS在臨床表現(xiàn)上的相似性及其對妊娠失敗潛在影響的共性。1.子宮腺肌病導(dǎo)致妊娠失敗的機(jī)制：相較于EMS，子宮腺肌病在妊娠失敗方面表現(xiàn)出其獨(dú)特性，主要涉及子宮內(nèi)膜炎癥反應(yīng)和子宮收縮力及蠕動功能。病變累及子宮肌層，導(dǎo)致局部血小板聚集和缺氧，從而引起炎性細(xì)胞因子和前列腺素的釋放，造成局部炎癥反應(yīng)；這種炎癥環(huán)境可以通過上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化和成纖維細(xì)胞-肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化，影響子宮內(nèi)膜的正常功能。特別是子宮結(jié)合帶在子宮蠕動中起關(guān)鍵作用，其增厚會破壞正常的蠕動模式，進(jìn)而影響胚胎的正確定位和著床［32］。局部高雌激素水平促使子宮蠕動亢進(jìn)，放大這一效應(yīng)［33］。此外，患有子宮腺肌病女性子宮內(nèi)膜的微絨毛數(shù)量顯著減少，可能影響胚胎的黏附和著床［34］。這些改變共同作用，形成不利于胚胎植入的子宮環(huán)境。2.子宮腺肌病導(dǎo)致妊娠失敗的臨床研究（1）子宮腺肌病與妊娠丟失：進(jìn)一步聚焦于子宮腺肌病本身，發(fā)現(xiàn)無論對于自然受孕還是ART妊娠均會增加流產(chǎn)的風(fēng)險［19，35］，在2022年更新的關(guān)于RPL的歐洲人類生殖與胚胎學(xué)學(xué)會指南中，新增了對RPL患者進(jìn)行子宮腺肌病超聲檢測的建議，強(qiáng)調(diào)了子宮腺肌病在RPL評估中的重要性［36］。后續(xù)的研究進(jìn)一步揭示了子宮腺肌病與妊娠丟失的潛在聯(lián)系。一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，子宮腺肌病患者的妊娠丟失次數(shù)顯著高于無子宮腺肌病者，且病變累及內(nèi)肌層時，流產(chǎn)的風(fēng)險更高［37］。（2）子宮腺肌病與RIF：同樣地，子宮腺肌病也會在IVF/卵胞質(zhì)內(nèi)單精子注射（intracytoplasmicsperminjection，ICSI）過程中導(dǎo)致種植失敗。一項(xiàng)關(guān)于子宮腺肌病女性IVF結(jié)局的薈萃分析顯示，與無子宮腺肌病女性相比，子宮腺肌病患者的著床率顯著降低［38］。在一項(xiàng)前瞻性研究中，100例接受ICSI治療的不孕患者通過三維超聲測量其子宮結(jié)合帶厚度，結(jié)果顯示，在取卵日，成功妊娠組的子宮結(jié)合帶厚度顯著低于未妊娠組，當(dāng)子宮結(jié)合帶的厚度>0.32cm時，種植失敗的概率顯著增加［39］。Maubon等［40］通過磁共振成像（magneticresonanceimaging，MRI）評估子宮結(jié)合帶厚度的研究結(jié)果顯示