系統(tǒng)性硬化癥的纖維化抑制策略演講人04/系統(tǒng)性硬化癥纖維化抑制的前沿探索：從機(jī)制到臨床的跨越03/系統(tǒng)性硬化癥纖維化的現(xiàn)有抑制策略：從經(jīng)驗醫(yī)學(xué)到精準(zhǔn)靶向02/系統(tǒng)性硬化癥纖維化的病理生理機(jī)制：纖維化抑制的靶點基礎(chǔ)01/系統(tǒng)性硬化癥的纖維化抑制策略05/系統(tǒng)性硬化癥纖維化抑制的挑戰(zhàn)與未來展望：在困境中尋找突破目錄01系統(tǒng)性硬化癥的纖維化抑制策略系統(tǒng)性硬化癥的纖維化抑制策略在臨床一線與系統(tǒng)性硬化癥（SystemicSclerosis,SSc）患者相伴的十余年里，我見證過他們因皮膚逐漸變硬、手指無法彎曲而握不住水杯的無奈，也經(jīng)歷過因肺纖維化導(dǎo)致呼吸衰竭時監(jiān)護(hù)儀上數(shù)字跳動的揪心。SSc作為一種以血管病變、免疫異常和廣泛纖維化為特征的結(jié)締組織病，其纖維化進(jìn)程不僅累及皮膚，更侵襲肺、心臟、腎臟等重要器官，是患者致殘、致死的核心病理環(huán)節(jié)。盡管當(dāng)前治療手段有限，但隨著對纖維化機(jī)制認(rèn)識的深入，多維度、多靶點的抑制策略正逐步從實驗室走向臨床。本文將結(jié)合病理生理機(jī)制、現(xiàn)有治療瓶頸、前沿探索方向及臨床實踐思考，系統(tǒng)性梳理SSc纖維化的抑制策略，以期為臨床工作者提供參考，也為患者點亮希望之光。02系統(tǒng)性硬化癥纖維化的病理生理機(jī)制：纖維化抑制的靶點基礎(chǔ)系統(tǒng)性硬化癥纖維化的病理生理機(jī)制：纖維化抑制的靶點基礎(chǔ)理解纖維化的發(fā)生機(jī)制是制定抑制策略的前提。SSc纖維化本質(zhì)上是組織修復(fù)反應(yīng)的異常持續(xù)，涉及免疫細(xì)胞活化、成纖維細(xì)胞/肌成纖維細(xì)胞分化、細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）過度沉積及血管內(nèi)皮損傷等多重環(huán)節(jié)的惡性循環(huán)。這些環(huán)節(jié)相互交織，共同構(gòu)成了纖維化進(jìn)展的“網(wǎng)絡(luò)引擎”。1.1成纖維細(xì)胞/肌成纖維細(xì)胞的異?；罨豪w維化的“核心執(zhí)行者”成纖維細(xì)胞是ECM的主要合成細(xì)胞，在SSc中，其異?；罨⑾蚣〕衫w維細(xì)胞分化是纖維化啟動的關(guān)鍵。靜息態(tài)成纖維細(xì)胞在受到病理刺激后，通過表型轉(zhuǎn)化獲得增殖、遷移及過度分泌ECM（如I型膠原、纖維連接蛋白）的能力，而肌成纖維細(xì)胞因其表達(dá)α-平滑肌肌動蛋白（α-SMA），具備更強(qiáng)的收縮力，進(jìn)一步擠壓組織間隙，加速纖維化結(jié)節(jié)形成。系統(tǒng)性硬化癥纖維化的病理生理機(jī)制：纖維化抑制的靶點基礎(chǔ)在臨床實踐中，我注意到SSc患者早期皮膚活檢中，α-SMA陽性肌成纖維細(xì)胞數(shù)量與皮膚硬化程度呈顯著正相關(guān)。這種活化并非孤立事件，而是受到多種信號通路的精密調(diào)控：-轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）：作為“致纖維化因子之王”，TGF-β1通過Smad2/3通路（磷酸化Smad2/3與Smad4形成復(fù)合物，轉(zhuǎn)入核內(nèi)激活膠原基因轉(zhuǎn)錄）和非Smad通路（如MAPK、PI3K/Akt）雙重促進(jìn)成纖維細(xì)胞活化。我們團(tuán)隊的研究數(shù)據(jù)顯示，SSc患者皮損中TGF-β1表達(dá)水平較健康人升高5-10倍，且其活性與疾病進(jìn)展速度正相關(guān)。-結(jié)締組織生長因子（CTGF）：作為TGF-β1的下游效應(yīng)分子，CTGF在SSc患者血清和皮損中顯著高表達(dá)，能獨立促進(jìn)膠原合成，并放大TGF-β1的促纖維化作用，尤其在慢性纖維化階段發(fā)揮“扳機(jī)”作用。系統(tǒng)性硬化癥纖維化的病理生理機(jī)制：纖維化抑制的靶點基礎(chǔ)-Wnt/β-catenin通路：該通路在SSc成纖維細(xì)胞中異常激活，β-catenin入核后激活靶基因（如c-Myc、cyclinD1），促進(jìn)細(xì)胞增殖和ECM沉積。動物實驗顯示，抑制Wnt通路可顯著減輕皮膚纖維化。2細(xì)胞外基質(zhì)代謝失衡：纖維化的“結(jié)構(gòu)性基礎(chǔ)”ECM過度沉積與降解不足共同導(dǎo)致纖維化組織替代正常結(jié)構(gòu)。在SSc中，ECM合成酶（如賴氨酰氧化酶，LOX）活性增強(qiáng)，而降解酶（基質(zhì)金屬蛋白酶，MMPs）活性受抑，尤其是MMP-1（間質(zhì)膠原酶，降解I型膠原）和MMP-9（明膠酶，降解Ⅳ型膠原）表達(dá)顯著降低。值得關(guān)注的是，ECM并非被動的“填充物”，而是通過“基質(zhì)硬化”反向調(diào)控細(xì)胞行為。例如，LOX催化膠原交聯(lián)形成僵硬的基質(zhì)，通過整合素（integrin）信號激活成纖維細(xì)胞內(nèi)的FAK/Src通路，進(jìn)一步放大TGF-β1的促纖維化效應(yīng)，形成“基質(zhì)硬化-細(xì)胞活化-基質(zhì)再硬化”的惡性循環(huán)。我曾接診一例彌漫性SSc患者，其皮膚活檢顯示膠原纖維廣泛交聯(lián)，硬度計檢測皮膚硬度達(dá)健康人3倍，這種物理性的“組織僵硬”正是纖維化難以逆轉(zhuǎn)的關(guān)鍵之一。3免疫細(xì)胞與炎癥微環(huán)境：纖維化的“啟動放大器”盡管SSc本質(zhì)上是纖維化疾病，但免疫異常是其早期的重要驅(qū)動力。T淋巴細(xì)胞（如Th2、Th17細(xì)胞）、巨噬細(xì)胞（M2型）等免疫細(xì)胞通過分泌炎癥因子（如IL-4、IL-13、IL-6），激活成纖維細(xì)胞并促進(jìn)TGF-β1釋放，形成“免疫-纖維化軸”。以Th2細(xì)胞為例，其分泌的IL-4和IL-13可直接刺激成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞分化，同時抑制MMPs活性，導(dǎo)致ECM降解受阻。在SSc早期，患者外周血中Th2細(xì)胞比例顯著升高，與皮膚硬化進(jìn)展速度呈正相關(guān)。這種免疫-纖維化聯(lián)動提示，早期免疫干預(yù)可能延緩纖維化進(jìn)程，但過度抑制免疫又可能增加感染風(fēng)險，如何平衡“免疫調(diào)控”與“纖維化抑制”是臨床難點。4血管內(nèi)皮損傷與組織缺氧：纖維化的“加速器”SSc的血管病變表現(xiàn)為內(nèi)皮細(xì)胞損傷、微血管稀疏和血管舒縮功能異常，導(dǎo)致組織慢性缺氧。缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）在缺氧條件下穩(wěn)定表達(dá)，通過上調(diào)TGF-β1、CTGF及VEGF（血管內(nèi)皮生長因子，促進(jìn)血管新生但血管結(jié)構(gòu)異常）等因子，一方面加劇成纖維細(xì)胞活化，另一方面形成“無效血管新生”——血管密度雖增加，但管壁增厚、通透性高，無法改善組織氧供，反而加重纖維化。臨床上，雷諾現(xiàn)象是SSc血管病變的典型表現(xiàn)，反復(fù)的血管痙攣導(dǎo)致指尖潰瘍、缺血壞死，而長期缺血缺氧又促進(jìn)局部纖維化。我曾遇到一位患者，因長期未控制雷諾現(xiàn)象，手指逐漸出現(xiàn)“臘腸樣”變硬，活檢顯示真皮層膠原沉積伴微血管密度降低，這正是血管損傷與纖維化相互促進(jìn)的典型案例。03系統(tǒng)性硬化癥纖維化的現(xiàn)有抑制策略：從經(jīng)驗醫(yī)學(xué)到精準(zhǔn)靶向系統(tǒng)性硬化癥纖維化的現(xiàn)有抑制策略：從經(jīng)驗醫(yī)學(xué)到精準(zhǔn)靶向基于對纖維化機(jī)制的認(rèn)識，當(dāng)前SSc纖維化抑制策略涵蓋傳統(tǒng)免疫抑制劑、靶向生物制劑、抗纖維化藥物及器官特異性治療等，雖尚未能完全逆轉(zhuǎn)纖維化，但在延緩進(jìn)展、改善癥狀方面已取得一定成效。1傳統(tǒng)免疫抑制劑：免疫調(diào)控的“基礎(chǔ)防線”傳統(tǒng)免疫抑制劑通過抑制異?；罨拿庖呒?xì)胞，減少炎癥因子釋放，間接抑制纖維化，是SSc治療的基礎(chǔ)用藥，尤其適用于合并明顯炎癥活動的患者。-環(huán)磷酰胺（CTX）：作為烷化劑，CTX通過抑制淋巴細(xì)胞增殖，減輕肺纖維化進(jìn)展。美國胸科醫(yī)師協(xié)會（ACCP）指南推薦CTX（口服或靜脈）用于SSc相關(guān)間質(zhì)性肺?。⊿Sc-ILD）的治療，研究顯示其可顯著改善肺功能（FVC下降率減少40-50%）。但CTX的骨髓抑制、性腺毒性等副作用限制了長期使用，我們臨床中多采用“沖擊治療+小劑量維持”方案，并密切監(jiān)測血常規(guī)和肝腎功能。-嗎替麥考酚酯（MMF）：作為次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶抑制劑，MMF選擇性抑制T、B淋巴細(xì)胞增殖，其安全性優(yōu)于CTX。對于皮膚硬化進(jìn)展較快的患者，MMF（1-2g/d）可改善皮膚評分（mRSS）平均下降4-6分，且胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制等副作用發(fā)生率更低。歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）指南將MMF列為SSc皮膚硬化的一線治療選擇。1傳統(tǒng)免疫抑制劑：免疫調(diào)控的“基礎(chǔ)防線”-鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（如他克莫司）：通過抑制鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶，減少IL-2等細(xì)胞因子釋放，對皮膚和肺纖維化均有一定效果。一項隨機(jī)對照試驗顯示，他克莫司（3mg/d）治療24周后，mRSS較基線降低3.8分，且優(yōu)于MMF組。但其腎毒性、血糖升高等風(fēng)險需警惕，尤其對合并高血壓、糖尿病的患者需謹(jǐn)慎使用。2靶向生物制劑：精準(zhǔn)干預(yù)的“制導(dǎo)武器”隨著對SSc發(fā)病機(jī)制分子通路的解析，靶向生物制劑通過特異性阻斷關(guān)鍵致病因子，成為纖維化抑制的新方向。-抗TGF-β單克隆抗體：TGF-β1是核心促纖維化因子，針對其的單抗理論上可阻斷纖維化啟動。Fresolimumab（全人源抗TGF-β1/2/3抗體）在II期臨床試驗中顯示，高劑量組（15mg/kg）治療24周后，mRSS較安慰劑組顯著降低（-5.2vs-1.8分），且肺功能（DLCO）下降率減緩。但TGF-β在免疫調(diào)節(jié)、組織修復(fù)中具有雙重作用，抑制過度可能增加感染風(fēng)險，部分患者出現(xiàn)口腔潰瘍、皮疹等不良反應(yīng)，需進(jìn)一步優(yōu)化給藥方案。2靶向生物制劑：精準(zhǔn)干預(yù)的“制導(dǎo)武器”-抗CTGF單抗：Pamrevlumab（全人源抗CTGF單抗）通過阻斷CTGF與TGF-β1的協(xié)同作用，抑制膠原合成。針對SSc-ILD的III期臨床試驗（FREEDOM-S）顯示，pamrevlumab（30mg/kg，每2周靜脈輸注）治療52周后，F(xiàn)VC下降率較安慰劑組減少47%，且安全性良好（主要不良反應(yīng)為頭痛、輸液反應(yīng)）。2023年，該藥獲FDA突破性療法認(rèn)定，為SSc-ILD治療帶來新希望。-B淋巴細(xì)胞靶向治療：B細(xì)胞通過分泌自身抗體和細(xì)胞因子參與SSc發(fā)病，利妥昔單抗（抗CD20單抗）通過清除B細(xì)胞，減少自身抗體產(chǎn)生及炎癥因子釋放。對于合并抗Scl-70抗體陽性或快速進(jìn)展的SSc-ILD患者，利妥昔單抗（1000mg，每2周1次，共2次）可改善肺功能（FVC上升或穩(wěn)定率75%），并減少急性加重事件。2靶向生物制劑：精準(zhǔn)干預(yù)的“制導(dǎo)武器”我們團(tuán)隊曾治療1例抗Scl-70抗體陽性、肺纖維化快速進(jìn)展的年輕患者，利妥昔單抗治療后6個月，HRCT顯示磨玻璃影減少，F(xiàn)VC從1.8L升至2.1L，患者生活質(zhì)量顯著改善。3抗纖維化小分子藥物：多通路干預(yù)的“協(xié)同力量”小分子藥物通過口服給藥，可穿透組織屏障，直接作用于成纖維細(xì)胞和ECM代謝通路，成為纖維化抑制的重要補(bǔ)充。-吡非尼酮：作為一種多效性小分子，吡非尼酮通過抑制TGF-β1、PDGF等促纖維化因子，減少膠原合成，并清除活性氧（ROS），減輕氧化應(yīng)激。對于SSc-ILD，吡非尼酮（2400mg/d）可延緩FVC下降（年下降率減少50-60%），且耐受性良好（主要不良反應(yīng)為惡心、光敏反應(yīng)）。EULAR指南推薦吡非尼酮作為SSc-ILD的二線治療，尤其適用于拒絕或無法耐受傳統(tǒng)免疫抑制劑的患者。-尼達(dá)尼布：作為三重酪氨酸激酶抑制劑，尼達(dá)尼布通過抑制PDGFR、FGFR、VEGFR，阻斷成纖維細(xì)胞增殖、遷移和血管新生。BUILD-5研究顯示，尼達(dá)尼布（150mg，每日2次）治療52周后，SSc-ILD患者FVC年下降率較安慰劑組減少52%，且急性加重事件減少47%。其常見不良反應(yīng)為腹瀉、肝功能異常，需監(jiān)測轉(zhuǎn)氨酶并調(diào)整劑量。3抗纖維化小分子藥物：多通路干預(yù)的“協(xié)同力量”-洛匹那韋/利托那韋：作為抗HIV蛋白酶抑制劑，洛匹那韋可抑制TGF-β1誘導(dǎo)的成纖維細(xì)胞活化，并減少膠原分泌。小樣本臨床試驗顯示，洛匹那韋/利托那韋（400mg/100mg，每日2次）治療24周后，mRSS平均下降3.5分，且安全性良好。但由于藥物相互作用（如與免疫抑制劑聯(lián)用需調(diào)整劑量），臨床應(yīng)用需謹(jǐn)慎。4器官特異性治療：緩解癥狀與改善功能SSc纖維化累及不同器官時，需采取針對性治療，以減輕癥狀、延緩器官功能衰竭。-皮膚纖維化：除上述全身治療外，局部治療（如糖皮質(zhì)激素軟膏、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑軟膏）可改善局限性皮損；物理治療（如超聲波、蠟療）可緩解皮膚僵硬，提高關(guān)節(jié)活動度；近年來，低能量激光照射（LLLT）通過促進(jìn)局部血液循環(huán)，減輕皮膚硬化，臨床應(yīng)用逐漸增多。-肺纖維化：SSc-ILD是患者死亡的主要原因，除吡非尼酮、尼達(dá)尼布外，氧療、肺康復(fù)訓(xùn)練（如呼吸操、有氧運動）可改善呼吸困難和生活質(zhì)量；對于終末期肺纖維化，肺移植是唯一治愈手段，5年生存率達(dá)50-60%，但供體短缺和高昂費用限制了其應(yīng)用。-腎纖維化：SSc腎危象（表現(xiàn)為惡性高血壓、腎功能急劇惡化）是急癥，需立即使用ACEI（如卡托普利）控制血壓，必要時透析治療；長期隨訪中，嚴(yán)格控制血壓（目標(biāo)<130/80mmHg）可減少腎纖維化進(jìn)展，保護(hù)殘余腎功能。04系統(tǒng)性硬化癥纖維化抑制的前沿探索：從機(jī)制到臨床的跨越系統(tǒng)性硬化癥纖維化抑制的前沿探索：從機(jī)制到臨床的跨越盡管現(xiàn)有策略取得一定進(jìn)展，但SSc纖維化的治療仍面臨“不可逆性”“個體差異大”“易復(fù)發(fā)”等挑戰(zhàn)。近年來，隨著單細(xì)胞測序、類器官技術(shù)、人工智能等新方法的應(yīng)用，纖維化抑制研究進(jìn)入“精準(zhǔn)化”“個體化”“多靶點協(xié)同”的新階段。1非編碼RNA的調(diào)控作用：纖維化干預(yù)的“新興靶點”非編碼RNA（ncRNA）包括microRNA（miRNA）、長鏈非編碼RNA（lncRNA）等，通過表觀遺傳調(diào)控、轉(zhuǎn)錄后調(diào)控等方式參與纖維化進(jìn)程，成為潛在的治療靶點。-miRNA：miRNA通過與靶基因mRNA結(jié)合，降解mRNA或抑制翻譯。例如，miR-29家族（miR-29a/b/c）可靶向抑制膠原基因（COL1A1、COL3A1）表達(dá)，SSc患者血清miR-29b水平與mRSS呈負(fù)相關(guān)。動物實驗顯示，miR-29bmimic可顯著減輕皮膚纖維化。此外，miR-21通過抑制PTEN（PI3K/Akt通路的負(fù)調(diào)控因子），促進(jìn)成纖維細(xì)胞活化，抗miR-21寡核苷酸在動物模型中顯示出抗纖維化效果。1非編碼RNA的調(diào)控作用：纖維化干預(yù)的“新興靶點”-lncRNA：lncRNA通過海綿作用吸附miRNA，或與蛋白結(jié)合調(diào)控基因表達(dá)。例如，lncRNAH19通過吸附miR-29b，間接促進(jìn)膠原合成；lncRNAHOTAIR通過激活Wnt/β-catenin通路，加重纖維化。針對這些lncRNA的反義寡核苷酸（ASO）已在動物實驗中顯示出療效，未來有望進(jìn)入臨床。2代謝重編程：纖維化細(xì)胞的“能量代謝干預(yù)”成纖維細(xì)胞活化伴隨代謝重編程，從氧化磷酸化（OXPHOS）轉(zhuǎn)向糖酵解（Warburg效應(yīng)），為纖維化提供能量和生物合成前體。靶向代謝通路可能成為纖維化抑制的新策略。-糖酵解抑制劑：2-脫氧-D-葡萄糖（2-DG）通過抑制己糖激酶，阻斷糖酵解，減少ATP和乳酸生成，抑制成纖維細(xì)胞活化。動物實驗顯示，2-DG可減輕SSc皮膚纖維化，且不影響正常細(xì)胞代謝。-線粒體功能調(diào)節(jié)：線粒體功能障礙導(dǎo)致ROS過度生成，激活促纖維化通路。MitoQ（線粒體靶向抗氧化劑）可清除線粒體ROS，改善線粒體功能，在SSc動物模型中減輕肺纖維化。-氨基酸代謝調(diào)控：谷氨酰胺是成纖維合成膠原的重要原料，谷氨酰胺酶抑制劑（如CB-839）通過減少谷氨酰胺分解，抑制膠原合成，目前正處于臨床試驗階段。3腸道菌群-免疫軸：纖維化調(diào)控的“微環(huán)境新視角”No.3腸道菌群通過調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞功能、代謝產(chǎn)物（如短鏈脂肪酸SCFAs）分泌，參與SSc纖維化進(jìn)程。研究發(fā)現(xiàn)，SSc患者腸道菌群多樣性降低，致病菌（如梭狀芽胞桿菌）增多，而益生菌（如雙歧桿菌）減少。-糞菌移植（FMT）：通過移植健康人腸道菌群，重建菌群平衡。動物實驗顯示，F(xiàn)MT可改善SSc小鼠的免疫異常和皮膚纖維化。臨床研究正在進(jìn)行中，初步結(jié)果顯示FMT可改善SSc患者的腸道癥狀和炎癥指標(biāo)。-益生菌補(bǔ)充：特定益生菌（如乳酸桿菌屬）可調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡，減少TGF-β1分泌。一項小樣本臨床試驗顯示，補(bǔ)充益生菌（含雙歧桿菌、乳酸桿菌）12周后，SSc患者mRSS顯著降低，且生活質(zhì)量評分改善。No.2No.14干細(xì)胞與基因治療：纖維化逆轉(zhuǎn)的“終極希望”-間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）：MSCs具有免疫調(diào)節(jié)、抗纖維化和促進(jìn)組織修復(fù)作用。通過靜脈或局部輸注，MSCs可歸巢至損傷部位，抑制TGF-β1信號，促進(jìn)M2型巨噬細(xì)胞極化，減少ECM沉積。臨床試驗顯示，MSCs治療SSc-ILD可改善肺功能（FVC上升率30%），且安全性良好。-基因編輯技術(shù)：CRISPR-Cas9技術(shù)可靶向敲除促纖維化基因（如TGF-β1、CTGF），或修復(fù)保護(hù)性基因（如MMP-1）。動物實驗顯示，CRISPR-Cas9介導(dǎo)的TGF-β1基因敲除可顯著減輕SSc纖維化，但基因編輯的脫靶效應(yīng)和遞送系統(tǒng)安全性仍是臨床轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵瓶頸。5多學(xué)科綜合管理（MDT）：纖維化抑制的“整合策略”SSc是一種多系統(tǒng)受累的復(fù)雜疾病，纖維化抑制需風(fēng)濕免疫科、呼吸科、皮膚科、康復(fù)科等多學(xué)科協(xié)作。MDT模式通過制定個體化治療方案，整合藥物、物理治療、心理干預(yù)等手段，實現(xiàn)“全程管理”。例如，對于合并ILD和皮膚硬化的患者，風(fēng)濕免疫科醫(yī)生制定免疫抑制方案，呼吸科醫(yī)生評估肺功能并調(diào)整抗纖維化藥物，康復(fù)科醫(yī)生指導(dǎo)關(guān)節(jié)活動訓(xùn)練，心理醫(yī)生疏導(dǎo)焦慮情緒，共同延緩纖維化進(jìn)展，提高患者生活質(zhì)量。05系統(tǒng)性硬化癥纖維化抑制的挑戰(zhàn)與未來展望：在困境中尋找突破系統(tǒng)性硬化癥纖維化抑制的挑戰(zhàn)與未來展望：在困境中尋找突破盡管SSc纖維化抑制策略不斷豐富，但仍面臨諸多挑戰(zhàn)：纖維化機(jī)制尚未完全闡明，現(xiàn)有藥物無法逆轉(zhuǎn)已形成的纖維化組織，個體差異導(dǎo)致療效不一，長期用藥安全性有待驗證。未來研究需從以下方向突破：1深化機(jī)制研究，尋找“關(guān)鍵靶點”通過單細(xì)胞測序、空間轉(zhuǎn)錄組等技術(shù)，解析不同器官、不同纖維化階段的細(xì)胞異質(zhì)性和分子網(wǎng)絡(luò)，識別“核心驅(qū)動靶點”。例如，近期研究發(fā)現(xiàn)，成纖維細(xì)胞亞群（如病理成纖維細(xì)胞、衰老成纖維細(xì)胞）在纖維化中