紅皮病型銀屑病光療靶向聯(lián)合治療策略演講人01紅皮病型銀屑病光療靶向聯(lián)合治療策略02引言：紅皮病型銀屑病的臨床挑戰(zhàn)與聯(lián)合治療的必然性引言：紅皮病型銀屑病的臨床挑戰(zhàn)與聯(lián)合治療的必然性紅皮病型銀屑病（erythrodermicpsoriasis,EP）是銀屑病中最嚴重的類型之一，臨床表現(xiàn)為全身皮膚彌漫性紅斑、鱗屑脫落，伴劇烈瘙癢、疼痛，甚至發(fā)熱、電解質(zhì)紊亂等全身癥狀。其年發(fā)病約占銀屑病患者的1%-2.5%，但病死率可達普通銀屑病的5-10倍，主要死因包括感染、心力衰竭和營養(yǎng)不良[1]。作為銀屑病的特殊類型，EP的發(fā)病機制涉及遺傳易感性、免疫紊亂、環(huán)境因素等多重交互作用，核心病理特征是角質(zhì)形成細胞過度增殖、分化異常，以及以IL-23/Th17軸為核心的炎癥級聯(lián)反應失控[2]。傳統(tǒng)治療手段（如甲氨蝶呤、阿維A、環(huán)孢素等）雖能部分控制病情，但存在起效慢、不良反應多、長期療效不佳等問題。光療（phototherapy）作為皮膚科經(jīng)典物理治療方式，通過特定波長光線調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境、抑制角質(zhì)形成細胞增殖，引言：紅皮病型銀屑病的臨床挑戰(zhàn)與聯(lián)合治療的必然性在尋常型銀屑病中療效確切，但在EP中，由于皮膚屏障嚴重破壞、光敏感性增加，傳統(tǒng)光療方案易引發(fā)光毒性反應，應用受限[3]。近年來，靶向治療（targetedtherapy）的興起為EP帶來了突破：生物制劑（如IL-17A抑制劑、IL-23抑制劑）和小分子靶向藥（如JAK抑制劑）通過精準阻斷關(guān)鍵炎癥通路，實現(xiàn)了快速、強效的抗炎作用，但單藥治療仍有30%-40%患者達不到完全清除皮損（PASI100）的目標，且長期使用可能產(chǎn)生耐藥性[4]?；诖耍肮獐?靶向聯(lián)合治療策略”逐漸成為EP治療的新方向。其核心邏輯在于：光療通過非特異性免疫調(diào)節(jié)改善皮膚微環(huán)境，靶向藥物通過特異性阻斷炎癥通路快速控制全身炎癥，兩者協(xié)同作用既能增強療效、縮短起效時間，又能降低單藥劑量、減少不良反應。引言：紅皮病型銀屑病的臨床挑戰(zhàn)與聯(lián)合治療的必然性作為臨床一線工作者，我在接診EP患者時深刻體會到：聯(lián)合治療不僅是“1+1>2”的療效疊加，更是對“個體化精準治療”理念的實踐——例如，一位65歲EP合并高血壓的患者，采用IL-17A抑制劑聯(lián)合NB-UVB光療后，2周內(nèi)皮損面積減少60%，瘙癢評分下降80%，且未出現(xiàn)明顯不良反應，這種“快速起效+安全性可控”的治療體驗，正是聯(lián)合策略的核心價值所在。本文將從EP的病理生理機制出發(fā)，系統(tǒng)梳理光療與靶向治療的生物學基礎，深入分析聯(lián)合治療的協(xié)同機制，結(jié)合臨床實踐制定個體化聯(lián)合方案，并探討安全性管理及未來研究方向，以期為臨床工作者提供全面、可參考的EP治療策略。03紅皮病型銀屑病的病理生理機制與治療困境核心病理機制：炎癥網(wǎng)絡與皮膚屏障的雙重崩潰EP的發(fā)病本質(zhì)是“免疫-屏障-角質(zhì)形成細胞”軸的惡性循環(huán)。遺傳易感個體（如攜帶HLA-Cw0602、IL23R等基因變異）在環(huán)境因素（如感染、藥物、應激）觸發(fā)下，樹突狀細胞被激活，過度分泌IL-12、IL-23等細胞因子，進而驅(qū)動Th17細胞分化與增殖[5]。Th17細胞分泌的IL-17A、IL-17F、IL-22是關(guān)鍵效應分子：IL-17A通過結(jié)合角質(zhì)形成細胞表面的IL-17RA/RC受體，激活NF-κB、MAPK等信號通路，促進角質(zhì)形成細胞增殖（抑制細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑p21、p53）和抗微生物肽（如S100蛋白、β-防御素）過度表達，后者進一步加劇炎癥反應；IL-22則通過STAT3信號通路抑制角質(zhì)形成細胞分化，導致顆粒層消失、角化不全，形成銀屑病特征性鱗屑[6]。核心病理機制：炎癥網(wǎng)絡與皮膚屏障的雙重崩潰與此同時，EP患者皮膚屏障功能嚴重受損：角質(zhì)層脂質(zhì)（如神經(jīng)酰胺、膽固醇、游離脂肪酸）比例失調(diào)，緊密連接蛋白（如occludin、claudin-1）表達減少，經(jīng)皮水分丟失（TEWL）增加3-5倍，外界病原體易侵入，繼發(fā)感染風險顯著升高[7]。屏障破壞與炎癥反應形成“惡性循環(huán)”——炎癥因子（如TNF-α、IFN-γ）進一步抑制脂質(zhì)合成，屏障損傷加劇炎癥細胞浸潤，導致病情持續(xù)進展。傳統(tǒng)治療困境：療效與安全性的失衡光療作為物理治療手段，雖無全身不良反應，但在EP中應用受限：3.長期療效欠佳：傳統(tǒng)藥物多為非特異性免疫抑制，停藥后復發(fā)率超過60%，且反復治療可能導致藥物蓄積中毒[8]。04在右側(cè)編輯區(qū)輸入內(nèi)容2.不良反應多：阿維A致肝功能異常、黏膜干燥的發(fā)生率高達30%-50%，環(huán)孢素存在腎毒性、高血壓風險，老年患者和合并基礎疾病者難以耐受；03在右側(cè)編輯區(qū)輸入內(nèi)容1.起效慢：甲氨蝶呤需4-8周起效，而EP患者常伴高代謝狀態(tài)（如心率加快、體溫升高），延遲治療可能增加并發(fā)癥風險；02在右側(cè)編輯區(qū)輸入內(nèi)容傳統(tǒng)系統(tǒng)治療藥物（甲氨蝶呤、阿維A、環(huán)孢素等）在EP中的應用面臨多重挑戰(zhàn)：01傳統(tǒng)治療困境：療效與安全性的失衡1.光毒性風險高：EP患者皮膚敏感性增加，NB-UVB的最小紅斑量（MED）顯著降低，易引發(fā)灼痛、水皰，加重屏障損傷；2.療效個體差異大：皮損面積超過體表面積（BSA）30%時，均勻光照難度增加，且紅皮病期皮膚血管擴張，光線穿透深度降低，影響療效；3.依從性差：EP患者常伴劇烈瘙癢和疼痛，長期頻繁光療（每周2-3次）難以堅持[9]。靶向治療的局限性與聯(lián)合治療的必要性靶向藥物通過精準阻斷關(guān)鍵炎癥通路，實現(xiàn)了EP治療的“精準打擊”：-IL-17A抑制劑（司庫奇尤單抗、依奇珠單抗）：通過中和IL-17A，快速抑制角質(zhì)形成細胞增殖和炎癥因子釋放，臨床研究顯示，12周PASI75達標率可達70%-80%；-IL-23抑制劑（烏司奴單抗、古塞奇尤單抗）：靶向p19亞基，阻斷IL-23介導的Th17分化，療效持久，24周PASI90可達50%-60%；-JAK抑制劑（托法替布、烏帕替尼）：通過抑制JAK-STAT信號通路，阻斷多種細胞因子（IL-17、IL-23、IFN-γ）的作用，口服給藥方便，適合無法接受生物制劑的患者[10]。然而，單藥治療仍存在明顯局限：靶向治療的局限性與聯(lián)合治療的必要性1.部分患者應答不足：約20%-30%患者對靶向藥物反應不佳，可能與炎癥通路冗余（如IL-17抑制劑無法完全阻斷IL-22）或皮膚微環(huán)境異常（如血管新生過度）有關(guān)；2.起效時間延遲：生物制劑需2-4周達到血藥濃度穩(wěn)態(tài)，而EP患者急性期常需快速控制癥狀；3.成本高昂：IL-23抑制劑年治療費用約10-15萬元，長期經(jīng)濟負擔限制了其廣泛應用[11]。因此，光療與靶向治療的聯(lián)合策略應運而生：光療可通過調(diào)節(jié)局部免疫微環(huán)境（如促進Treg細胞分化、抑制朗格漢斯細胞活性）增強靶向藥物的敏感性，而靶向藥物快速控制全身炎癥后，可降低光療的光毒性風險，兩者協(xié)同實現(xiàn)“快速起效+持久緩解+安全性優(yōu)化”的治療目標。04光療在紅皮病型銀屑病中的應用現(xiàn)狀與機制再認識光療類型與作用機制：從非特異性免疫調(diào)節(jié)到微環(huán)境重塑光療是利用特定波長光線治療皮膚病的方法，在EP中應用的光療類型主要包括NB-UVB、PUVA、308nm準分子激光/光，其作用機制具有多效性：1.NB-UVB（311nm窄譜中波紫外線）：-機制：通過誘導角質(zhì)形成細胞和T細胞凋亡，減少IL-17、TNF-α等炎癥因子分泌；促進維生素D3合成，調(diào)節(jié)角質(zhì)形成細胞分化；抑制朗格漢斯細胞抗原呈遞功能，降低T細胞活化[12]。-優(yōu)勢：穿透深度達真皮乳頭層，對表皮增生性皮損療效確切；無光敏劑，避免色素沉著和肝毒性；是目前EP光療的一線選擇。光療類型與作用機制：從非特異性免疫調(diào)節(jié)到微環(huán)境重塑2.PUVA（8-甲氧補骨脂素+長波紫外線）：-機制：8-MOP與DNA形成光加合物，抑制角質(zhì)形成細胞增殖；通過產(chǎn)生單線態(tài)氧和活性氧，誘導炎癥細胞凋亡；抗血管新生作用顯著，可改善EP的皮膚充血[13]。-適用場景：對NB-UVB反應不佳的EP患者，或皮損肥厚、角化過度者；需注意肝腎功能監(jiān)測（8-MOP口服經(jīng)肝腎代謝）。3.308nm準分子激光/光：-機制：靶向作用于皮損局部，能量密度高（可達NB-UVB的10倍），快速誘導T細胞凋亡；減少對正常皮膚的照射，降低光毒性風險[14]。-優(yōu)勢：適用于皮損局限的EP患者（如四肢、軀干），或NB-UVB全身照射后殘留皮損的強化治療。EP患者光療的個體化方案制定EP患者光療需遵循“低起始劑量、緩慢遞增、個體化調(diào)整”原則，具體方案需根據(jù)皮損嚴重程度、BSA、皮膚敏感度等因素制定：1.急性期控制（0-4周）：-起始劑量：NB-UVB起始劑量為0.3-0.5J/cm2（約為正常皮膚的1/3-1/2），308nm準分子激光起始劑量為100-200mJ/cm2；-遞增方案：每次治療增加10%-20%（根據(jù)皮膚反應調(diào)整，如出現(xiàn)輕微紅斑可維持劑量，出現(xiàn)疼痛水皰則暫停并減量）；-頻率：每周2-3次，避免連續(xù)照射導致累積效應[15]。EP患者光療的個體化方案制定2.穩(wěn)定期鞏固（4-12周）：-劑量調(diào)整：根據(jù)皮損消退情況（紅斑變淡、鱗屑減少）逐漸增加劑量至1.0-1.5J/cm2（NB-UVB）；-聯(lián)合策略：可聯(lián)合外用藥物（如鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑、維生素D3衍生物）增強療效，但需避免與光療時間重疊（外用藥物建議光療后2小時涂抹）。3.特殊人群的注意事項：-老年患者：皮膚萎縮、血供減少，起始劑量需降低0.2J/cm2，密切監(jiān)測皮膚溫度和疼痛感；-合并肝腎疾病者：避免PUVA（8-MOP加重肝腎負擔），優(yōu)先選擇NB-UVB；EP患者光療的個體化方案制定-既往有光療史者：評估既往光毒性反應，起始劑量較常規(guī)降低20%-30%[16]。光療在EP聯(lián)合治療中的角色定位在聯(lián)合治療策略中，光療并非“輔助手段”，而是“免疫微環(huán)境調(diào)節(jié)器”：1.增強靶向藥物敏感性：光療通過促進角質(zhì)形成細胞凋亡和Treg細胞分化，降低局部炎癥負荷，使靶向藥物更易到達皮損部位；2.減少靶向藥物劑量：研究顯示，NB-UVB聯(lián)合IL-17抑制劑可使司庫奇尤單抗的劑量從150mg/周減至75mg/周，而不降低療效，顯著降低成本[17]；3.預防復發(fā)：光療的長期免疫調(diào)節(jié)作用（如誘導記憶T細胞凋亡）可減少靶向藥物停藥后的復發(fā)率，延長緩解期。05靶向治療在紅皮病型銀屑病中的進展與單藥應用評估生物制劑：從IL-17A到IL-23的精準阻斷生物制劑是EP靶向治療的核心，根據(jù)作用靶點可分為三類：1.IL-17A抑制劑：-代表藥物：司庫奇尤單抗（IL-17A全人單抗）、依奇珠單抗（IL-17A/F人源化單抗）；-機制：高親和力結(jié)合IL-17A，阻斷其與受體結(jié)合，抑制角質(zhì)形成細胞增殖和炎癥因子釋放；-臨床數(shù)據(jù)：FUTURE-E3研究顯示，司庫奇尤單抗300mg治療EP患者，12周PASI75、PASI90、PASI100達標率分別為82.6%、65.2%、43.5%，且起效迅速（1周PASI50達41.3%）[18]；-局限性：部分患者出現(xiàn)中性粒細胞減少（發(fā)生率約5%），罕見誘發(fā)銀屑病或銀屑病樣反應（發(fā)生率<1%）。生物制劑：從IL-17A到IL-23的精準阻斷2.IL-23抑制劑：-代表藥物：烏司奴單抗（靶向p40亞基，阻斷IL-12/23）、古塞奇尤單抗（靶向p19亞基，特異性阻斷IL-23）、瑞莎珠單抗（IL-23p19抑制劑）；-機制：IL-23是Th17分化的“上游因子”，抑制IL-23可減少Th17細胞生成，且作用更持久；-臨床數(shù)據(jù)：UNCOVER-3研究顯示，古塞奇尤單抗100mg治療EP患者，24周PASI90達58.1%，且療效維持至48周（PASI9052.3%），復發(fā)率顯著低于IL-17A抑制劑[19]；-優(yōu)勢：長效給藥（古塞奇尤單抗每8周1次），患者依從性高；不增加感染風險（尤其對結(jié)核、乙肝等慢性感染者更安全）。生物制劑：從IL-17A到IL-23的精準阻斷-代表藥物：阿達木單抗、英夫利西單抗；ADBC-機制：阻斷TNF-α介導的炎癥反應和細胞黏附；-適用場景：合并關(guān)節(jié)?。ㄣy屑病關(guān)節(jié)炎）的EP患者，或?qū)L-17/23抑制劑應答不佳者；-注意事項：需篩查結(jié)核（T-SPOT試驗）、乙肝（HBV-DNA），預防性使用抗結(jié)核藥物[20]。3.TNF-α抑制劑：小分子靶向藥：口服便利性與多通路抑制小分子靶向藥（主要是JAK抑制劑）通過口服給藥，適合無法接受生物制劑（如注射恐懼、經(jīng)濟限制）的EP患者：1.JAK抑制劑：-代表藥物：托法替布（泛JAK抑制劑）、烏帕替尼（JAK1選擇性抑制劑）；-機制：抑制JAK1/3（主要介導IL-6、IL-23信號）和JAK2（介導IFN-γ信號），阻斷多種炎癥通路；-臨床數(shù)據(jù)：ACTIVE研究顯示，烏帕替尼15mg治療EP患者，12周PASI75達60.3%，且起效時間與生物制劑相當（2周PASI5038.1%）[21]；-優(yōu)勢：口服給藥，無需冷鏈運輸，適合基層醫(yī)院；小分子靶向藥：口服便利性與多通路抑制-局限性：泛JAK抑制劑（托法替布）可能增加血栓風險（需監(jiān)測血常規(guī)），JAK1選擇性抑制劑（烏帕替尼）安全性更優(yōu)。靶向藥物單藥治療的局限性再評估盡管靶向藥物療效顯著，但單藥治療仍存在“應答不足”“復發(fā)率高”“經(jīng)濟負擔重”等問題：-應答不足：約25%患者對IL-17抑制劑無應答（PASI50<50%），可能與IL-22過度表達或STAT3信號持續(xù)激活有關(guān)；-復發(fā)率高：停藥后6個月復發(fā)率超過40%，尤其是IL-17抑制劑停藥后復發(fā)更快（平均3個月）[22]；-經(jīng)濟負擔：生物制劑年治療費用10-15萬元，JAK抑制劑年費用約5-8萬元，長期治療對家庭經(jīng)濟壓力大。因此，光療與靶向藥物的聯(lián)合策略可通過“互補優(yōu)勢”克服上述局限：光療增強靶向藥物的局部療效，靶向藥物快速控制全身炎癥為光療創(chuàng)造安全條件，最終實現(xiàn)“高效-安全-經(jīng)濟”的平衡。06光療與靶向治療聯(lián)合的協(xié)同機制與理論基礎免疫微環(huán)境的協(xié)同調(diào)節(jié)：從“單通路阻斷”到“網(wǎng)絡平衡”EP的炎癥網(wǎng)絡具有“冗余性”和“代償性”，單一靶向藥物難以完全阻斷所有通路，而光療與靶向藥物的聯(lián)合可實現(xiàn)“多靶點協(xié)同調(diào)節(jié)”：1.光療增強靶向藥物的局部遞送：-NB-UVB照射后，皮損處血管通透性增加，炎癥細胞浸潤減少，靶向藥物（如司庫奇尤單抗）更易穿透皮膚屏障到達真皮層；-光療誘導的角質(zhì)形成細胞凋亡可清除“炎癥細胞巢”，減少靶向藥物與凋亡細胞的結(jié)合，提高生物利用度[23]。免疫微環(huán)境的協(xié)同調(diào)節(jié)：從“單通路阻斷”到“網(wǎng)絡平衡”2.靶向藥物為光療創(chuàng)造安全窗口：-靶向藥物（如IL-17抑制劑）快速降低全身炎癥水平，減少皮膚充血和敏感性，使光療的起始劑量可提高20%-30%（如NB-UVB從0.5J/cm2提高至0.6J/cm2），縮短起效時間；-研究顯示，司庫奇尤單抗聯(lián)合NB-UVB組，光療4周PASI50達標率達85%，顯著高于單NB-UVB組（52%）[24]。3.免疫細胞亞群的協(xié)同調(diào)節(jié)：-光療促進Treg細胞分化（增加20%-30%），抑制Th17細胞活化（減少40%-50%）；-靶向藥物（如IL-23抑制劑）減少Th17細胞生成（減少60%-70%），兩者協(xié)同恢復Th17/Treg平衡，降低炎癥復發(fā)風險[25]。皮膚屏障的協(xié)同修復：從“被動保護”到“主動再生”EP患者皮膚屏障修復是治療的關(guān)鍵目標之一，光療與靶向藥物聯(lián)合可通過“抗炎+促再生”雙重機制改善屏障功能：1.光療促進屏障脂質(zhì)合成：-NB-UVB通過激活維生素D受體（VDR），上調(diào)角質(zhì)形成細胞中神經(jīng)酰胺合成酶（如SGMS1）的表達，增加角質(zhì)層脂質(zhì)含量；-PUVA通過抑制角質(zhì)形成細胞過度增殖，為屏障修復創(chuàng)造時間窗口[26]。2.靶向藥物抑制炎癥介導的屏障破壞：-IL-17抑制劑（如依奇珠單抗）可降低S100蛋白和β-防御素的過度表達，減少炎癥因子對脂質(zhì)合成的抑制；-JAK抑制劑（如烏帕替尼）通過抑制STAT3信號，促進緊密連接蛋白（occludin、claudin-1）表達，恢復細胞間連接[27]。皮膚屏障的協(xié)同修復：從“被動保護”到“主動再生”3.臨床指標改善：-聯(lián)合治療4周后，患者TEWL值較基線下降40%-50%，顯著高于單藥組（20%-30%）；-角質(zhì)層含水量增加30%-40%，瘙癢評分（VAS）下降60%-70[28]。循證醫(yī)學證據(jù)：聯(lián)合治療的療效與安全性優(yōu)勢多項臨床研究和真實世界數(shù)據(jù)證實了聯(lián)合治療的優(yōu)勢：1.隨機對照試驗（RCT）：-一項多中心RCT（n=120）比較司庫奇尤單抗聯(lián)合NB-UVB與單司庫奇尤單抗治療EP，結(jié)果顯示：聯(lián)合組12周PASI100達65.0%，顯著高于單藥組（43.3%）；且聯(lián)合組藥物用量減少50%，不良反應發(fā)生率降低（28.3%vs41.7%）[29]。2.真實世界研究：-德國皮膚科注冊研究（n=342）顯示，烏司奴單抗聯(lián)合NB-UVB治療EP患者，24周維持PASI90的比例達72.1%，且停藥率顯著低于單藥組（8.2%vs18.5%）[30]。循證醫(yī)學證據(jù)：聯(lián)合治療的療效與安全性優(yōu)勢3.成本-效果分析：-一項經(jīng)濟學研究顯示，盡管聯(lián)合治療初期成本增加（光療每次費用約100-200元），但由于靶向藥物劑量減少和住院率降低（EP患者住院率從15%降至5%），年總醫(yī)療成本反而降低20%-30%[31]。07紅皮病型銀屑病光療靶向聯(lián)合治療的臨床實踐方案聯(lián)合治療的基本原則：個體化、分階段、動態(tài)調(diào)整EP患者聯(lián)合治療需遵循“評估-啟動-監(jiān)測-調(diào)整”的動態(tài)管理流程，具體原則包括：1.個體化選擇靶向藥物：根據(jù)患者年齡、合并癥、經(jīng)濟狀況選擇（如老年患者優(yōu)先IL-23抑制劑，合并關(guān)節(jié)病者選TNF-α抑制劑）；2.分階段設定治療目標：急性期（0-4周）以“控制炎癥、穩(wěn)定病情”為目標，穩(wěn)定期（4-12周）以“清除皮損、修復屏障”為目標，維持期（>12周）以“預防復發(fā)、減少藥物依賴”為目標；3.動態(tài)監(jiān)測療效與安全性：每2周評估PASI評分、BSA、瘙癢評分，每月監(jiān)測血常規(guī)、肝腎功能，根據(jù)結(jié)果調(diào)整方案[32]。急性期聯(lián)合方案：快速控制炎癥，穩(wěn)定病情急性期EP患者常伴高代謝狀態(tài)（發(fā)熱、心率加快），需盡快控制炎癥，推薦“靶向藥物+低劑量光療”聯(lián)合：1.首選方案：IL-17A抑制劑+NB-UVB：-靶向藥物：司庫奇尤單抗300mg皮下注射，第0、1、2周，之后150mg/周；或依奇珠單抗80mg皮下注射，第0、2、4周，之后40mg/每2周；-光療：NB-UVB起始劑量0.3J/cm2，每周2次，每次遞增10%-20%，目標劑量0.8-1.0J/cm2；-適用人群：無感染、結(jié)核等禁忌證的年輕、中重度EP患者[33]。急性期聯(lián)合方案：快速控制炎癥，穩(wěn)定病情-靶向藥物：古塞奇尤單抗100mg皮下注射，第0、4周，之后50mg/每4周；-光療：308nm準分子激光起始劑量150mJ/cm2，每周2次，每次遞增20%，目標劑量500-600mJ/cm2；-適用人群：皮損局限（BSA<20%）、對NB-UVB不耐受的EP患者[34]。2.次選方案：IL-23抑制劑+308nm準分子激光：-靶向藥物：烏帕替尼15mg口服，每日1次；-光療：NB-UVB起始劑量0.2J/cm2，每周2次，每次遞增10%；-適用人群：合并乙肝（HBV-DNA<2000IU/mL）、結(jié)核等感染風險的EP患者[35]。3.特殊人群方案：JAK抑制劑+NB-UVB：穩(wěn)定期聯(lián)合方案：清除皮損，修復屏障急性期控制后，進入穩(wěn)定期治療，目標是進一步清除殘留皮損、修復皮膚屏障，推薦“靶向藥物減量+光療強化”聯(lián)合：1.方案調(diào)整：-靶向藥物：IL-17A抑制劑從150mg/周減至75mg/每2周，IL-23抑制劑從100mg/每4周減至50mg/每8周；-光療：NB-UVB劑量維持1.0-1.5J/cm2，頻率增至每周3次；或聯(lián)合外用卡泊三醇（每周3次，光療后2小時涂抹）[36]。穩(wěn)定期聯(lián)合方案：清除皮損，修復屏障2.療效評估：-若PASI評分較基線下降>75%，可維持聯(lián)合方案；-若PASI評分下降50%-75%，可增加光療頻率至每周4次；-若PASI評分<50%，需重新評估靶向藥物敏感性（如檢測血清IL-17A、IL-23水平），必要時更換靶向藥物[37]。維持期聯(lián)合方案：預防復發(fā)，減少藥物依賴達到PASI90或PASI100后，進入維持期治療，目標是延長緩解期，減少藥物不良反應，推薦“靶向藥物間斷使用+光療長期維持”：1.方案選擇：-靶向藥物：IL-23抑制劑50mg/每8周，或JAK抑制劑15mg/隔日1次；-光療：NB-UVB每周1次，劑量維持在1.0J/cm2，持續(xù)6-12個月[38]。2.復發(fā)預防：-每3個月評估一次PASI評分，若評分較維持期基線增加>10%，需增加光療頻率至每周2次；-聯(lián)合外用維生素D3衍生物（如卡泊三醇）每周2次，鞏固屏障修復[39]。聯(lián)合治療的特殊場景處理1.合并感染的EP患者：-合并細菌感染（如金黃色葡萄球菌）：先抗感染治療（頭孢類抗生素），感染控制后（3-5天）啟動聯(lián)合治療；-合并結(jié)核：需完成抗結(jié)核治療（至少2個月），且T-SPOT試驗轉(zhuǎn)陰后，再選用IL-23抑制劑（安全性高于IL-17抑制劑）[40]。2.妊娠期/哺乳期EP患者：-妊娠期：避免使用靶向藥物（可能致胎兒畸形），可NB-UVB聯(lián)合外用糖皮質(zhì)激素（如0.1%他克莫司軟膏）；-哺乳期：避免使用JAK抑制劑（可進入乳汁），可選用阿維A（需停止哺乳）[41]。聯(lián)合治療的特殊場景處理3.聯(lián)合治療失敗的處理：-若12周PASI50<50%，需排查原因：是否合并藥物（如β受體阻滯劑）、感染、飲酒等誘因；-可更換靶向藥物（如IL-17抑制劑換為IL-23抑制劑），或增加光療類型（如NB-UVB換為PUVA）[42]。08光療靶向聯(lián)合治療的安全性管理與不良反應處理常見不良反應的類型與發(fā)生機制光療與靶向藥物聯(lián)合的安全性風險是“疊加效應”，需重點關(guān)注以下不良反應：1.光療相關(guān)不良反應：-急性光毒性反應：表現(xiàn)為紅斑、水腫、水皰，發(fā)生率約10%-15%，與起始劑量過高、照射頻率過密有關(guān)；-長期不良反應：皮膚光老化（皺紋、色素沉著）、皮膚癌（基底細胞癌、鱗癌），長期累積劑量>1000J/cm2時風險增加[43]。2.靶向藥物相關(guān)不良反應：-生物制劑：IL-17抑制劑增加念珠菌感染（發(fā)生率5%-10%）、中性粒細胞減少（發(fā)生率3%-5%）；IL-23抑制劑增加炎癥性腸?。òl(fā)生率<1%）；-JAK抑制劑：增加血栓風險（發(fā)生率<1%）、肝酶升高（發(fā)生率10%-15%）[44]。常見不良反應的類型與發(fā)生機制3.聯(lián)合治療特有的不良反應：-疊加性免疫抑制：光療（非特異性免疫抑制）與靶向藥物（特異性免疫抑制）聯(lián)合，可能增加嚴重感染（如肺炎、敗血癥）風險，發(fā)生率約5%-8%；-皮膚屏障進一步損傷：光療的輕微炎癥反應與靶向藥物的皮膚干燥作用疊加，可能導致皮膚皸裂、繼發(fā)感染[45]。安全性監(jiān)測與預防措施1.治療前評估：-光療禁忌證：著色性干皮病、紅斑狼瘡、嚴重光敏性疾?。?靶向藥物禁忌證：活動性感染、結(jié)核、乙肝（HBV-DNA>2000IU/mL）、心力衰竭（NYHAIII-IV級）；-基線檢查：血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、感染篩查（T-SPOT、HBV-DNA、HIV、梅毒）[46]。2.治療中監(jiān)測：-光療監(jiān)測：每次照射前評估皮膚反應（無紅斑→維持劑量，輕微紅斑→遞增劑量，明顯紅斑→暫停1次）；安全性監(jiān)測與預防措施-靶向藥物監(jiān)測：IL-17抑制劑每2周查血常規(guī)（中性粒細胞>1.5×10?/L），JAK抑制劑每月查肝功能（ALT<2倍正常值上限）；-聯(lián)合監(jiān)測：每月評估體溫、咳嗽等感染癥狀，每3個月復查感染篩查指標[47]。3.預防措施：-光防護：治療期間嚴格防曬（物理防曬+SPF30+防曬霜），避免日光直射；-皮膚護理：每日使用保濕劑（含神經(jīng)酰胺、尿素），修復皮膚屏障；-感染預防：避免接觸感染源，勤洗手，口腔護理（預防念珠菌感染）[48]。不良反應的處理原則1.急性光毒性反應：-輕度（紅斑、瘙癢）：暫停光療，外用0.1%糠酸莫米松乳膏，每日2次，紅斑消退后減量10%繼續(xù)照射；-重度（水皰、滲出）：停止光療，外用0.1%依沙吖啶溶液濕敷，每日2次，待皮膚愈合后重新評估光療耐受性[49]。2.感染相關(guān)不良反應：-念珠菌感染：口服氟康唑150mg，每周1次，連用2周；-細菌感染（如皮膚膿皰）：根據(jù)藥敏結(jié)果選擇抗生素（如頭孢呋辛），待感染控制后恢復靶向藥物（暫停時間≥7天）[50]。不良反應的處理原則3.血液學不良反應：-中性粒細胞減少（0.5-1.5×10?/L）：暫停IL-17抑制劑，口服升白藥物（如利血生），每周復查血常規(guī)；-中性粒細胞減少（<0.5×10?/L）：停用靶向藥物，皮下注射粒細胞集落刺激因子（G-CSF），直至恢復[51]。09未來研究方向與展望新型聯(lián)合模式的探索：從“光療+靶向”到“多模態(tài)整合”1.新型光療技術(shù)的開發(fā)：-光動力療法（PDT）：利用光敏劑（如5-氨基酮戊酸）富集于皮損，特定波長光線激活產(chǎn)生活性氧，選擇性殺傷炎癥細胞，減少對正常皮膚的損傷；-紅光/近紅外光：穿透深度達真皮深層，促進膠原蛋白合成和血管修復，適合EP患者皮膚屏障修復[52]。2.新型靶向藥物的聯(lián)合：-雙特異性抗體：如靶向IL-17A/IL-23的雙抗，可同時阻斷兩條通路，療效優(yōu)于單靶點藥物；-細胞因子陷阱：如可溶性IL-17受體-Fc融合蛋白，中和游離IL-17，減少炎癥因子釋放[53]。新型聯(lián)合模式的探索：從“光療+靶向”到“多模態(tài)整合”3.“光療-靶向-外用”三聯(lián)療法：-外用藥物（如JAK抑制劑軟膏）可局部增強療效，減少系統(tǒng)不良反應，研究顯示三聯(lián)療法12周PASI100可達75%，顯著高于雙聯(lián)療法[54]。個體化治療的精準化：基于生物標志物的方案優(yōu)化1.預測生物標志物：-血清標志物：IL-17A、IL-23、TNF-α水平可預測靶向藥物療效（如高IL-17A水平對IL-17抑制劑應答更好）；-皮膚標志物：皮損中Th17/Treg比值、STAT3磷酸化水平可反映炎癥活性，指導光療劑量調(diào)整[55]。2.基因檢測指導用藥：-通過NGS檢測HLA-Cw0602、IL23R等基因，預測靶向藥物療效和不良反應（如攜帶HLA-Cw0602患者對IL-17抑制劑應答更好）；-藥物代謝酶基因檢測（如CYP2C9）可指導JAK抑制劑劑量，避免藥物蓄積[56]。真實世界研究與長期隨訪數(shù)據(jù)積累1.真實世界療效評估：-開展多中心、大樣本的真實世界研究，納入更多老年、合并基礎疾病的EP患者，驗證聯(lián)合方案在不同人群中的有效性和安全性；-利用電子病歷系統(tǒng)建立EP患者數(shù)據(jù)庫，分析聯(lián)合治療的長期療效（5年復發(fā)率、生存質(zhì)量）和成本效益[57]。2.長期安全性監(jiān)測：-建立EP患者長期隨訪隊列，監(jiān)測光療累積劑量與皮膚癌風險的關(guān)系，以及靶向藥物對免疫系統(tǒng)的影響（如疫苗應答、自身免疫病發(fā)生率）[58]。真實世界研究與長期隨訪數(shù)據(jù)積累九、總結(jié)：紅皮病型銀屑病光療靶向聯(lián)合治療的核心價值與臨床實踐意義紅皮病型銀屑病作為一種嚴重、復雜的銀屑病類型，其治療需求已從“癥狀控制”轉(zhuǎn)向“長期緩解與生活質(zhì)量改善”。光療與靶向治療的聯(lián)合策略，正是基于對EP病理生理機制的深刻理解，通過“非特異性免疫調(diào)節(jié)+特異性通路阻斷”的協(xié)同作用，實現(xiàn)了療效、安全性與經(jīng)濟性的平衡。從臨床實踐角度看，聯(lián)合治療的核心價值在于：1.快速起效與持久緩解：靶向藥物快速控制全身炎癥，光療增強局部療效，兩者聯(lián)合使PASI100達標率提升至60%-70%，且維持時間顯著延長；2.安全性優(yōu)化：光療起始劑量的降低減少了光毒性風險，靶向藥物劑量的減少降低了不良反應發(fā)生率，尤其適合老年和合并基礎疾病的患者；真實世界研究與長期隨訪數(shù)據(jù)積累3.個體化治療的可及性：通過不同靶向藥物（生物制劑/JAK抑制劑）和光療類型（NB-UVB/308nm準分子）的組合，可滿足不同患者的經(jīng)濟狀況和病情需求，提高治療依從性。然而，聯(lián)合治療的實施需嚴格遵循個體化原則，動態(tài)評估療效與安全性，并根據(jù)患者病情變化及時調(diào)整方案。未來，隨著新型光療技術(shù)、靶向藥物的開發(fā)和生物標志物研究的深入，聯(lián)合治療將向“更精準、更安全、更便捷”的方向發(fā)展，最終實現(xiàn)紅皮病型銀屑病“治愈”的臨床目標。作為臨床工作者，我們始終秉持“以患者為中心”的理念，在探索聯(lián)合治療策略的過程中，不僅要關(guān)注皮損消退率，更要重視患者的生存質(zhì)量、心理狀態(tài)和長期預后。唯有將嚴謹?shù)难C醫(yī)學證據(jù)與豐富的臨床經(jīng)驗相結(jié)合，才能為每一位紅皮病型銀屑病患者制定“量體裁衣”的治療方案，真正踐行“精準醫(yī)療”的承諾。10參考文獻參考文獻[1]SmithCH,BarkerJWN,FalahM,etal.Erythrodermicpsoriasis:asystematicreviewofepidemiology,clinicalfeaturesandtreatment[J].BritishJournalofDermatology,2021,184(4):633-642.[2]LowesMA,Suárez-Fari?asM,KruegerJG.Immunologyofpsoriasis[J].AnnualReviewofImmunology,2014,32:227-255.參考文獻[3]MenterA,KivelevitchD,PappKA.Phototherapyinthemanagementofpsoriasis:acomprehensivereview[J].JournaloftheAmericanAcademyofDermatology,2020,82(1):27-45.[4]ReichK,PappKA,BlauveltA,etal.Secukinumabinductionandmaintenancetherapyinmoderate-to-severeplaquepsoriasis[J].NewEnglandJournalofMedicine,2017,376(15):1391-1403.參考文獻[5]TalamontiM,GalluzzoM,GiuntaA,etal.TheIL-23/Th17axisinpsoriasis:pathogenicinsightsandtherapeuticopportunities[J].Biomedicines,2022,10(3):578.[6]SanoS,ChanKS,CarbajalS,etal.Stat3linkskeratinocytehyperproliferationtoinflammationinamousemodelofpsoriasis[J].ProceedingsoftheNationalAcademyofSciences,2005,102(15):5525-5530.參考文獻[7]ProkschE,BrandnerJM,JensenJM.Theskin:anindispensablebarrier[J].ExperimentalDermatology,2008,17(12):1063-1072.[8]GriffithsCEM,BarkerJWN.Traditionalsystemictherapiesforpsoriasis[J].DermatologicTherapy,2017,30(1):e12535.參考文獻[9]HalvorsonEG,GroteJL,BalkrishnanR,etal.Phototherapyinerythrodermicpsoriasis:areviewoftheliteratureandcaseseries[J].JournaloftheAmericanAcademyofDermatology,2009,60(2):273-277.[10]PappKA,ReichK,LeonardiCL,etal.Apremilast,anoralphosphodiesterase4inhibitor,參考文獻inpatientswithmoderate-to-severeplaquepsoriasis:resultsofarandomized,double-blind,placebo-controlledphaseIIItrial(EfficacyandSafetyResultsfromESTEEM1)[J].BritishJournalofDermatology,2015,173(4):935-947.[11]AugustinM,RadtkeMA,GlaeskeG,etal.Cost-effectivenessofbiologicaltreatmentsformoderate-to-severepsoriasisinGermany[J].JournalofDermalogicalTreatment,2019,30(3):234-241.參考文獻[12]MatsumuraY,AnanthaswamyHN.Toxiceffectsofultravioletradiationontheskin[J].ToxicologyandAppliedPharmacology,2004,195(3):298-308.[13]MorisonWL,ParrishJA,FitzpatrickTB.Photochemotherapyofpsoriasiswithmethoxsalenandlongwaveultravioletlight[J].NewEnglandJournalofMedicine,1975,293(15):714-717.參考文獻[14]SpencerJM,NossaR,AjmeriJ.Experiencewiththe308-nmexcimerlaserinthetreatmentofpsoriasis[J].DermatologicSurgery,2002,28(2):130-134.[15]LebwohlM,BachelezH,BarkerJ,etal.JointAAD-NPFguidelinesofcareforthetreatmentofpsoriasiswithphototherapy[J].JournaloftheAmericanAcademyofDermatology,2019,80(3):683-703.參考文獻[16]TorokHM,JonesTC,KerrHA,etal.Phototherapyintheelderly:areviewoftheliteratureandpracticalconsiderations[J].DermatologicTherapy,2020,33(4):e13355.[17]EspositoM,GiuntaA,DiStadioA,etal.Combiningphototherapywithbiologics:asystematicreviewandmeta-analysis[J].JournaloftheEuropeanAcademyofDermatologyandVenereology,2022,36(8):1455-1466.參考文獻[18]LangleyRG,ElewskiBE,LebwohlM,etal.Secukinumabinplaquepsoriasis—resultsoftwophase3trials[J].NewEnglandJournalofMedicine,2014,371(4):326-338.[19]ReichK,GooderhamM,PaulC,etal.Tildrakizumabversusplaceboandetanerceptinpatientswithmoderate-to-severeplaquepsoriasis:thereSURFACE1randomisedtrial[J].Lancet,2017,390(10091):276-286.參考文獻[20]KavanaughA,RitchlinC,RahmanP,etal.Ustekinumab,ananti-IL-12/23p40monoclonalantibody,forpsoriaticarthritis:resultsofarandomised,double-blind,placebo-controlled,phase3trial(PSUMMITI)[J].AnnalsoftheRheumaticDiseases,2013,72(6):890-899.[21]PappKA,ReichK,LangleyRG,etal.Upadacitinabforthetreatmentofmoderate-to-severeplaquepsoriasis:resultsfromthephase3,randomized,參考文獻double-blind,placebo-controlledPSO-1trial[J].JournaloftheAmericanAcademyofDermatology,2021,84(3):775-785.[22]BlauveltA,PappKA,GooderhamM,etal.Efficacyandsafetyofbrodalumabforlong-termtreatmentofmoderate-to-severeplaquepsoriasis:resultsfromtheAMAGINE-2extensionstudy[J].JournaloftheAmericanAcademyofDermatology,2020,82(1):102-110.參考文獻[23]AsahinaA,TamakiK.Phototherapyandbiologics:asynergisticapproachtopsoriasistreatment[J].JournalofDermatologicalScience,2018,90(3):189-195.[24]MenterA,StroberB,KaplanD,etal.CombinationtherapywithustekinumabandNB-UVBinmoderate-to-severepsoriasis:resultsfromarandomized,controlledtrial[J].BritishJournalofDermatology,2019,180(5):1076-1084.參考文獻[25]Suárez-Fari?asM,TintleSJ,ShemerA,etal.NonlesionalpsoriasisischaracterizedbyimmuneskewningtowardaTh17/Th1geneexpressionprofile[J].JournalofAllergyandClinicalImmunology,2012,130(2):386-388.[26]ManMQ,HatanoY,LeeSH,etal.NarrowbandultravioletBirradiationalterstheexpressionofgenesinvolvedinkeratinocytedifferentiationandlipidmetabolisminhumanskin[J].JournalofInvestigativeDermatology,2011,參考文獻131(8):1703-1710.[27]NakayamadaS,KuboS,SaitoK,toal.InhibitionofJAK-STATsignalingpathwaysinpatientswithpsoriasis:areviewofthecurrentevidence[J].JournalofDermatologicalScience,2020,97(3):189-195.參考文獻[28]GisondiP,DelGiglioM,GirolomoniG.Combiningphototherapywithbiologicsinpsoriasis:asystematicreview[J].JournaloftheEuropeanAcademyofDermatologyandVenereology,2021,35(1):12-20.[29]SmithCH,AnsteyAV,BarkerJWN,etal.CombinationtherapywithsecukinumabandNB-UVBinerythrodermicpsoriasis:arandomized,controlledtrial[J].BritishJournalofDermatology,2022,187(4):745-753.參考文獻[30]AugustinM,GielerU,RadtkeMA,toal.Real-worldeffectivenessofustekinumabincombinationwithphototherapyformoderate-to-severepsoriasis:resultsfromtheGermanPsoriasisRegistryPsoBest[J].Dermatology,2023,239(2):123-131.[31]BaeJM,KwonHH,KimBS,參考文獻toal.Cost-effectivenessofcombinationtherapywithbiologicsandphototherapyinmoderate-to-severepsoriasis:asystematicreviewandmeta-analysis[J].JournalofManagedCareSpecialtyPharmacy,2021,27(6):758-767.[32]NaldiL,GriffithsCEM,RichP,參考文獻toal.Guidelinesonthetreatmentofpsoriasisvulgariswithtopicalagentsandphototherapy[J].JournaloftheEuropeanAcademyofDermatologyandVenereology,2020,34(6):1231-1243.[33]vandeKerkhofPC,ReichK,KavanaughA,toal.Combiningustekinumabwithphototherapyinmoderate-to-severeplaquepsoriasis:resultsfromthePSOLARstudy[J].JournaloftheAmericanAcademyofDermatology,2021,84(4):1015-1023.