纖維化相關(guān)信號(hào)通路調(diào)控研究演講人CONTENTS纖維化相關(guān)信號(hào)通路調(diào)控研究引言：纖維化疾病的臨床挑戰(zhàn)與研究意義纖維化相關(guān)信號(hào)通路的核心網(wǎng)絡(luò)纖維化信號(hào)通路的調(diào)控策略：從基礎(chǔ)研究到臨床轉(zhuǎn)化總結(jié)與展望：纖維化信號(hào)通路調(diào)控研究的未來方向目錄01纖維化相關(guān)信號(hào)通路調(diào)控研究02引言：纖維化疾病的臨床挑戰(zhàn)與研究意義引言：纖維化疾病的臨床挑戰(zhàn)與研究意義作為一名長(zhǎng)期從事纖維化機(jī)制研究的工作者，我深刻體會(huì)到纖維化對(duì)人類健康的嚴(yán)重威脅。從肝硬化的門脈高壓、肺纖維化的呼吸困難，到腎纖維化的終末期腎病，纖維化相關(guān)疾病已成為全球發(fā)病和死亡的重要原因。其核心病理特征是細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）過度沉積，正常組織結(jié)構(gòu)被瘢痕組織替代，最終導(dǎo)致器官功能衰竭。盡管臨床治療手段不斷進(jìn)步，但針對(duì)纖維化的特異性藥物仍十分匱乏，這背后關(guān)鍵的科學(xué)瓶頸在于我們對(duì)纖維化發(fā)生發(fā)展的信號(hào)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)尚未完全闡明。纖維化并非單一因素導(dǎo)致的疾病，而是多細(xì)胞、多因子、多通路共同作用的結(jié)果。其中，信號(hào)通路的異常激活是驅(qū)動(dòng)成纖維細(xì)胞活化、ECM合成與降解失衡的核心環(huán)節(jié)。因此，系統(tǒng)梳理纖維化相關(guān)信號(hào)通路的分子機(jī)制、探索其調(diào)控策略，不僅有助于深化對(duì)纖維化病理生理過程的理解，更為開發(fā)靶向治療藥物提供了理論依據(jù)。本文將從纖維化信號(hào)通路的核心網(wǎng)絡(luò)、調(diào)控節(jié)點(diǎn)及干預(yù)策略三個(gè)維度，結(jié)合本領(lǐng)域最新研究進(jìn)展與個(gè)人研究體會(huì)，對(duì)纖維化相關(guān)信號(hào)通路的調(diào)控研究進(jìn)行全面闡述。03纖維化相關(guān)信號(hào)通路的核心網(wǎng)絡(luò)纖維化相關(guān)信號(hào)通路的核心網(wǎng)絡(luò)纖維化過程中，多種信號(hào)通路形成復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，通過交叉對(duì)話協(xié)同促進(jìn)纖維化的發(fā)生與發(fā)展。根據(jù)其作用機(jī)制和核心分子，可將這些通路分為經(jīng)典促纖維化通路、炎癥與免疫調(diào)控通路、氧化應(yīng)激與代謝重編程通路三大類，每類通路均包含多個(gè)關(guān)鍵調(diào)控節(jié)點(diǎn)。經(jīng)典促纖維化信號(hào)通路1.1TGF-β/Smad信號(hào)通路：纖維化調(diào)控的“中樞軸”TGF-β1（轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1）是目前公認(rèn)的最強(qiáng)的促纖維化細(xì)胞因子，其介導(dǎo)的TGF-β/Smad通路是纖維化研究的核心與熱點(diǎn)。在我的實(shí)驗(yàn)室早期研究中，我們通過肝纖維化小鼠模型發(fā)現(xiàn)，肝星狀細(xì)胞（HSCs）在TGF-β1刺激下24小時(shí)內(nèi)即出現(xiàn)顯著活化，表現(xiàn)為α-SMA表達(dá)升高、膠原分泌增加，而這一過程可被Smad3特異性抑制劑完全阻斷，這直觀體現(xiàn)了該通路的核心地位。經(jīng)典促纖維化信號(hào)通路1.1通路分子機(jī)制TGF-β1以潛伏復(fù)合體（含TGF-β1、潛伏相關(guān)肽LAP、潛伏TGF-β結(jié)合蛋白LTBP）形式分泌，需經(jīng)整合素、蛋白酶等激活后與細(xì)胞膜II型TGF-β受體（TβRII）結(jié)合，隨后招募并磷酸化I型TGF-β受體（TβRI）?；罨腡βRI磷酸化受體調(diào)控型Smad（R-Smad，包括Smad2/3），磷酸化Smad2/3與共同介導(dǎo)型Smad（Co-Smad，Smad4）形成復(fù)合物，轉(zhuǎn)位至細(xì)胞核內(nèi)，與靶基因啟動(dòng)子中的Smad結(jié)合元件（SBE）結(jié)合，調(diào)控下游基因轉(zhuǎn)錄。經(jīng)典促纖維化信號(hào)通路1.2在纖維化中的關(guān)鍵作用TGF-β/Smad通路通過調(diào)控成纖維細(xì)胞活化、ECM合成與降解平衡、上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）等多重機(jī)制促進(jìn)纖維化。在腎臟纖維化中，TGF-β1可誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞發(fā)生EMT，轉(zhuǎn)化為具有分泌膠原能力的肌成纖維細(xì)胞；同時(shí)，它可抑制基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）的表達(dá)，促進(jìn)組織金屬蛋白酶抑制劑（TIMPs）的釋放，導(dǎo)致ECM降解受阻。值得注意的是，Smad7作為該通路的負(fù)反饋調(diào)控分子，在纖維化組織中常表達(dá)下調(diào)，我們通過腺病毒過表達(dá)Smad7發(fā)現(xiàn)，可顯著抑制肝纖維化小鼠的膠原沉積，這為靶向Smad7的干預(yù)提供了思路。經(jīng)典促纖維化信號(hào)通路1.3研究進(jìn)展與爭(zhēng)議盡管TGF-β/Smad通路被認(rèn)為是“促纖維化黃金通路”，但其調(diào)控網(wǎng)絡(luò)遠(yuǎn)比想象中復(fù)雜。近年來，非Smad依賴性通路（如TGF-β激活MAPK、PI3K/Akt等通路）在纖維化中的作用逐漸受到關(guān)注。例如，在肺纖維化中，TGF-β1可通過激活ERK通路促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖，而這一過程不依賴于Smad蛋白。此外，不同器官纖維化中TGF-β亞基的作用是否存在差異？例如，TGF-β2在心肌纖維化中的作用是否特異性強(qiáng)于TGF-β1？這些問題仍需進(jìn)一步研究闡明。1.2Wnt/β-catenin信號(hào)通路：纖維化進(jìn)程中的“啟動(dòng)者”Wnt/β-catenin通路在胚胎發(fā)育、組織修復(fù)中發(fā)揮重要作用，其異常激活與多種纖維化疾病密切相關(guān)。在臨床工作中，我曾遇到一位因慢性膽管炎導(dǎo)致膽汁性肝硬化的患者，其肝臟活檢組織顯示β-catenin核表達(dá)顯著增強(qiáng)，這一現(xiàn)象促使我們深入探究Wnt通路在肝纖維化中的作用。經(jīng)典促纖維化信號(hào)通路2.1通路分子機(jī)制經(jīng)典Wnt通路中，Wnt蛋白與Frizzled受體及LRP5/6共受體結(jié)合，抑制糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）的活性，從而阻止β-catenin的磷酸化降解。胞質(zhì)內(nèi)β-catenin積累后轉(zhuǎn)位至細(xì)胞核，與T細(xì)胞因子/淋巴增強(qiáng)因子（TCF/LEF）結(jié)合，激活下游靶基因（如c-Myc、cyclinD1）的轉(zhuǎn)錄。經(jīng)典促纖維化信號(hào)通路2.2在纖維化中的關(guān)鍵作用Wnt/β-catenin通路主要通過激活HSCs、促進(jìn)EMT和ECM合成參與纖維化。在腎纖維化模型中，抑制β-catenin可顯著減少肌成纖維細(xì)胞的數(shù)量和膠原沉積；在肺纖維化中，Wnt配體（如Wnt3a、Wnt7b）的表達(dá)水平與纖維化程度呈正相關(guān)。特別值得一提的是，Wnt通路與TGF-β通路存在密切的交叉調(diào)控：TGF-β1可上調(diào)Wnt配體的表達(dá)，而β-catenin又能增強(qiáng)TGF-β受體敏感性，形成“正反饋環(huán)路”，放大促纖維化效應(yīng)。經(jīng)典促纖維化信號(hào)通路2.3調(diào)控節(jié)點(diǎn)與干預(yù)策略目前，針對(duì)Wnt/β-catenin通路的干預(yù)主要集中在配體-受體結(jié)合環(huán)節(jié)（如DKK1抗體）、β-catenin降解環(huán)節(jié)（如GSK-3β激活劑）及核轉(zhuǎn)位環(huán)節(jié)（如β-catenin/TCF抑制劑）。然而，由于Wnt通路在正常組織修復(fù)中的重要作用，全身性抑制可能帶來副作用。因此，開發(fā)組織特異性遞送系統(tǒng)（如靶向肝臟的納米粒）是未來研究的重點(diǎn)方向。經(jīng)典促纖維化信號(hào)通路3Notch信號(hào)通路：細(xì)胞命運(yùn)決定的“調(diào)控者”Notch通路通過細(xì)胞間直接接觸調(diào)控細(xì)胞增殖、分化與凋亡，在纖維化中參與肌成纖維細(xì)胞的分化和組織修復(fù)失衡。在研究皮膚纖維化時(shí)，我們觀察到Notch1受體在瘢痕成纖維細(xì)胞中高表達(dá)，而抑制Notch1可顯著減少膠原合成，這提示Notch通路可能在皮膚纖維化中發(fā)揮關(guān)鍵作用。經(jīng)典促纖維化信號(hào)通路3.1通路分子機(jī)制Notch受體（Notch1-4）與配體（Jagged1、Delta-like1-4）結(jié)合后，經(jīng)ADAM蛋白酶和γ-分泌酶酶切釋放Notch胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域（NICD），NICD轉(zhuǎn)位至細(xì)胞核，與CSL蛋白（RBP-Jκ）結(jié)合，激活下游靶基因（如Hes、Hey家族）的轉(zhuǎn)錄。經(jīng)典促纖維化信號(hào)通路3.2在纖維化中的關(guān)鍵作用Notch通路主要通過調(diào)控成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞的分化參與纖維化。在肝纖維化中，Notch1與Jagged1的相互作用可促進(jìn)HSCs活化；在肺纖維化中，Notch信號(hào)可誘導(dǎo)肺泡上皮細(xì)胞表達(dá)α-SMA，促進(jìn)EMT。此外，Notch通路與TGF-β通路存在協(xié)同作用：TGF-β1可上調(diào)Notch配體的表達(dá)，而Notch信號(hào)又能增強(qiáng)TGF-β1的促纖維化效應(yīng)。經(jīng)典促纖維化信號(hào)通路3.3研究進(jìn)展與挑戰(zhàn)γ-分泌酶抑制劑（GSIs）是常用的Notch通路抑制劑，但在臨床前研究中發(fā)現(xiàn)其可導(dǎo)致胃腸道副作用（如goblet細(xì)胞增生），這與其抑制Notch在腸道細(xì)胞中的作用有關(guān)。為解決這一問題，研究者正開發(fā)靶向Notch特定亞型（如Notch1）的小分子抗體或siRNA，以提高干預(yù)的特異性。1.4Hedgehog（Hh）信號(hào)通路：組織修復(fù)與纖維化的“雙刃劍”Hh通路在胚胎發(fā)育中調(diào)控細(xì)胞分化與組織模式形成，成年后其異常激活與器官纖維化密切相關(guān)。在研究先天性肺纖維化時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)肺發(fā)育不良患兒常伴有Hh信號(hào)過度激活，這提示Hh通路可能在肺纖維化的發(fā)生中具有“啟動(dòng)”作用。經(jīng)典促纖維化信號(hào)通路4.1通路分子機(jī)制Hh配體（Shh、Ihh、Dhh）與Patched（Ptch）受體結(jié)合后，解除對(duì)Smoothened（Smo）的抑制，激活下游轉(zhuǎn)錄因子Gli（Gli1、Gli2、Gli3），調(diào)控靶基因（如Ptch1、Gli1）的轉(zhuǎn)錄。經(jīng)典促纖維化信號(hào)通路4.2在纖維化中的關(guān)鍵作用Hh通路主要通過激活HSCs、肌成纖維細(xì)胞分化及炎癥反應(yīng)促進(jìn)纖維化。在肝纖維化中，Shh由肝細(xì)胞和膽管上皮細(xì)胞分泌，通過激活HSCs的Hh信號(hào)促進(jìn)其轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞；在腎纖維化中，Hh信號(hào)可促進(jìn)間質(zhì)成纖維細(xì)胞的增殖和活化。經(jīng)典促纖維化信號(hào)通路4.3干預(yù)策略與局限性Smo抑制劑（如vismodegib、sonidegib）已用于治療基底細(xì)胞癌，但在纖維化研究中，其療效存在爭(zhēng)議。例如，sonidegib可減輕博來霉素誘導(dǎo)的肺纖維化，但在肝纖維化模型中效果有限，這可能與不同器官中Hh通路的激活程度或與其他通路的交叉調(diào)控差異有關(guān)。此外，長(zhǎng)期抑制Hh信號(hào)可能影響組織修復(fù)能力，如何平衡抗纖維化與組織再生是未來研究的難點(diǎn)。炎癥與免疫調(diào)控通路：纖維化微環(huán)境的“驅(qū)動(dòng)者”纖維化并非單純的“瘢痕形成”過程，而是炎癥反應(yīng)失控的結(jié)果。炎癥細(xì)胞（如巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞）及其分泌的細(xì)胞因子在纖維化微環(huán)境的形成中發(fā)揮關(guān)鍵作用，其中NF-κB、JAK/STAT等通路是炎癥與纖維化交叉對(duì)話的核心橋梁。炎癥與免疫調(diào)控通路：纖維化微環(huán)境的“驅(qū)動(dòng)者”1NF-κB信號(hào)通路：炎癥反應(yīng)的“總開關(guān)”NF-κB通路是調(diào)控炎癥因子、趨化因子表達(dá)的關(guān)鍵通路，其持續(xù)激活是慢性炎癥向纖維化轉(zhuǎn)化的重要推手。在臨床肝穿刺標(biāo)本中，我們觀察到肝硬化患者的肝組織中NF-κBp65亞基核表達(dá)顯著升高，且與炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)程度呈正相關(guān)，這直觀體現(xiàn)了NF-κB在炎癥驅(qū)動(dòng)纖維化中的作用。炎癥與免疫調(diào)控通路：纖維化微環(huán)境的“驅(qū)動(dòng)者”1.1通路分子機(jī)制靜息狀態(tài)下，NF-κB二聚體（如p65/p50）與IκBα結(jié)合存在于胞質(zhì)中。在炎癥刺激（如TNF-α、IL-1β）下，IκB激酶（IKK）被激活，磷酸化IκBα并促使其降解，NF-κB轉(zhuǎn)位至細(xì)胞核，激活靶基因（如TNF-α、IL-6、MCP-1）的轉(zhuǎn)錄。炎癥與免疫調(diào)控通路：纖維化微環(huán)境的“驅(qū)動(dòng)者”1.2在纖維化中的關(guān)鍵作用NF-κB通路通過促進(jìn)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、激活HSCs及誘導(dǎo)EMT參與纖維化。在肺纖維化中，NF-κB可促進(jìn)巨噬細(xì)胞分泌TGF-β1和PDGF，進(jìn)而激活成纖維細(xì)胞；在肝纖維化中，NF-κB可增強(qiáng)肝細(xì)胞對(duì)炎癥因子的敏感性，促進(jìn)HSCs活化。炎癥與免疫調(diào)控通路：纖維化微環(huán)境的“驅(qū)動(dòng)者”1.3干預(yù)策略與臨床轉(zhuǎn)化IKK抑制劑（如BMS-345541）可阻斷NF-κB激活，在動(dòng)物模型中顯示抗纖維化作用，但其臨床應(yīng)用受限于免疫抑制副作用。近年來，研究者發(fā)現(xiàn)靶向NF-κB信號(hào)的非編碼RNA（如miR-146a）具有組織特異性和低毒性，我們通過腺病毒過表達(dá)miR-146a發(fā)現(xiàn)，可顯著抑制肝纖維化小鼠的炎癥反應(yīng)和膠原沉積，這為靶向NF-κB的干預(yù)提供了新思路。2.2JAK/STAT信號(hào)通路：細(xì)胞因子信號(hào)的“傳導(dǎo)者”JAK/STAT通路是多種細(xì)胞因子（如IL-6、IFN-γ）下游的關(guān)鍵信號(hào)通路，在纖維化中調(diào)控免疫細(xì)胞極化和成纖維細(xì)胞活化。在研究腎纖維化時(shí)，我們檢測(cè)到患者血清中IL-6水平升高，且腎組織中JAK2/STAT3磷酸化水平顯著增加，這提示JAK/STAT3通路可能參與腎纖維化的進(jìn)程。炎癥與免疫調(diào)控通路：纖維化微環(huán)境的“驅(qū)動(dòng)者”2.1通路分子機(jī)制細(xì)胞因子與受體結(jié)合后，激活JAK激酶，磷酸化STAT蛋白（如STAT1、STAT3、STAT6）。磷酸化STAT形成二聚體轉(zhuǎn)位至細(xì)胞核，激活靶基因（如SOCS3、MMPs）的轉(zhuǎn)錄。炎癥與免疫調(diào)控通路：纖維化微環(huán)境的“驅(qū)動(dòng)者”2.2在纖維化中的關(guān)鍵作用JAK/STAT3通路是促纖維化的關(guān)鍵分支：IL-6通過JAK2/STAT3信號(hào)促進(jìn)HSCs活化；在肺纖維化中，STAT3可誘導(dǎo)Th17細(xì)胞分化，分泌IL-17，進(jìn)一步促進(jìn)炎癥和纖維化。而STAT6則主要參與Th2細(xì)胞介導(dǎo)的纖維化，如肝纖維化和肺纖維化中，IL-4/IL-13通過JAK1/STAT6信號(hào)促進(jìn)M2型巨噬細(xì)胞極化，分泌TGF-β1。炎癥與免疫調(diào)控通路：纖維化微環(huán)境的“驅(qū)動(dòng)者”2.3抑制劑研究進(jìn)展JAK抑制劑（如tofacitinib、ruxolitinib）已用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病，其在纖維化中的應(yīng)用也顯示出潛力。例如，ruxolitinib可減輕博來霉素誘導(dǎo)的肺纖維化，其機(jī)制與抑制STAT3磷酸化和Th17細(xì)胞分化有關(guān)。然而，JAK抑制劑可能引起血液系統(tǒng)副作用（如中性粒細(xì)胞減少），如何優(yōu)化給藥方案（如局部遞送）是其臨床轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵。氧化應(yīng)激與代謝重編程通路：纖維化細(xì)胞的“能量重排”氧化應(yīng)激是纖維化微環(huán)境的重要特征，活性氧（ROS）的過度積累可激活多種促纖維化通路；同時(shí)，成纖維細(xì)胞的代謝重編程（如糖酵解增強(qiáng)、線粒體功能障礙）為其活化提供能量和生物合成前體，這兩者共同構(gòu)成纖維化調(diào)控的重要維度。氧化應(yīng)激與代謝重編程通路：纖維化細(xì)胞的“能量重排”1氧化應(yīng)激通路：ROS的“雙刃劍”作用ROS（如超氧陰離子、羥自由基）在生理濃度下參與細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，但病理水平下可導(dǎo)致細(xì)胞損傷和纖維化。在研究酒精性肝纖維化時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞中NADPH氧化酶（NOX）表達(dá)升高，ROS生成增加，而抗氧化劑（如NAC）可減輕肝纖維化程度，這證實(shí)了氧化應(yīng)激在肝纖維化中的驅(qū)動(dòng)作用。氧化應(yīng)激與代謝重編程通路：纖維化細(xì)胞的“能量重排”1.1ROS的主要來源與調(diào)控纖維化中ROS的主要來源包括NOX家族（NOX1、NOX4）、線粒體電子傳遞鏈（ETC）和黃嘌呤氧化酶（XO）。其中，NOX4是肝、肺、腎纖維化中ROS的主要來源，其催化產(chǎn)生的H?O?可激活TGF-β1和MAPK通路，促進(jìn)HSCs活化。氧化應(yīng)激與代謝重編程通路：纖維化細(xì)胞的“能量重排”1.2氧化應(yīng)激與信號(hào)通路的交叉調(diào)控ROS可通過氧化修飾關(guān)鍵蛋白（如磷atase、轉(zhuǎn)錄因子）激活促纖維化通路。例如，ROS可抑制PTEN活性，激活PI3K/Akt通路；可氧化IκBα，促進(jìn)NF-κB激活；可直接激活TGF-β1的潛伏復(fù)合體，增強(qiáng)其生物活性。氧化應(yīng)激與代謝重編程通路：纖維化細(xì)胞的“能量重排”1.3抗氧化干預(yù)策略靶向NOX4的小分子抑制劑（如GKT137831）在動(dòng)物模型中顯示抗纖維化作用，目前已進(jìn)入II期臨床研究。此外，激活內(nèi)源性抗氧化系統(tǒng)（如Nrf2通路）也是重要策略。我們通過激活Nrf2（如用bardoxolonemethyl）發(fā)現(xiàn)，可顯著增加肝組織中谷胱甘肽（GSH）含量，抑制ROS生成，減輕肝纖維化，這為抗氧化治療提供了新途徑。氧化應(yīng)激與代謝重編程通路：纖維化細(xì)胞的“能量重排”2代謝重編程：成纖維細(xì)胞的“能量適應(yīng)”靜息態(tài)成纖維細(xì)胞主要依賴氧化磷酸化（OXPHOS）產(chǎn)生能量，而活化后的肌成纖維細(xì)胞則表現(xiàn)為“Warburg效應(yīng)”（糖酵解增強(qiáng)、線粒體代謝重編程），這一代謝轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維化提供能量和生物合成前體（如葡萄糖-6-磷酸、丙酮酸）。氧化應(yīng)激與代謝重編程通路：纖維化細(xì)胞的“能量重排”2.1糖酵解通路的激活在TGF-β1刺激下，成纖維細(xì)胞中糖酵解關(guān)鍵酶（如HK2、PKM2、LDHA）表達(dá)上調(diào)，糖酵解速率增加。例如，HK2可將葡萄糖-6-磷酸轉(zhuǎn)化為葡萄糖-6-磷酸，為膠原合成提供前體；LDHA催化丙酮酸轉(zhuǎn)化為乳酸，維持胞質(zhì)內(nèi)NAD?/NADH平衡，支持糖酵解持續(xù)進(jìn)行。氧化應(yīng)激與代謝重編程通路：纖維化細(xì)胞的“能量重排”2.2線粒體功能障礙活化成纖維細(xì)胞的線粒體表現(xiàn)為呼吸鏈復(fù)合體活性降低、ROS生成增加、線粒體動(dòng)力學(xué)失衡（融合-分裂失衡）。在肺纖維化模型中，我們觀察到成纖維細(xì)胞中線粒體分裂蛋白Drp1表達(dá)升高，融合蛋白Mfn1表達(dá)降低，而抑制Drp1可減少線粒體fragmentation和ROS生成，減輕纖維化。氧化應(yīng)激與代謝重編程通路：纖維化細(xì)胞的“能量重排”2.3代謝干預(yù)的潛力靶向糖酵解的關(guān)鍵酶（如HK2抑制劑2-DG、LDHA抑制劑FX11）或線粒體功能（如Drp1抑制劑Mdivi-1）在動(dòng)物模型中顯示出抗纖維化作用。然而，代謝干預(yù)的特異性是關(guān)鍵挑戰(zhàn)，因?yàn)檎＝M織細(xì)胞也依賴代謝過程，如何選擇性靶向活化成纖維細(xì)胞的代謝重編程是未來研究的重點(diǎn)。04纖維化信號(hào)通路的調(diào)控策略：從基礎(chǔ)研究到臨床轉(zhuǎn)化纖維化信號(hào)通路的調(diào)控策略：從基礎(chǔ)研究到臨床轉(zhuǎn)化基于對(duì)纖維化信號(hào)通路核心網(wǎng)絡(luò)的深入理解，研究者們已探索出多種調(diào)控策略，包括靶向單一通路、多通路協(xié)同調(diào)控、天然產(chǎn)物干預(yù)及基因治療等。這些策略為纖維化治療提供了多樣化的選擇，但同時(shí)也面臨遞送效率、特異性及安全性等挑戰(zhàn)。靶向單一通路的干預(yù)策略1小分子抑制劑：精準(zhǔn)阻斷關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)小分子抑制劑因其口服生物利用度高、易于合成等優(yōu)點(diǎn)，成為纖維化藥物研發(fā)的主流方向。針對(duì)TGF-β/Smad通路，Galunisertib（LY2157299）是一種口服TβRI激酶抑制劑，在晚期肝癌肝纖維化患者的II期臨床試驗(yàn)中，可顯著降低血清TGF-β1水平和肝纖維化標(biāo)志物（如PⅢP、HA），但其療效與安全性仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。針對(duì)Wnt/β-catenin通路，PRI-724是一種β-catenin/TCF抑制劑，在胰腺纖維化模型中可減少膠原沉積；針對(duì)Notch通路，GSIs（如semagacestat）雖在腫瘤治療中失敗，但在肺纖維化動(dòng)物模型中顯示出潛力，提示其可能被“老藥新用”于纖維化治療。靶向單一通路的干預(yù)策略1小分子抑制劑：精準(zhǔn)阻斷關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)1.2中和抗體與可溶性受體：阻斷配體-受體相互作用中和抗體通過結(jié)合配體或受體阻斷信號(hào)傳導(dǎo)，具有高特異性和低毒性的特點(diǎn)。fresolimumab是一種抗TGF-β1全人源抗體，在系統(tǒng)性硬化癥（皮膚纖維化）的II期臨床試驗(yàn)中，可改善皮膚硬化評(píng)分和肺功能，但其可能因抑制TGF-β1的抗炎作用而增加感染風(fēng)險(xiǎn)?？扇苄允荏w（如sTβRII-Fc）通過結(jié)合TGF-β1阻止其與膜受體結(jié)合，在動(dòng)物模型中顯示抗纖維化作用，且半衰期較長(zhǎng)，具有較好的開發(fā)前景。多通路協(xié)同調(diào)控策略纖維化是多通路共同作用的結(jié)果，單一通路干預(yù)往往難以完全阻斷纖維化進(jìn)程，甚至可能因通路代償而失效。因此，多通路協(xié)同調(diào)控成為提高療效的重要策略。多通路協(xié)同調(diào)控策略1聯(lián)合用藥：針對(duì)不同通路的“組合拳”在肝纖維化模型中，聯(lián)合使用TGF-β抑制劑（Galunisertib）和Wnt抑制劑（IWP-2）可顯著優(yōu)于單藥治療，其機(jī)制同時(shí)抑制了HSCs的活化和ECM合成。在肺纖維化中，JAK抑制劑（ruxolitinib）聯(lián)合抗氧化劑（NAC）可協(xié)同抑制炎癥和氧化應(yīng)激，減輕纖維化。然而，聯(lián)合用藥可能增加藥物相互作用和副作用風(fēng)險(xiǎn)，需通過藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)優(yōu)化給藥方案。多通路協(xié)同調(diào)控策略2天然產(chǎn)物：多通路調(diào)控的“天然寶庫(kù)”天然產(chǎn)物具有多成分、多靶點(diǎn)的特點(diǎn)，可同時(shí)調(diào)控多條促纖維化通路，成為纖維化治療的重要資源。例如，黃芪甲苷可抑制TGF-β/Smad和Wnt/β-catenin通路，減輕肝纖維化；姜黃素可抑制NF-κB和JAK/STAT通路，減輕肺纖維化；丹參酮ⅡA可抑制氧化應(yīng)激和TGF-β通路，改善腎纖維化。我們團(tuán)隊(duì)從傳統(tǒng)中藥“丹參”中分離的丹酚酸B，通過同時(shí)抑制TGF-β1/Smad3和NOX4/ROS通路，在酒精性肝纖維化模型中顯示出顯著的抗纖維化作用，且無明顯毒性，目前已完成臨床前研究，準(zhǔn)備進(jìn)入臨床試驗(yàn)?；蛑委熍c靶向遞送系統(tǒng)：精準(zhǔn)干預(yù)的新方向傳統(tǒng)小分子藥物和抗體的全身遞送可能導(dǎo)致脫靶效應(yīng)，而基因治療通過靶向遞送特定基因（如siRNA、shRNA、基因編輯工具）可實(shí)現(xiàn)組織特異性和長(zhǎng)期調(diào)控。3.1siRNA/shRNA：沉默關(guān)鍵促纖維化基因siRNA可特異性降解目標(biāo)mRNA，shRNA可通過載體整合到基因組中實(shí)現(xiàn)持續(xù)表達(dá)。針對(duì)TGF-β1的siRNA納米粒在肝纖維化模型中可顯著降低TGF-β1表達(dá)，減輕膠原沉積；針對(duì)NOX4的shRNA在肺纖維化中可減少ROS生成，改善肺功能。然而，siRNA的體內(nèi)穩(wěn)定性差、遞送效率低是主要挑戰(zhàn)，需通過納米載體（如脂質(zhì)體、高分子聚合物）進(jìn)行保護(hù)。我們開發(fā)的靶向肝臟的GalNAc修飾siRNA，可特異性遞送至肝細(xì)胞，沉默TGF-β1表