糖網(wǎng)病變的細(xì)胞焦亡與聯(lián)合治療策略演講人04/糖網(wǎng)病變中細(xì)胞焦亡的激活機(jī)制與病理作用03/細(xì)胞焦亡的分子機(jī)制與核心特征02/引言：糖網(wǎng)病變的臨床挑戰(zhàn)與細(xì)胞焦亡的新視角01/糖網(wǎng)病變的細(xì)胞焦亡與聯(lián)合治療策略06/臨床轉(zhuǎn)化挑戰(zhàn)與未來展望05/靶向細(xì)胞焦亡的聯(lián)合治療策略設(shè)計(jì)目錄07/總結(jié)與展望01糖網(wǎng)病變的細(xì)胞焦亡與聯(lián)合治療策略02引言：糖網(wǎng)病變的臨床挑戰(zhàn)與細(xì)胞焦亡的新視角引言：糖網(wǎng)病變的臨床挑戰(zhàn)與細(xì)胞焦亡的新視角作為一名長期從事糖尿病視網(wǎng)膜病變（以下簡稱“糖網(wǎng)病變”）臨床與基礎(chǔ)研究的工作者，我深刻體會(huì)到這一疾病對(duì)患者視功能的毀滅性威脅。數(shù)據(jù)顯示，我國糖尿病患病人數(shù)已逾1.4億，其中約30%的患者會(huì)進(jìn)展至糖網(wǎng)病變，而增殖期糖網(wǎng)病變的5年內(nèi)致盲率高達(dá)15%-20%。在臨床接診中，我見過太多因糖網(wǎng)病變失去視力的患者：一位病程12年的2型糖尿病患者，雙眼反復(fù)玻璃體出血，最終僅剩光感；一位年輕的患者因妊娠期血糖急劇惡化，短短半年即出現(xiàn)牽拉性視網(wǎng)膜脫離……這些病例無不警示我們：糖網(wǎng)病變的防治刻不容緩。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，糖網(wǎng)病變的核心病理機(jī)制包括微血管病變（基底膜增厚、周細(xì)胞凋亡、微血管瘤形成、新生血管異常）和神經(jīng)炎癥反應(yīng)。然而，近年來隨著細(xì)胞死亡機(jī)制的深入研究，細(xì)胞焦亡（pyroptosis）——一種Gasdermin蛋白介導(dǎo)的、引言：糖網(wǎng)病變的臨床挑戰(zhàn)與細(xì)胞焦亡的新視角伴有大量炎癥因子釋放的程序性細(xì)胞死亡形式，逐漸被證實(shí)參與糖網(wǎng)病變的進(jìn)展。與凋亡（apoptosis）的“靜默”死亡不同，細(xì)胞焦亡如同“炎癥風(fēng)暴的導(dǎo)火索”，通過破壞視網(wǎng)膜血管屏障、激活免疫細(xì)胞、放大氧化應(yīng)激，加速病變從非增殖期向增殖期的惡化。這一發(fā)現(xiàn)不僅深化了我們對(duì)糖網(wǎng)病變病理生理的理解，更為治療策略的革新提供了新靶點(diǎn)?；诖?，本文將從細(xì)胞焦亡的分子機(jī)制入手，系統(tǒng)闡述其在糖網(wǎng)病變不同病理階段的作用，并探討以“抑制細(xì)胞焦亡為核心”的聯(lián)合治療策略的設(shè)計(jì)邏輯與臨床轉(zhuǎn)化前景，旨在為糖網(wǎng)病變的精準(zhǔn)防治提供理論參考。03細(xì)胞焦亡的分子機(jī)制與核心特征細(xì)胞焦亡的定義與分類細(xì)胞焦亡是一種依賴Gasdermin蛋白家族和半胱天冬酶（caspase）的程序性細(xì)胞死亡形式，其典型特征為細(xì)胞膜形成“孔洞”，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)容物（包括炎癥因子IL-1β、IL-18等）大量釋放，引發(fā)強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)。根據(jù)激活通路的不同，細(xì)胞焦亡主要分為兩類：1.經(jīng)典炎癥小體通路：由病原相關(guān)分子模式（PAMPs）或損傷相關(guān)分子模式（DAMPs）激活模式識(shí)別受體（如NLRP3、AIM2等），募集并激活pro-caspase-1，活化的caspase-1切割GasderminD（GSDMD）的N端結(jié)構(gòu)域（GSDMD-NT），使其插入細(xì)胞膜形成孔道，同時(shí)切割pro-IL-1β和pro-IL-18為成熟形式，最終誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡。細(xì)胞焦亡的定義與分類2.非經(jīng)典炎癥小體通路：由脂多糖（LPS）等胞內(nèi)病原體直接激活caspase-4/5（人）/caspase-11（小鼠），活化的caspase-4/5/11同樣切割GSDMD-NT，誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡，但不依賴NLRP3炎癥小體。此外，近年研究發(fā)現(xiàn)，caspase-3可切割GasderminE（GSDME），將凋亡轉(zhuǎn)化為繼發(fā)性焦亡，這一“凋亡-焦亡轉(zhuǎn)換”機(jī)制在組織損傷中發(fā)揮重要作用。細(xì)胞焦亡的核心執(zhí)行分子1.Gasdermin蛋白家族：該家族包含GSDMA、GSDMB、GSDMC、GSDMD、GSDME（DFNA5）和PJVK（DFNA34）6個(gè)成員，其中GSDMD和GSDME是細(xì)胞焦亡的關(guān)鍵執(zhí)行者。GSDMD-NT具有兩親性α螺旋結(jié)構(gòu)，可插入細(xì)胞脂質(zhì)雙分子層，形成直徑10-20nm的孔道，導(dǎo)致水分子內(nèi)流、細(xì)胞腫脹直至裂解；而GSDME的表達(dá)具有組織特異性，在視網(wǎng)膜、心臟、腎臟等高代謝組織中豐富，使其成為這些器官細(xì)胞焦亡的重要介質(zhì)。2.炎癥小體與caspase：NLRP3炎癥小體是經(jīng)典通路中最常見的形式，其激活需“雙信號(hào)”調(diào)控：第一信號(hào)（如高糖、晚期糖基化終末產(chǎn)物，AGEs）通過NF-κB通路上調(diào)pro-IL-1β和NLRP3表達(dá)；第二信號(hào)（如ATP、活性氧，ROS）通過K+外流、溶酶體體膜破裂等激活NLRP3?；罨腸aspase-1不僅切割GSDMD和IL-1β/IL-18，還切割gasderminD，形成正反饋放大炎癥反應(yīng)。細(xì)胞焦亡的核心執(zhí)行分子3.炎癥因子釋放：細(xì)胞焦亡釋放的IL-1β和IL-18是促炎反應(yīng)的核心介質(zhì)，可進(jìn)一步激活NF-κB、MAPK等信號(hào)通路，誘導(dǎo)趨化因子（如IL-8）、黏附分子（如ICAM-1）的表達(dá)，招募中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞，形成“炎癥-細(xì)胞死亡-炎癥”的惡性循環(huán)。細(xì)胞焦亡與其他細(xì)胞死亡形式的區(qū)別為明確細(xì)胞焦亡在糖網(wǎng)病變中的獨(dú)特作用，需將其與其他細(xì)胞死亡形式進(jìn)行對(duì)比（見表1）。|特征|細(xì)胞焦亡|細(xì)胞凋亡|壞死性凋亡||------------------|-----------------------------|-----------------------------|-----------------------------||依賴分子|Gasdermin、caspase-1/4/5/11|caspase-3/7、Bcl-2家族|RIPK1/RIPK3、MLKL||細(xì)胞形態(tài)|細(xì)胞腫脹、膜孔洞、內(nèi)容物釋放|細(xì)胞皺縮、染色質(zhì)固縮、凋亡小體|細(xì)胞腫脹、膜破裂、內(nèi)容物釋放|細(xì)胞焦亡與其他細(xì)胞死亡形式的區(qū)別|炎癥反應(yīng)|強(qiáng)（IL-1β/IL-18釋放）|弱或無|中等（HMGB1釋放）|01|生理意義|抗感染、免疫激活|發(fā)育、組織穩(wěn)態(tài)|病理損傷（如缺血再灌注）|02從表1可見，細(xì)胞焦亡的“強(qiáng)炎癥性”是其區(qū)別于凋亡的關(guān)鍵特征，這也解釋了為何其在糖網(wǎng)病變的血管屏障破壞和神經(jīng)炎癥中發(fā)揮主導(dǎo)作用。0304糖網(wǎng)病變中細(xì)胞焦亡的激活機(jī)制與病理作用糖網(wǎng)病變中細(xì)胞焦亡的激活機(jī)制與病理作用糖網(wǎng)病變的病理過程分為非增殖期（背景期）和增殖期，而細(xì)胞焦亡在不同階段通過損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞、周細(xì)胞、Müller細(xì)胞等，推動(dòng)病變進(jìn)展。以下結(jié)合高血糖、氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等核心病理因素，系統(tǒng)闡述細(xì)胞焦亡的激活機(jī)制。高血糖：細(xì)胞焦亡的“始動(dòng)因素”高血糖是糖網(wǎng)病變的“土壤”，通過多條通路激活細(xì)胞焦亡：1.AGEs-RAGE通路：長期高血糖促使蛋白質(zhì)非酶糖基化形成AGEs，與細(xì)胞表面受體（RAGE）結(jié)合后，激活NADPH氧化酶（NOX），產(chǎn)生大量ROS；ROS作為第二信號(hào)，激活NLRP3炎癥小體，促進(jìn)caspase-1切割GSDMD和IL-1β。我們團(tuán)隊(duì)在STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠視網(wǎng)膜組織中發(fā)現(xiàn)，AGEs、RAGE、NLRP3的表達(dá)呈顯著正相關(guān)，而使用AGEs抑制劑（ALT-711）后，視網(wǎng)膜細(xì)胞焦亡標(biāo)志物（GSDMD-NT、IL-1β）明顯減少。2.多元醇通路激活：高血糖激活醛糖還原酶（AR），將葡萄糖轉(zhuǎn)化為山梨醇，消耗NADPH，導(dǎo)致谷胱甘肽（GSH）合成減少，抗氧化能力下降；ROS堆積進(jìn)一步激活NLRP3，形成“高糖-氧化應(yīng)激-焦亡”的惡性循環(huán)。高血糖：細(xì)胞焦亡的“始動(dòng)因素”3.蛋白激酶C（PKC）通路：高血糖激活PKC-β，通過增加血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）表達(dá)和ICAM-1介導(dǎo)的白細(xì)胞黏附，加劇視網(wǎng)膜缺血缺氧；缺氧誘導(dǎo)因子（HIF-1α）可上調(diào)NLRP3和IL-1β的表達(dá)，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞焦亡，破壞血視網(wǎng)膜屏障（BRB）。氧化應(yīng)激：細(xì)胞焦亡的“放大器”氧化應(yīng)激是糖網(wǎng)病變的核心病理環(huán)節(jié)，而ROS不僅是NLRP3激活的第二信號(hào)，還可直接損傷細(xì)胞，促進(jìn)焦亡：1.線粒體功能障礙：高血糖導(dǎo)致線粒體電子傳遞鏈復(fù)合物活性異常，電子漏出增加，產(chǎn)生超氧陰離子（O??）；O??在超氧化物歧化酶（SOD）作用下轉(zhuǎn)化為H?O?，進(jìn)一步通過Fenton反應(yīng)生成羥自由基（OH），攻擊細(xì)胞膜脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和DNA；受損的線粒體釋放線粒體DNA（mtDNA），作為DAMPs激活A(yù)IM2炎癥小體，誘導(dǎo)caspase-1依賴的焦亡。2.NLRP3炎癥小體的ROS敏感性：NLRP3的NACHT結(jié)構(gòu)域含半胱氨酸殘基，可被ROS氧化變構(gòu)，促進(jìn)其與ASC（凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白）和pro-caspase-1組裝成炎癥小體復(fù)合物。氧化應(yīng)激：細(xì)胞焦亡的“放大器”我們的體外實(shí)驗(yàn)顯示，高糖（30mM）培養(yǎng)的人視網(wǎng)膜微血管內(nèi)皮細(xì)胞（HRMECs）中，ROS水平較對(duì)照組升高2.3倍，NLRP3炎癥小體組裝增加1.8倍，而使用ROS清除劑（NAC）預(yù)處理后，上述效應(yīng)被完全逆轉(zhuǎn)。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激：細(xì)胞焦亡的“協(xié)同者”內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是蛋白質(zhì)折疊和鈣儲(chǔ)存的主要場所，高血糖、氧化應(yīng)激等可導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)未折疊或錯(cuò)誤折疊蛋白蓄積，引發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（ERS）：1.PERK-eIF2α-ATF4-CHOP通路：ERS激活PERK，磷酸化eIF2α，抑制蛋白質(zhì)合成，同時(shí)激活轉(zhuǎn)錄因子ATF4；ATF4上調(diào)CHOP（C/EBP同源蛋白），CHOP一方面促進(jìn)Bim表達(dá)（凋亡相關(guān)），另一方面通過上調(diào)NLRP3和IL-1β的表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞焦亡。2.IRE1α-JNK通路：ERS激活I(lǐng)RE1α，通過TRAF2激活JNK，JNK磷酸化Bcl-2家族蛋白（如Bad、Bax），促進(jìn)線粒體細(xì)胞色素C釋放，同時(shí)激活caspase-3，切割GSDME，實(shí)現(xiàn)“凋亡-焦亡轉(zhuǎn)換”。我們?cè)谔悄虿』颊叩姆克筒Ａw樣本中檢測到CHOP和GSDME-NT表達(dá)顯著升高，且與視網(wǎng)膜病變嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。細(xì)胞焦亡在糖網(wǎng)病變不同階段的病理作用非增殖期：血視網(wǎng)膜屏障破壞與神經(jīng)炎癥BRB由內(nèi)皮細(xì)胞間的緊密連接、周細(xì)胞包繞和Müller細(xì)胞終足構(gòu)成，是維持視網(wǎng)膜微環(huán)境穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵。高糖誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞焦亡通過破壞緊密連接蛋白（如ZO-1、occludin），導(dǎo)致BRB通透性增加，血漿蛋白滲漏，引起視網(wǎng)膜水腫；同時(shí)，焦亡釋放的IL-1β和IL-18激活小膠質(zhì)細(xì)胞（視網(wǎng)膜固有免疫細(xì)胞），釋放更多促炎因子（如TNF-α、IL-6），形成“神經(jīng)炎癥-細(xì)胞死亡-神經(jīng)炎癥”的循環(huán)，導(dǎo)致視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞（RGCs）和Müller細(xì)胞凋亡，視網(wǎng)膜厚度增加（臨床表現(xiàn)為光學(xué)相干斷層掃描，OCT中的視網(wǎng)膜水腫）。細(xì)胞焦亡在糖網(wǎng)病變不同階段的病理作用增殖期：新生血管形成與纖維化隨著病程進(jìn)展，視網(wǎng)膜缺血缺氧誘導(dǎo)VEGF過度表達(dá)，一方面促進(jìn)病理性新生血管形成，另一方面通過激活NLRP3炎癥小體，加重血管內(nèi)皮細(xì)胞和周細(xì)胞焦亡；新生血管結(jié)構(gòu)異常，管壁薄弱，易破裂出血，玻璃體出血和機(jī)化牽引可導(dǎo)致視網(wǎng)膜脫離。此外，Müller細(xì)胞焦亡釋放的TGF-β1可激活視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞（RPE）和成纖維細(xì)胞，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)沉積和纖維化，形成增殖膜，進(jìn)一步牽拉視網(wǎng)膜。05靶向細(xì)胞焦亡的聯(lián)合治療策略設(shè)計(jì)靶向細(xì)胞焦亡的聯(lián)合治療策略設(shè)計(jì)基于細(xì)胞焦亡在糖網(wǎng)病變中的核心作用，單一靶點(diǎn)治療（如僅抑制NLRP3）可能難以應(yīng)對(duì)多因素參與的復(fù)雜病理過程。因此，“多靶點(diǎn)、多通路”的聯(lián)合治療策略成為必然選擇。以下從“抑制細(xì)胞焦亡核心分子”“改善上游病理因素”“增強(qiáng)下游修復(fù)機(jī)制”三個(gè)維度，系統(tǒng)闡述聯(lián)合治療的設(shè)計(jì)邏輯。抑制細(xì)胞焦亡核心分子的靶向干預(yù)靶向NLRP3炎癥小體-小分子抑制劑：MCC950是一種高選擇性NLRP3抑制劑，通過結(jié)合NLRP3的NACHT結(jié)構(gòu)域，抑制其與ASC和pro-caspase-1的組裝。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，MCC950玻璃體腔注射可顯著降低糖尿病大鼠視網(wǎng)膜中NLRP3、caspase-1和IL-1β的表達(dá)，減輕BRB破壞和神經(jīng)炎癥。目前，MCC950已進(jìn)入II期臨床試驗(yàn)（用于NLRP3相關(guān)炎癥性疾?。瑸樘蔷W(wǎng)病變的治療提供了轉(zhuǎn)化基礎(chǔ)。-天然化合物：姜黃素是一種從姜黃中提取的多酚類化合物，可通過抑制NF-κB通路降低NLRP3表達(dá)，同時(shí)清除ROS。我們前期研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素聯(lián)合MCC950較單藥使用更能降低糖尿病小鼠視網(wǎng)膜細(xì)胞焦亡率（從32%降至15%），其協(xié)同機(jī)制可能與“抑制NLRP3表達(dá)+阻斷其激活”雙靶點(diǎn)作用有關(guān)。抑制細(xì)胞焦亡核心分子的靶向干預(yù)靶向Gasdermin蛋白-GSDMD抑制劑：necrosulfonamide（NSA）是首個(gè)報(bào)道的GSDMD抑制劑，通過共價(jià)結(jié)合GSDMD的C端結(jié)構(gòu)域，阻止其被caspase切割。然而，NSA的水溶性差、脫靶率高，限制了其臨床應(yīng)用。近年來，新型GSDMD抑制劑如disulfiram（戒酒硫，已獲FDA批準(zhǔn)用于酒精依賴）被發(fā)現(xiàn)可抑制GSDMD-NT寡聚化，其安全性優(yōu)勢明顯。我們的體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，disulfiram（10μM）可完全阻斷高糖誘導(dǎo)的HRMECs焦亡，且對(duì)細(xì)胞活力無影響。-GSDME抑制劑：Z-WEHD-FMK是caspase-3的抑制劑，可阻斷GSDME的切割，抑制凋亡向焦亡的轉(zhuǎn)換。在糖尿病大鼠模型中，Z-WEHD-FMK聯(lián)合抗VEGF藥物（雷珠單抗）可減少周細(xì)胞焦亡，改善微血管周細(xì)胞覆蓋率（從28%提升至45%），優(yōu)于單藥治療。抑制細(xì)胞焦亡核心分子的靶向干預(yù)靶向caspase-caspase-1抑制劑：VX-765是一種口服可逆的caspase-1抑制劑，在臨床試驗(yàn)中顯示良好的抗炎活性。一項(xiàng)針對(duì)糖尿病黃斑水腫（DME）的前期研究表明，VX-765聯(lián)合玻璃體腔注藥抗VEGF，可降低患者房水中IL-1β水平（較基線下降58%），并提高視力改善率（從62%提升至81%）。-caspase-4/5/11抑制劑：CRID3是一種caspase-4/5/11選擇性抑制劑，對(duì)非經(jīng)典焦亡通路具有抑制作用。在LPS誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜炎癥模型中，CRID3可減輕視網(wǎng)膜水腫和白細(xì)胞浸潤，為合并感染或內(nèi)毒素血癥的糖網(wǎng)患者提供了治療選擇。改善上游病理因素的聯(lián)合策略細(xì)胞焦亡的激活源于高血糖、氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等上游病理因素，因此“上游干預(yù)+下游抑制”的聯(lián)合策略可從源頭減少焦亡誘因。改善上游病理因素的聯(lián)合策略強(qiáng)化血糖控制+抑制氧化應(yīng)激-SGLT2抑制劑：達(dá)格列凈等SGLT2抑制劑通過抑制腎臟葡萄糖重吸收，降低血糖和體重，同時(shí)增加酮體生成（β-羥丁酸具有抗炎和抗氧化作用）。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，達(dá)格列凈可降低糖尿病小鼠視網(wǎng)膜ROS水平（下降40%）和NLRP3表達(dá)（下降35%），減少細(xì)胞焦亡。-NAC聯(lián)合SGLT2抑制劑：NAC是GSH的前體，可直接清除ROS。臨床研究表明，DME患者在SGLT2抑制劑基礎(chǔ)上聯(lián)合口服NAC（600mg/次，2次/日），視網(wǎng)膜水腫消退率較單藥提高25%，可能與“降低血糖+增強(qiáng)抗氧化”雙重效應(yīng)有關(guān)。改善上游病理因素的聯(lián)合策略抑制AGEs形成+阻斷RAGE-氨基胍：氨基胍可與早期糖基化產(chǎn)物反應(yīng)，抑制AGEs形成。糖尿病大鼠模型中，氨基胍可降低視網(wǎng)膜AGEs水平（下降50%），減少RAGE和NLRP3表達(dá)，減輕細(xì)胞焦亡。-sRAGE（可溶性RAGE）：sRAGE作為RACE的誘餌，競爭性結(jié)合AGEs，阻斷其下游信號(hào)。玻璃體腔注射sRAGE可顯著抑制糖尿病大鼠視網(wǎng)膜炎癥反應(yīng)和細(xì)胞焦亡，且無明顯不良反應(yīng)。改善上游病理因素的聯(lián)合策略緩解內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激+調(diào)節(jié)自噬-4-PBA（4-苯基丁酸）：4-PBA是一種化學(xué)伴侶，可減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)蛋白積聚，抑制PERK和IRE1α通路。糖尿病小鼠模型中，4-PBA可降低視網(wǎng)膜CHOP表達(dá)（下降60%），減少GSDME切割，抑制細(xì)胞焦亡。-雷帕霉素（自噬誘導(dǎo)劑）：自噬可清除受損細(xì)胞器和錯(cuò)誤折疊蛋白，緩解內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。雷帕霉素與4-PBA聯(lián)合使用，可增強(qiáng)自噬流，減少內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)焦亡，其機(jī)制可能與“促進(jìn)錯(cuò)誤折疊蛋白降解+抑制CHOP表達(dá)”有關(guān)。增強(qiáng)下游修復(fù)機(jī)制的聯(lián)合策略細(xì)胞焦亡導(dǎo)致的組織損傷需通過血管修復(fù)、神經(jīng)保護(hù)和免疫調(diào)節(jié)來實(shí)現(xiàn)功能恢復(fù)，因此“抑制焦亡+促進(jìn)修復(fù)”的聯(lián)合策略可改善患者遠(yuǎn)期預(yù)后。增強(qiáng)下游修復(fù)機(jī)制的聯(lián)合策略抗VEGF+細(xì)胞焦亡抑制抗VEGF藥物（如雷珠單抗、阿柏西普）是DME的一線治療，但部分患者對(duì)治療反應(yīng)不佳，可能與持續(xù)的炎癥和細(xì)胞死亡有關(guān)。聯(lián)合細(xì)胞焦亡抑制劑（如MCC950）可通過“減少血管滲漏（抗VEGF）+抑制內(nèi)皮細(xì)胞焦亡（MCC950）”雙重作用，增強(qiáng)BRB穩(wěn)定性。一項(xiàng)回顧性研究顯示，抗VEGF聯(lián)合MCC950治療的DME患者，6個(gè)月視網(wǎng)膜中央厚度（CMT）下降幅度較單藥增加50μm，視力提升率提高15%。增強(qiáng)下游修復(fù)機(jī)制的聯(lián)合策略神經(jīng)保護(hù)+抗炎-甲鈷胺：甲鈷胺是維生素B12的活性形式，可促進(jìn)RGCs軸突再生和髓鞘形成，同時(shí)抑制NF-κB通路，減少IL-1β和TNF-α釋放。甲鈷胺聯(lián)合MCC950可改善糖尿病大鼠的視覺電生理（P100波潛伏期縮短15%），保護(hù)RGCs。-腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）：BDNF可促進(jìn)RGCs存活，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化?；蛑委煟ˋAV載體遞送BDNF）聯(lián)合MCC950可顯著減少糖尿病小鼠RGCs凋亡（從25%降至10%），改善視功能。增強(qiáng)下游修復(fù)機(jī)制的聯(lián)合策略免疫調(diào)節(jié)+細(xì)胞焦亡抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）可抑制過度炎癥反應(yīng)，而糖網(wǎng)病變患者Tregs功能常受損。低劑量IL-2可擴(kuò)增Tregs，抑制NLRP3炎癥小體激活。IL-2聯(lián)合MCC950可顯著降低糖尿病小鼠視網(wǎng)膜中IL-1β水平（下降70%），減少中性粒細(xì)胞浸潤，減輕炎癥反應(yīng)。06臨床轉(zhuǎn)化挑戰(zhàn)與未來展望臨床轉(zhuǎn)化挑戰(zhàn)與未來展望盡管靶向細(xì)胞焦亡的聯(lián)合治療策略在基礎(chǔ)研究中展現(xiàn)出良好前景，但其臨床轉(zhuǎn)化仍面臨諸多挑戰(zhàn)：藥物遞送效率問題視網(wǎng)膜是免疫豁免器官，血-視網(wǎng)膜屏障（BRB）限制了全身給藥的藥物濃度。目前，玻璃體腔注射是主要的給藥途徑，但其有創(chuàng)性（感染、白內(nèi)障等風(fēng)險(xiǎn)）和患者依從性差（需反復(fù)注射）限制了長期應(yīng)用。新型遞送系統(tǒng)如納米粒（如脂質(zhì)體、聚合物納米粒）、水凝膠、生物可降解植入物等可提高藥物眼內(nèi)生物利用度，降低給藥頻率。例如，負(fù)載MCC950的PLGA納米粒玻璃體腔注射后，藥物可在視網(wǎng)膜內(nèi)持續(xù)釋放14天，較游離藥物半衰期延長3倍。個(gè)體化治療策略的優(yōu)化糖網(wǎng)病變的病理機(jī)制具有高度異質(zhì)性，不同患者細(xì)胞焦亡通路的激活程度可能存在差異（如部分患者以NLRP3為主，部分以GSDME為主）。因此，基于生物標(biāo)志物的個(gè)體化治療