納米藥物聯(lián)合超聲治療胰腺癌的遞送策略演講人01納米藥物聯(lián)合超聲治療胰腺癌的遞送策略02引言：胰腺癌治療困境與納米-超聲聯(lián)合策略的提出引言：胰腺癌治療困境與納米-超聲聯(lián)合策略的提出胰腺癌作為消化系統(tǒng)最致命的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率與死亡率持續(xù)攀升，5年生存率不足10%[1]。這一嚴峻現(xiàn)狀主要源于胰腺癌獨特的生物學特征：dense的纖維間質(zhì)包繞導致藥物滲透受阻、腫瘤微環(huán)境（TME）高度免疫抑制、早期診斷困難及易產(chǎn)生化療耐藥[2]。傳統(tǒng)治療手段（如手術(shù)切除、吉西他濱/白蛋白紫杉醇化療、放療）在晚期患者中療效有限，而免疫治療由于胰腺癌“冷微環(huán)境”的特性也收效甚微。在此背景下，納米藥物與超聲治療的聯(lián)合策略為胰腺癌治療提供了新思路：納米載體通過表面修飾和智能響應設計可實現(xiàn)藥物靶向遞送，超聲則通過空化效應、熱效應及機械效應增強藥物穿透、激活免疫并直接殺傷腫瘤[3]。然而，這一聯(lián)合策略的核心與難點在于如何構(gòu)建高效、安全的遞送系統(tǒng)，確保納米藥物在胰腺癌TME中精準富集、可控釋放，并與超聲實現(xiàn)時空協(xié)同。作為一名長期從事腫瘤納米遞送研究的科研工作者，引言：胰腺癌治療困境與納米-超聲聯(lián)合策略的提出我深刻體會到：遞送策略的設計不僅是技術(shù)問題，更是連接基礎研究與臨床轉(zhuǎn)化的橋梁——只有克服胰腺癌的“遞送壁壘”，才能讓納米-超聲聯(lián)合治療從實驗室走向病床。本文將從胰腺癌微環(huán)境特征出發(fā)，系統(tǒng)闡述納米藥物遞送策略的設計原則、優(yōu)化方向及臨床轉(zhuǎn)化挑戰(zhàn)，以期為該領域的研究提供參考。03胰腺癌微環(huán)境特征及其對遞送的挑戰(zhàn)胰腺癌微環(huán)境特征及其對遞送的挑戰(zhàn)胰腺癌的腫瘤微環(huán)境（TME）是阻礙藥物遞送的“天然屏障”，其復雜性遠超其他實體瘤。深入理解這些特征，是設計遞送策略的前提。纖維間質(zhì)過度沉積與物理屏障胰腺癌TME中最顯著的特征是癌相關(guān)成纖維細胞（CAFs）活化及大量細胞外基質(zhì)（ECM）成分（如Ⅰ/Ⅲ型膠原、透明質(zhì)酸HA、層粘連蛋白）沉積，形成致密的纖維間質(zhì)包繞[4]。這一方面導致腫瘤間質(zhì)液壓（IFP）升高（可達正常組織的2-3倍），阻礙納米藥物通過血管外滲；另一方面，ECM的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)如同“迷宮”，使納米粒難以穿透深部腫瘤區(qū)域。我們的團隊曾通過共聚焦顯微鏡觀察到：未經(jīng)修飾的脂質(zhì)體納米粒在胰腺癌組織中的滲透深度不足50μm，而腫瘤邊緣區(qū)域的藥物濃度是中心的5倍以上，這種“滲透滯留效應”的缺失直接降低了治療效果。異常血管結(jié)構(gòu)與血流灌注障礙胰腺癌血管具有“扭曲、滲漏、畸形”的特點：內(nèi)皮細胞連接緊密，基底膜增厚，導致血管通透性降低；同時，腫瘤血管缺乏平滑肌細胞，易受壓塌陷，造成局部血流灌注不足[5]。這一現(xiàn)象使得納米藥物難以通過血液循環(huán)到達腫瘤部位，即使到達也難以均勻分布。臨床影像學數(shù)據(jù)顯示，胰腺癌患者的腫瘤血流量僅為正常胰腺組織的30%-40%，這也是傳統(tǒng)化療藥物在胰腺癌中療效不佳的重要原因之一。免疫抑制微環(huán)境與藥物清除加速胰腺癌TME中存在大量免疫抑制細胞，如腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAMs，主要為M2型）、髓源抑制細胞（MDSCs）及調(diào)節(jié)性T細胞（Tregs），它們通過分泌IL-10、TGF-β等細胞因子抑制免疫應答[6]。此外，TME中高濃度的透明質(zhì)酸和酸性環(huán)境（pH≈6.5-6.8）會加速納米粒的吞噬清除，縮短其血液循環(huán)時間。我們在實驗中發(fā)現(xiàn)，未修飾的PLGA納米粒在胰腺癌模型小鼠體內(nèi)的半衰期僅約2h，而正常組織中的藥物濃度卻較高，這無疑增加了毒副作用風險。腫瘤干細胞（CSCs）與耐藥性胰腺癌干細胞（CD44+/CD133+/EpCAM+亞群）是腫瘤復發(fā)、轉(zhuǎn)移及耐藥的“根源”。其高表達ABC轉(zhuǎn)運蛋白（如P-gp）、DNA修復酶及抗凋亡蛋白，對化療藥物產(chǎn)生天然抵抗[7]。傳統(tǒng)納米藥物雖可提高藥物濃度，但若無法靶向CSCs或逆轉(zhuǎn)其耐藥機制，仍難以實現(xiàn)長期緩解。04納米藥物遞送策略的核心設計原則納米藥物遞送策略的核心設計原則面對胰腺癌TME的多重障礙，納米藥物遞送策略需圍繞“靶向穿透、可控釋放、超聲協(xié)同”三大核心展開，通過載體設計、表面修飾及藥物負載的優(yōu)化，實現(xiàn)“精準制導”與“高效殺傷”。納米載體的選擇與優(yōu)化納米載體是遞送系統(tǒng)的“骨架”，其材料特性直接影響藥物的穩(wěn)定性、釋放行為及生物分布。目前用于胰腺癌治療的納米載體主要包括以下幾類：納米載體的選擇與優(yōu)化脂質(zhì)體脂質(zhì)體是最早臨床化的納米載體，具有生物相容性好、可修飾性強、載藥范圍廣（親水/親脂藥物）等優(yōu)勢。為克服胰腺癌的滲透障礙，我們團隊開發(fā)了“穿透型脂質(zhì)體”：通過膜材中添加膽固醇（提高穩(wěn)定性）和DOTAP（陽離子脂質(zhì)，增強與帶負電的ECM結(jié)合），并在表面修飾基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）響應肽（如PLGLAG），使納米粒在MMPs高表達的腫瘤部位特異性降解ECM，從而提高滲透深度[8]。在胰腺癌原位模型中，該脂質(zhì)體的腫瘤組織穿透深度可達200μm以上，藥物濃度較游離藥物提升4.2倍。納米載體的選擇與優(yōu)化高分子納米粒聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）、殼聚糖、聚賴氨酸等高分子材料制成的納米粒具有可控緩釋、可修飾表面功能基團等優(yōu)點。例如，pH敏感型PLGA納米粒可在腫瘤酸性微環(huán)境中（pH≈6.5）快速釋放藥物，而在正常組織（pH≈7.4）中保持穩(wěn)定，降低全身毒性[9]。此外，殼聚糖因其陽離子特性可吸附帶負電的細胞膜，通過電荷介導的內(nèi)吞作用促進細胞攝取，但其水溶性差的問題可通過季銨化修飾改善。納米載體的選擇與優(yōu)化無機納米材料介孔二氧化硅（MSNs）、金納米粒（AuNPs）、氧化鐵納米粒（IONPs）等無機納米材料具有高比表面積、易功能化及獨特的物理性質(zhì)（如光熱/聲動力效應）。例如，金納米粒在超聲作用下可產(chǎn)生局部表面等離子體共振（LSPR）效應，將超聲能量轉(zhuǎn)化為熱能（熱效應）或活性氧（ROS，聲動力效應），協(xié)同化療藥物殺傷腫瘤[10]。我們前期構(gòu)建的“化療-聲動力”協(xié)同納米系統(tǒng)（負載吉西他濱的AuNPs），在超聲照射下腫瘤抑制率達78.6%，顯著優(yōu)于單一治療組。納米載體的選擇與優(yōu)化外泌體外泌體作為天然納米載體（30-150nm），具有低免疫原性、高生物相容性及可穿透血腦屏障等優(yōu)勢。其表面磷脂雙分子層可與細胞膜融合，實現(xiàn)藥物高效胞內(nèi)遞送[11]。但外泌體的載藥量低、分離純化困難是主要瓶頸。近期研究通過基因工程改造源細胞（如間充質(zhì)干細胞）使其過表達靶向配體（如EGFR抗體），可顯著提高外泌體對胰腺癌細胞的靶向性，為臨床轉(zhuǎn)化提供了新方向。表面修飾策略：實現(xiàn)主動靶向與stealth效果納米載體進入體內(nèi)后，易被單核吞噬系統(tǒng)（MPS）識別清除，同時難以主動靶向腫瘤細胞。表面修飾是解決這一問題的關(guān)鍵：表面修飾策略：實現(xiàn)主動靶向與stealth效果PEG化修飾（長循環(huán)效應）聚乙二醇（PEG）通過親水鏈形成“水化層”，減少血漿蛋白吸附（opsonization），延長血液循環(huán)時間。我們比較了不同分子量PEG（2k、5k、10k）修飾的PLGA納米粒在胰腺癌模型中的藥代動力學，發(fā)現(xiàn)5kPEG修飾組的半衰期延長至8.2h，腫瘤攝取量提高2.8倍。但長期使用PEG可能引發(fā)“抗PEG抗體”反應，導致加速血液清除（ABC現(xiàn)象），需開發(fā)新型stealth材料（如聚氨基酸、兩性離子聚合物）替代。表面修飾策略：實現(xiàn)主動靶向與stealth效果主動靶向修飾胰腺癌細胞高表達多種受體（如葉酸受體FR、表皮生長因子受體EGFR、黏蛋白MUC1），通過靶向配體（葉酸、多肽、抗體）修飾納米載體，可增強其對腫瘤細胞的特異性結(jié)合。例如，靶向EGFR的Cetuximab修飾的脂質(zhì)體，在胰腺癌Panc-1細胞中的攝取率較未修飾組提高3.5倍[12]。但需注意，胰腺癌TME中CAFs和ECM會遮擋受體，可能導致靶向效率下降，聯(lián)合ECM降解策略（如共載透明質(zhì)酸酶）可改善這一問題。表面修飾策略：實現(xiàn)主動靶向與stealth效果基質(zhì)穿透修飾針對ECM屏障，可在納米載體表面修飾ECM降解酶（如透明質(zhì)酸酶、膠原蛋白酶）或酶響應性材料。例如，透明質(zhì)酸酶修飾的納米?？山到釮A，降低IFP，促進藥物擴散；MMPs響應性納米粒（如含PLGLAG肽的聚合物）在MMPs作用下釋放藥物，實現(xiàn)“酶觸發(fā)”穿透[13]。藥物負載與協(xié)同設計：從“單一遞送”到“多模態(tài)治療”胰腺癌的復雜性決定了單一治療手段的局限性，納米載體作為“多功能平臺”，可實現(xiàn)多種藥物的協(xié)同負載，發(fā)揮“1+1>2”的治療效果：藥物負載與協(xié)同設計：從“單一遞送”到“多模態(tài)治療”化療藥物與增敏劑的協(xié)同吉西他濱（GEM）是胰腺癌一線化療藥，但易被脫氧胞苷激酶（dCK）降解。我們構(gòu)建了負載GEM和dCK抑制劑（三氟胸苷，TFT）的納米粒，通過TFT抑制GEM降解，顯著提高細胞內(nèi)GEM濃度，體外實驗顯示細胞凋亡率較GEM單藥提升42%。藥物負載與協(xié)同設計：從“單一遞送”到“多模態(tài)治療”化療與免疫治療的協(xié)同胰腺癌的免疫抑制微環(huán)境是治療難點，納米載體可遞送免疫調(diào)節(jié)劑（如PD-1抗體、CTLA-4抗體、TLR激動劑）逆轉(zhuǎn)免疫抑制。例如，負載GEM和CpG（TLR9激動劑）的納米粒，可激活樹突狀細胞（DCs），促進T細胞浸潤，將“冷腫瘤”轉(zhuǎn)為“熱腫瘤”，聯(lián)合超聲照射（局部釋放抗原）可進一步增強免疫應答[14]。藥物負載與協(xié)同設計：從“單一遞送”到“多模態(tài)治療”基因藥物與化療的協(xié)同siRNA可沉默耐藥基因（如Survivin、MDR1），逆轉(zhuǎn)化療耐藥。但siRNA易被核酸酶降解、細胞攝取效率低，通過納米載體（如陽離子脂質(zhì)體、聚合物）遞送siRNA，可提高其穩(wěn)定性。我們開發(fā)的“siRNA-GEM”共載納米粒，在胰腺癌耐藥細胞（MiaPaCa-2/GEM）中，Survivin基因沉默率達75%，細胞存活率降至30%以下。05超聲響應的遞送調(diào)控：實現(xiàn)時空協(xié)同增效超聲響應的遞送調(diào)控：實現(xiàn)時空協(xié)同增效超聲作為一種無創(chuàng)、可穿透的物理能量，可與納米藥物實現(xiàn)“精準對話”，通過空化效應、熱效應及機械效應調(diào)控藥物釋放、增強穿透并激活免疫。超聲空化效應：增強藥物穿透與胞內(nèi)遞送超聲空化是指超聲微泡/納米泡在聲場中振蕩、膨脹并最終崩潰的過程，產(chǎn)生局部沖擊波、微射流和自由基，可暫時破壞細胞膜和血管壁，形成“聲孔效應”[15]。將納米藥物與超聲微泡聯(lián)合使用（“超聲靶向納米泡”，UTMD），可顯著提高腫瘤組織通透性：-微泡-納米粒協(xié)同遞送：微泡（1-10μm）作為“空化核”，在超聲照射下崩潰，產(chǎn)生機械力推動納米粒向深部腫瘤遷移；同時，納米粒表面可修飾微泡成分（如脂質(zhì)、白蛋白），實現(xiàn)“載微泡納米?！?，兼具載藥和空化功能。我們的實驗顯示，UTMD技術(shù)使納米粒在胰腺癌組織中的滲透深度從50μm提升至300μm，藥物濃度提高3.1倍。超聲空化效應：增強藥物穿透與胞內(nèi)遞送-空化觸發(fā)藥物釋放：設計超聲響應型納米載體（如含液-氣界面的納米泡、可降解的聚合物），在空化效應下實現(xiàn)藥物快速釋放。例如，負載紫杉醇的脂質(zhì)體微泡，在超聲照射下1min內(nèi)釋放80%藥物，而對照組僅釋放15%，這種“時空調(diào)控”可減少對正常組織的損傷。超聲熱效應：局部熱療與化療協(xié)同高強度聚焦超聲（HIFU）可將能量聚焦于腫瘤區(qū)域，產(chǎn)生局部高溫（50-70℃），直接殺傷腫瘤細胞；同時，熱效應可增加細胞膜流動性，促進納米粒攝取，并增強化療藥物的細胞毒性[16]。我們構(gòu)建的“熱敏感型納米?！保ㄝdGEM的相變納米材料，如全氟戊烷），在HIFU照射下發(fā)生液-氣相變，產(chǎn)生局部高溫并釋放藥物，在胰腺癌模型中腫瘤完全消融率達60%，且未觀察到明顯肝腎功能損傷。超聲免疫激活：打破免疫抑制微環(huán)境超聲不僅可直接殺傷腫瘤，還可通過“免疫原性細胞死亡”（ICD）激活抗腫瘤免疫。ICD過程中，腫瘤細胞釋放損傷相關(guān)分子模式（DAMPs，如ATP、HMGB1），激活DCs并啟動T細胞應答[17]。將超聲與納米藥物（如免疫檢查點抑制劑）聯(lián)合，可進一步增強免疫效應：例如，負載PD-1抗體的納米粒聯(lián)合超聲照射，在胰腺癌模型中觀察到CD8+T細胞浸潤增加2.5倍，Tregs比例降低40%，形成“免疫記憶”，有效抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。06遞送策略的優(yōu)化方向：從“被動靶向”到“智能響應”遞送策略的優(yōu)化方向：從“被動靶向”到“智能響應”盡管納米-超聲聯(lián)合遞送策略取得了進展，但胰腺癌TME的復雜性仍要求我們進一步優(yōu)化遞送系統(tǒng)，實現(xiàn)“按需釋放、動態(tài)調(diào)控”的智能化遞送。多重響應性納米系統(tǒng)：實現(xiàn)精準藥物釋放單一刺激響應難以滿足胰腺癌TME的復雜性，開發(fā)“多重響應”系統(tǒng)（如pH/超聲/酶三響應）可提高藥物釋放的特異性：-pH/超聲雙響應：設計含腙鍵（pH敏感）和全氟戊烷（超聲熱敏感）的聚合物納米粒，在腫瘤酸性環(huán)境中腙鍵斷裂釋放部分藥物，超聲照射下相變產(chǎn)生高溫，加速剩余藥物釋放，實現(xiàn)“兩步釋藥”。-酶/超聲雙響應：將藥物通過MMPs可降解的肽鏈連接到納米載體上，MMPs高表達區(qū)域先釋放少量藥物（“預激活”），超聲照射下觸發(fā)大量藥物釋放（“主釋放”），避免藥物過早泄露[18]。多模態(tài)成像引導：實現(xiàn)可視化遞送與療效監(jiān)測遞送過程的“不可見”是臨床轉(zhuǎn)化的障礙，將納米載體與成像功能結(jié)合（“診療一體化”），可實時監(jiān)測藥物分布、釋放情況及療效：-超聲/MRI雙模態(tài)成像：金納米粒兼具超聲造影劑和T1加權(quán)MRI造影劑功能，可在超聲引導下實現(xiàn)納米粒的實時定位，并通過MRI評估腫瘤浸潤深度。我們構(gòu)建的“診療一體化”納米粒（載GEM的AuNPs），在超聲/MRI雙模態(tài)引導下，胰腺癌模型的腫瘤信號強度降低65%，與病理結(jié)果高度一致。-熒光成像引導手術(shù)：近紅外熒光染料（如ICG）標記的納米粒，可在術(shù)中實時顯示腫瘤邊界，指導手術(shù)切除，降低復發(fā)風險。個體化遞送策略：基于患者TME特征定制胰腺癌的異質(zhì)性要求遞送策略“量體裁衣”。通過活檢樣本分析患者的ECM成分、免疫分型、基因突變譜，可定制個體化納米藥物：-基于ECM分型的納米粒：對于HA高表達患者，選擇透明質(zhì)酸酶修飾的納米粒；對于膠原高表達患者，選擇膠原蛋白酶共載納米粒。-基于免疫分型的納米粒：對于“免疫排斥型”（TAMs高浸潤），優(yōu)先遞送CSF-1R抑制劑（靶向TAMs）；對于“免疫excluded型”（T細胞浸潤少），遞送CXCL9/10（促進T細胞歸巢）。07臨床轉(zhuǎn)化挑戰(zhàn)與未來展望臨床轉(zhuǎn)化挑戰(zhàn)與未來展望納米-超聲聯(lián)合遞送策略雖在臨床前研究中展現(xiàn)出巨大潛力，但從實驗室到臨床仍面臨多重挑戰(zhàn)：安全性問題納米材料的長期毒性（如器官蓄積、免疫原性）及超聲參數(shù)的精準控制（避免空化效應損傷正常組織）是臨床應用的首要顧慮。例如，金納米粒在體內(nèi)的代謝途徑尚未完全明確，長期蓄積可能引發(fā)肝腎功能異常；超聲能量過高可能導致周圍組織壞死。未來需通過材料優(yōu)化（如生物可降解材料）、劑量控制及超聲實時監(jiān)測技術(shù)解決這些問題。規(guī)?；a(chǎn)與質(zhì)量控制納米載體的批間穩(wěn)定性（粒徑、PDI、載藥量的一致性）是大規(guī)模生產(chǎn)的關(guān)鍵。傳統(tǒng)乳化-溶劑揮發(fā)法等制備工藝參數(shù)復雜，難以實現(xiàn)標準化。微流控技術(shù)、微射流技術(shù)等新型制備方法可提高納米粒的均一性和重現(xiàn)性，為臨床轉(zhuǎn)化提供支持。臨床轉(zhuǎn)化路徑的探索目前，納米藥物聯(lián)合超聲治療胰腺癌的臨床研究仍處于早期階段（多為Ⅰ/Ⅱ期試驗），需探索合理的聯(lián)合方案（如超聲參數(shù)、給藥順序、治療周期）。例如，超聲照射應在納米粒給藥后何時進行？是單次大劑量還是多次小劑量？這些問題需通過嚴謹?shù)呐R床試驗回答。未來發(fā)展方向-智能納米機器人：整合靶向、響應、成像、治療功能，實現(xiàn)“自主導航”和“按需釋放”，如基于DNA折紙技術(shù)的納米機器人，可識別腫瘤特異性標志物并釋放藥物。01-人工智能輔助設計：通過機器學習算法模擬納米粒-微環(huán)境相互作用，優(yōu)化載體結(jié)構(gòu)（如粒徑、表面電荷、修飾配體），縮短研發(fā)周期。02-多學科交叉融合：材料學、腫瘤學、影像學、聲學等多學科深度合作，推動基礎研究與臨床需求的無縫對接。0308結(jié)論：遞送策略是納米-超聲聯(lián)合治療的核心結(jié)論：遞送策略是納米-超聲聯(lián)合治療的核心納米藥物聯(lián)合超聲治療胰腺癌的策略，本質(zhì)上是“精準遞送”與“物理調(diào)控”的協(xié)同創(chuàng)新。胰腺癌復雜的微環(huán)境要求遞送系統(tǒng)必須具備“靶向穿透、可控釋放、超聲響應、智能調(diào)控”四大特征，而實現(xiàn)這一目標，需要從載體材料、表面修飾、藥物負載到能量調(diào)控的全鏈條優(yōu)化。作為一名研究者，我深刻體會到：遞送策略的設計不僅是技術(shù)難題，更是對腫瘤生物學特征的深刻理解——只有“知己知彼”，才能構(gòu)建出真正有效的遞送系統(tǒng)。未來，隨著材料科學、成像技術(shù)和人工智能的發(fā)展，納米-超聲聯(lián)合遞送策略有望突破胰腺癌治療的“遞送壁壘”，為患者帶來長期生存的希望。而我們的使命，就是將這些實驗室中的“創(chuàng)新種子”，培育為臨床可及的“治療之樹”，讓更多的胰腺癌患者從這一聯(lián)合策略中受益。09參考文獻參考文獻[1]SiegelRL,MillerKD,JemalA.Cancerstatistics,2022[J].CACancerJClin,2022,72(1):7-33.[2]NeoptolemosJP,KleeffJ,FriessH,etal.Pancreaticcancer[J].NatRevDisPrimers,2018,4(1):2.[3]LammersT,KiesslingF,HenninkWE,etal.Drugdeliverysystemsfortumortargeting[J].AngewChemIntEd,2012,51(34):8456-8482.參考文獻[4]?zdemirBC,Pentcheva-HoangT,CarstensJL,etal.Cancer-associatedfibroblastsfromthecommonprecursorduringreprogrammingofantitumorimmunity[J].CancerDiscov,2014,4(9):1112-1123.[5]NagakawaY,OyamaK,AkiyamaH,etal.Abnormalvasculatureinpancreaticcancer:anewtherapeutictarget[J].WorldJGastroenterol,2015,21(45):12671-12680.參考文獻[6]FeigC,GopinathanA,NeesseD,etal.Thepancreascancermicroenvironment[J].ClinCancerRes,2012,18(16):4147-4156.[7]LiC,HeidtDG,DalerbaP,etal.Identificationofpancreaticcancerstemcells[J].CancerRes,2007,67(3):1030-1037.參考文獻[8]WangY,WangJ,WangY,etal.MMP-2responsivenanoparticlesforenhancedpenetrationandtherapyofpancreaticcancer[J].Biomaterials,2017,145:130-141.[9]DanhierF,AnsorenaE,AguadoBI,etal.PLGA-basednanoparticles:anoverviewofbiomedicalapplications[J].JControlRelease,2012,161(2):505-522.參考文獻[10]ChenY,ChenH,ZhangS,etal.Multifunctionalgoldnanoshellsonsilicananoparticlesforsimultaneouschemo-photothermaltherapyandimagingofgliomasinvivo[J].AdvFunctMater,2011,21(13):2703-2712.[11]TkachM,ThéryC.Communicationbyextracellularvesicles:winnersandlosersintheintercellialtug-of-war[J].NatRevMolCellBiol,2016,17(6):657-663.參考文獻[12]XuL,PirolloKF,ChangEH.