202X演講人2026-01-07糖尿病腎病合并肝功能不全的SGLT-2抑制劑使用01疾病背景：糖尿病腎病與肝功能不全的病理生理關(guān)聯(lián)及臨床挑戰(zhàn)02SGLT-2抑制劑的常規(guī)應(yīng)用：機(jī)制、循證與肝腎功能影響03DKD合并肝功能不全患者SGLT-2抑制劑使用的特殊考量04未來展望：從“經(jīng)驗(yàn)性治療”到“精準(zhǔn)決策”的探索目錄糖尿病腎病合并肝功能不全的SGLT-2抑制劑使用引言糖尿病腎?。―iabeticKidneyDisease,DKD）與肝功能不全（HepaticInsufficiency）是糖尿病患者的常見合并癥，二者相互影響，形成“代謝-器官”惡性循環(huán)，顯著增加治療難度。鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（SGLT-2inhibitors）作為近年來心腎代謝領(lǐng)域的重要突破，其心腎保護(hù)作用已得到大型臨床試驗(yàn)證實(shí)，但在DKD合并肝功能不全這一特殊人群中，其應(yīng)用仍面臨安全性、有效性和個(gè)體化調(diào)整的多重挑戰(zhàn)。作為臨床一線工作者，我們需在全面把握疾病病理生理特征、藥物作用機(jī)制及循證證據(jù)的基礎(chǔ)上，權(quán)衡獲益與風(fēng)險(xiǎn)，為患者制定精準(zhǔn)的治療方案。本文將結(jié)合最新研究進(jìn)展與臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，系統(tǒng)闡述DKD合并肝功能不全患者SGLT-2抑制劑使用的核心問題，以期為臨床實(shí)踐提供參考。01PARTONE疾病背景：糖尿病腎病與肝功能不全的病理生理關(guān)聯(lián)及臨床挑戰(zhàn)糖尿病腎?。簭拇x紊亂到器官損傷的進(jìn)展路徑DKD是糖尿病最主要的微血管并發(fā)癥，其發(fā)生發(fā)展是“代謝記憶”、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、血流動(dòng)力學(xué)紊亂等多因素共同作用的結(jié)果。從病理生理角度看，高血糖誘導(dǎo)的腎小球高濾過、腎小球基底膜增厚、系膜基質(zhì)擴(kuò)張，以及足細(xì)胞損傷早期即啟動(dòng)腎損傷；隨著病程進(jìn)展，腎小管間質(zhì)纖維化、腎小球硬化逐漸加重，最終導(dǎo)致腎功能不可逆下降。KDIGO指南根據(jù)估算腎小球?yàn)V過率（eGFR）和尿白蛋白/肌酐比值（UACR）將DKD分為G1-G5（腎功能分期）和A1-A3（白蛋白尿分期），其中合并eGFR<60mL/min/1.73m2或UACR≥300mg/g的患者被視為進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)增高人群。值得注意的是，DKD患者常合并高血壓、血脂異常等代謝紊亂，進(jìn)一步加速腎功能惡化，形成“高血糖→腎損傷→代謝紊亂加重”的惡性循環(huán)。肝功能不全：糖尿病相關(guān)肝損傷的流行病學(xué)與病理特征肝功能不全在糖尿病患者中高發(fā)，其病因主要包括糖尿病相關(guān)非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、藥物性肝損傷（DILI）、病毒性肝炎合并代謝紊亂等。NAFLD是2型糖尿?。═2DM）患者最常見的肝病類型，患病率可達(dá)40%-60%，其中20%-30%進(jìn)展為非酒精性脂肪性肝炎（NASH），甚至肝硬化和肝細(xì)胞癌。從病理生理機(jī)制看，胰島素抵抗是核心驅(qū)動(dòng)力：一方面，胰島素抵抗促進(jìn)游離脂肪酸（FFA）在肝臟沉積，誘發(fā)氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致肝細(xì)胞氣球樣變、纖維化；另一方面，DKD患者常合并慢性炎癥狀態(tài)，炎癥因子（如TNF-α、IL-6）進(jìn)一步加重肝損傷。此外，DKD患者腎功能下降導(dǎo)致藥物及代謝廢物排泄減少，亦可能間接加重肝臟負(fù)擔(dān)，形成“腎-肝交互損傷”。DKD合并肝功能不全：雙重病理狀態(tài)下的治療困境當(dāng)DKD與肝功能不全并存時(shí)，治療難度顯著增加：1.藥物代謝動(dòng)力學(xué)改變：肝臟是藥物代謝的主要器官，肝功能不全導(dǎo)致藥物清除率下降，血藥濃度升高，增加不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)；腎臟是藥物及其代謝產(chǎn)物排泄的重要途徑，DKD進(jìn)一步影響藥物排泄，可能引發(fā)蓄積中毒。2.不良反應(yīng)疊加：DKD患者常存在電解質(zhì)紊亂（如低鉀血癥、高鉀血癥）、貧血、骨代謝異常；肝功能不全患者可能出現(xiàn)凝血功能障礙、低蛋白血癥等，二者疊加可能放大SGLT-2抑制劑的不良反應(yīng)（如容量不足、骨折風(fēng)險(xiǎn)等）。3.獲益-風(fēng)險(xiǎn)比不確定性：目前SGLT-2抑制劑大型臨床試驗(yàn)多排除了嚴(yán)重肝功能不全患者，其在DKD合并肝功能不全中的心腎保護(hù)證據(jù)有限，臨床決策需基于現(xiàn)有數(shù)據(jù)謹(jǐn)慎權(quán)衡。02PARTONESGLT-2抑制劑的常規(guī)應(yīng)用：機(jī)制、循證與肝腎功能影響SGLT-2抑制劑的作用機(jī)制與核心獲益SGLT-2抑制劑通過選擇性抑制近端腎小管鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2，減少葡萄糖和鈉的重吸收，增加尿糖排泄（約70-80g/d），從而降低血糖。其核心獲益不僅包括降糖，還包括：-心腎保護(hù)：通過降低腎小球高濾過（抑制腎小管鈉重吸收，降低腎小球內(nèi)壓）、減輕腎小管負(fù)荷（減少葡萄糖毒性）、改善心肌能量代謝（利用酮體供能）等機(jī)制，延緩DKD進(jìn)展，降低心衰住院風(fēng)險(xiǎn)。-代謝改善：降低體重（2-3kg）、血壓（3-5mmHg）、尿酸（約60μmol/L），改善胰島素抵抗。-多靶點(diǎn)抗炎：抑制炎癥因子釋放（如IL-6、TNF-α），減輕氧化應(yīng)激，延緩器官纖維化。SGLT-2抑制劑在DKD中的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)針對(duì)DKD的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）證實(shí)了SGLT-2抑制劑的心腎獲益：-DAPA-CKD研究：納入4304例eGFR25-75mL/min/1.73m2且UACR≥200-5000mg/g的DKD患者，達(dá)格列凈10mg/dvs.安慰劑，主要復(fù)合終點(diǎn)（eGFR持續(xù)下降≥50%、終末期腎病、腎臟或心血管死亡）風(fēng)險(xiǎn)降低39%，心血管死亡或心衰住院風(fēng)險(xiǎn)降低44%，且在eGFR25-30mL/min/1.73m2亞組中仍顯著獲益。-EMPA-KIDNEY研究：納入6609例eGFR20-45mL/min/1.73m2（伴或不伴蛋白尿）的慢性腎病患者，恩格列凈10mg/dvs.安慰劑，主要復(fù)合終點(diǎn)（腎臟或心血管死亡）風(fēng)險(xiǎn)降低28%，腎臟復(fù)合終點(diǎn)（eGFR持續(xù)下降≥40%、終末期腎病、腎臟死亡）風(fēng)險(xiǎn)降低33%。SGLT-2抑制劑在DKD中的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)-CREDENCE研究：納入4401例T2DM合并大量蛋白尿（UACR≥300mg/g）且eGFR≥30mL/min/1.73m2患者，卡格列凈100mg/dvs.安慰劑，腎臟復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)降低30%，心血管死亡或心衰住院風(fēng)險(xiǎn)降低15%。這些研究奠定了SGLT-2抑制劑作為DKD患者心腎保護(hù)的基礎(chǔ)治療地位，且其獲益不受血糖控制水平影響，具有“非降糖依賴”的心腎保護(hù)機(jī)制。SGLT-2抑制劑在肝功能不全中的常規(guī)應(yīng)用與代謝特點(diǎn)不同SGLT-2抑制劑的代謝途徑存在差異，影響其在肝功能不全中的使用安全性：-達(dá)格列凈（Dapagliflozin）：主要經(jīng)肝臟CYP3A4代謝，代謝產(chǎn)物無活性。肝功能不全患者（Child-PughA、B級(jí)）暴露量（AUC）分別增加12%、36%，但無需調(diào)整劑量；Child-PughC級(jí)患者暴露量增加100%，禁用。-恩格列凈（Empagliflozin）：約45%經(jīng)腎臟排泄（原形藥），55%經(jīng)肝臟代謝（UGT1A9、UGT2B7）。Child-PughA、B級(jí)患者暴露量無顯著變化，無需調(diào)整劑量；Child-PughC級(jí)患者數(shù)據(jù)有限，不推薦使用。SGLT-2抑制劑在肝功能不全中的常規(guī)應(yīng)用與代謝特點(diǎn)-卡格列凈（Canagliflozin）：主要經(jīng)肝臟UGT1A9、UGT2B4代謝，部分經(jīng)腎臟排泄。Child-PughA級(jí)患者無需調(diào)整劑量；Child-PughB級(jí)暴露量增加40%，建議起始劑量減半（100mg/d）；Child-PughC級(jí)禁用。12總體而言，輕度肝功能不全（Child-PughA級(jí)）患者SGLT-2抑制劑無需調(diào)整劑量；中度肝功能不全（Child-PughB級(jí)）需根據(jù)藥物代謝特點(diǎn)謹(jǐn)慎選擇并減量；重度肝功能不全（Child-PughC級(jí)）禁用。3-托格列凈（Tofogliflozin）：主要經(jīng)肝臟UGT1A9、UGT2B4代謝，部分經(jīng)腎臟排泄。Child-PughA級(jí)無需調(diào)整；Child-PughB級(jí)建議起始劑量減半（20mg/d）；Child-PughC級(jí)禁用。03PARTONEDKD合并肝功能不全患者SGLT-2抑制劑使用的特殊考量藥代動(dòng)力學(xué)（PK）改變：代謝與排泄的雙重挑戰(zhàn)DKD合并肝功能不全時(shí)，SGLT-2抑制劑的PK特征發(fā)生顯著改變：1.肝臟代謝能力下降：肝功能不全導(dǎo)致肝藥酶（如CYP450、UGT）活性降低，藥物首過效應(yīng)減弱，代謝產(chǎn)物生成減少，原型藥物暴露量增加。例如，達(dá)格列凈在Child-PughB級(jí)患者中的AUC較健康人增加36%，若同時(shí)合并DKD（eGFR<30mL/min/1.73m2），腎臟排泄減少可能進(jìn)一步升高血藥濃度。2.腎臟排泄功能受損：DKD導(dǎo)致eGFR下降，藥物經(jīng)腎小球?yàn)V過和腎小管分泌減少，尤其在eGFR<30mL/min/1.73m2時(shí)，SGLT-2抑制劑的腎臟清除率顯著降低，可能增加不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。3.蛋白結(jié)合率影響：肝功能不全患者常合并低蛋白血癥，SGLT-2抑制劑與血漿蛋白結(jié)合率較高（如達(dá)格列凈約91%），低蛋白血癥導(dǎo)致游離藥物濃度升高，進(jìn)一步增加藥效和毒性。藥效學(xué)（PD）改變：靶器官敏感性的差異DKD合并肝功能不全時(shí)，SGLT-2抑制劑的藥效學(xué)特征可能發(fā)生改變，需關(guān)注：1.降糖效果與低血糖風(fēng)險(xiǎn)：肝功能不全患者常存在糖異生障礙、胰島素滅活減少，易出現(xiàn)低血糖；DKD患者胰島素排泄減少，進(jìn)一步增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)。SGLT-2抑制劑通過非胰島素依賴途徑降糖，低血糖風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低，但在肝腎功能雙損患者中，需警惕與胰島素或磺脲類藥物聯(lián)用時(shí)的疊加效應(yīng)。2.心腎保護(hù)效應(yīng)的潛在衰減：肝功能不全患者常合并慢性炎癥、氧化應(yīng)激和纖維化，可能影響SGLT-2抑制劑的抗炎、抗氧化作用；同時(shí)，DKD患者腎小球內(nèi)壓調(diào)節(jié)機(jī)制受損，可能削弱SGLT-2抑制劑對(duì)腎小球?yàn)V過率的保護(hù)作用。目前尚無直接證據(jù)表明肝功能不全會(huì)完全抵消SGLT-2抑制劑的心腎獲益，但需警惕效應(yīng)降低的可能。藥效學(xué)（PD）改變：靶器官敏感性的差異3.不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)的疊加：-容量相關(guān)不良反應(yīng)：SGLT-2抑制劑通過滲透性利尿降低血容量，肝功能不全患者常合并腹水、低蛋白血癥，容量調(diào)節(jié)能力下降，更易出現(xiàn)低血壓、電解質(zhì)紊亂（如低鈉血癥）。-感染風(fēng)險(xiǎn)：DKD患者免疫功能下降，肝功能不全患者常合并腸道菌群易位，SGLT-2抑制劑增加尿糖排泄，可能誘發(fā)或加重尿路感染、生殖系統(tǒng)感染，嚴(yán)重者可導(dǎo)致膿毒癥。-骨代謝異常：DKD患者存在腎性骨病風(fēng)險(xiǎn)，SGLT-2抑制劑可能通過增加尿鈣排泄、降低骨密度加重骨質(zhì)疏松；肝功能不全患者維生素D活化障礙（25-OH-D轉(zhuǎn)化為1,25-(OH)2-D減少），進(jìn)一步影響骨鈣調(diào)節(jié)，增加骨折風(fēng)險(xiǎn)。臨床實(shí)踐中的“禁區(qū)”與“慎用區(qū)”：患者篩選的核心原則-重度肝功能不全（Child-PughC級(jí)）；-eGFR<20mL/min/1.73m2或需要透析的終末期腎?。?反復(fù)發(fā)作尿路感染、生殖系統(tǒng)感染或膿毒癥病史；-合并糖尿病酮癥酸中毒（DKA）或高滲高血糖狀態(tài)（HHS）；-對(duì)SGLT-2抑制劑或輔料過敏者。1.絕對(duì)禁忌：并非所有DKD合并肝功能不全患者均適合使用SGLT-2抑制劑，需嚴(yán)格篩選：在右側(cè)編輯區(qū)輸入內(nèi)容臨床實(shí)踐中的“禁區(qū)”與“慎用區(qū)”：患者篩選的核心原則2.相對(duì)禁忌（慎用）：-中度肝功能不全（Child-PughB級(jí)），需根據(jù)藥物代謝特點(diǎn)選擇并減量；-eGFR20-30mL/min/1.73m2，需密切監(jiān)測(cè)腎功能和電解質(zhì)；-合并容量不足（如低血壓、脫水）、嚴(yán)重貧血（Hb<90g/L）或低蛋白血癥（ALB<30g/L）；-老年患者（>65歲）或合并多種基礎(chǔ)疾病（如心衰、肝硬化）者。四、DKD合并肝功能不全患者SGLT-2抑制劑的個(gè)體化治療策略治療前評(píng)估：全面把握病情基線特征啟動(dòng)SGLT-2抑制劑前，需完成以下評(píng)估：1.肝功能評(píng)估：Child-Pugh分級(jí)（白蛋白、膽紅素、凝血酶原時(shí)間、腹水、肝性腦?。⒏闻K彈性檢測(cè)（如FibroScan）、影像學(xué)檢查（超聲/CT/MRI）明確肝臟病因（NAFLD、肝炎、肝硬化等）。2.腎功能評(píng)估：eGFR（CKD-EPI公式）、UACR、24小時(shí)尿蛋白定量、電解質(zhì)（鉀、鈉、氯）、血?dú)夥治觯ㄔu(píng)估酸堿平衡）。3.心血管與代謝評(píng)估：血壓、心率、體重、血脂、尿酸、NT-proBNP、心臟超聲（評(píng)估射血分?jǐn)?shù)）。4.感染風(fēng)險(xiǎn)篩查：尿常規(guī)、尿培養(yǎng)、生殖道分泌物檢查，必要時(shí)行血培養(yǎng)。藥物選擇：基于代謝特點(diǎn)與病情嚴(yán)重程度的精準(zhǔn)匹配根據(jù)肝腎功能狀態(tài)選擇合適的SGLT-2抑制劑：1.Child-PughA級(jí)合并DKD：-優(yōu)選恩格列凈（腎臟排泄比例高，肝功能不全影響?。?，起始劑量10mg/d，eGFR≥20mL/min/1.73m2無需調(diào)整；-次選達(dá)格列凈（主要肝臟代謝，Child-PughA級(jí)暴露量增加12%，可接受），起始劑量10mg/d；-卡格列凈需謹(jǐn)慎（Child-PughA級(jí)無需調(diào)整，但腎臟排泄部分增加），起始劑量100mg/d，eGFR≥30mL/min/1.73m2時(shí)使用。藥物選擇：基于代謝特點(diǎn)與病情嚴(yán)重程度的精準(zhǔn)匹配2.Child-PughB級(jí)合并DKD：-優(yōu)選恩格列凈（代謝受影響?。鹗紕┝?0mg/d，需密切監(jiān)測(cè)肝功能；-達(dá)格列凈需減量至5mg/d，避免暴露量過高；-卡格列凈禁用（Child-PughB級(jí)暴露量增加40%，且腎臟排泄風(fēng)險(xiǎn)高）。3.Child-PughC級(jí)合并DKD：所有SGLT-2抑制劑均禁用，需考慮替代治療（如GLP-1受體激動(dòng)劑、非奈利酮）。劑量調(diào)整與監(jiān)測(cè)：動(dòng)態(tài)評(píng)估，及時(shí)干預(yù)1.起始劑量與滴定：-從低劑量起始（如達(dá)格列凈5mg/d、恩格列凈10mg/d），根據(jù)耐受性逐漸調(diào)整；-對(duì)于eGFR30-45mL/min/1.73m2或Child-PughB級(jí)患者，起始劑量減半，2-4周評(píng)估后再調(diào)整。2.監(jiān)測(cè)指標(biāo)與頻率：-肝功能：治療1個(gè)月內(nèi)每2周檢測(cè)ALT、AST、膽紅素、白蛋白，穩(wěn)定后每1-3個(gè)月檢測(cè)1次；若ALT/AST>3倍ULN或膽紅素>2倍ULN，需立即停藥并評(píng)估肝損傷原因。劑量調(diào)整與監(jiān)測(cè)：動(dòng)態(tài)評(píng)估，及時(shí)干預(yù)-腎功能與電解質(zhì)：治療前、治療1個(gè)月、3個(gè)月及此后每3個(gè)月檢測(cè)eGFR、UACR、血鉀、血鈉、血氯；eGFR下降幅度>30%或血鉀>5.5mmol/L需暫停用藥并糾正。-容量狀態(tài)：監(jiān)測(cè)血壓、體重（每周1次）、下肢水腫情況；若出現(xiàn)收縮壓<90mmHg或體重快速下降（>1kg/周），需減少利尿劑劑量并暫停SGLT-2抑制劑。-感染指標(biāo)：定期尿常規(guī)，若出現(xiàn)尿頻、尿急、尿痛或生殖道癥狀，及時(shí)行尿培養(yǎng)并經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療。劑量調(diào)整與監(jiān)測(cè)：動(dòng)態(tài)評(píng)估，及時(shí)干預(yù)3.不良反應(yīng)處理：-肝功能異常：輕度異常（ALT/AST1-3倍ULN）可密切監(jiān)測(cè)，若持續(xù)加重或出現(xiàn)黃疸，立即停藥；-腎功能快速下降：若eGFR下降幅度>30%但>20mL/min/1.73m2，可暫停用藥并尋找誘因（如容量不足、感染），待恢復(fù)后重新評(píng)估；-嚴(yán)重低血糖：立即停用SGLT-2抑制劑及聯(lián)用的降糖藥（如胰島素、磺脲類），靜脈補(bǔ)充葡萄糖。特殊人群的個(gè)體化處理1.老年患者：年齡>65歲且合并肝腎功能不全者，起始劑量減半，監(jiān)測(cè)頻率增加（每月1次），重點(diǎn)防范容量不足和低血糖。012.合并肝硬化腹水患者：腹水增加血容量負(fù)荷，SGLT-2抑制劑可能加重利尿，需謹(jǐn)慎使用；若必須使用，需聯(lián)合利尿劑并監(jiān)測(cè)腹水變化。013.合并心衰患者：SGLT-2抑制劑對(duì)心衰有益（如DAPA-HF研究），但肝功能不全患者需注意藥物相互作用（如地高辛、呋塞米），監(jiān)測(cè)血藥濃度。0104PARTONE未來展望：從“經(jīng)驗(yàn)性治療”到“精準(zhǔn)決策”的探索新型SGLT-2抑制劑的研發(fā)方向當(dāng)前SGLT-2抑制劑在肝功能不全中的應(yīng)用受限于代謝途徑和安全性，