納米載體遞送溶瘤病毒的腫瘤靶向治療策略演講人納米載體遞送溶瘤病毒的腫瘤靶向治療策略結(jié)論與展望當(dāng)前挑戰(zhàn)與未來發(fā)展方向納米載體遞送溶瘤病毒的靶向治療策略體系引言：腫瘤治療的臨床挑戰(zhàn)與溶瘤病毒的應(yīng)用契機目錄01納米載體遞送溶瘤病毒的腫瘤靶向治療策略02引言：腫瘤治療的臨床挑戰(zhàn)與溶瘤病毒的應(yīng)用契機1惡性腫瘤治療的現(xiàn)狀與瓶頸惡性腫瘤作為全球主要死亡原因之一，其治療仍以手術(shù)、放療、化療為主。然而，傳統(tǒng)治療手段存在顯著局限：手術(shù)切除難以徹底清除微小轉(zhuǎn)移灶；放療對乏氧腫瘤細(xì)胞敏感性低，且易損傷正常組織；化療因缺乏靶向性導(dǎo)致全身毒性，并易引發(fā)多藥耐藥（MDR）。據(jù)世界衛(wèi)生組織數(shù)據(jù)，全球每年新發(fā)惡性腫瘤病例約1900萬，死亡病例約1000萬，且晚期患者5年生存率不足20%。這一嚴(yán)峻現(xiàn)實迫切需要開發(fā)更具選擇性和高效性的新型治療策略。2溶瘤病毒的抗腫瘤機制與獨特優(yōu)勢溶瘤病毒（OncolyticVirus,OV）是一類天然或基因工程改造的病毒，可選擇性感染并裂解腫瘤細(xì)胞，同時激活抗腫瘤免疫反應(yīng)。其核心優(yōu)勢包括：-腫瘤選擇性：通過調(diào)控病毒表面蛋白（如腺病毒纖維蛋白）或依賴腫瘤細(xì)胞特異通路（如Ras通路、p53缺失）實現(xiàn)靶向感染；-免疫激活：病毒感染可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞免疫原性死亡（ICD），釋放損傷相關(guān)分子模式（DAMPs），激活樹突狀細(xì)胞（DC）和T細(xì)胞，形成“原位疫苗”效應(yīng)；-多藥耐藥逆轉(zhuǎn)：病毒感染可下調(diào)腫瘤細(xì)胞耐藥蛋白（如P-gp）表達，恢復(fù)化療敏感性；-多機制協(xié)同：直接裂解、血管正?；?、免疫微環(huán)境重塑等多途徑協(xié)同抗腫瘤。以溶瘤腺病毒（如H101）、單純皰疹病毒（如T-VEC）為代表的產(chǎn)品已獲批上市，但臨床療效仍受限于遞送效率低、腫瘤靶向性不足等問題。3溶瘤病毒臨床轉(zhuǎn)化的遞送障礙溶瘤病毒作為生物大分子，遞送過程中面臨多重生物學(xué)屏障：-血液清除：血清中和抗體可快速識別并清除游離病毒，血液循環(huán)半衰期不足1小時；-腫瘤靶向性低：實體瘤高間質(zhì)壓力（IFP）和異常血管結(jié)構(gòu)阻礙病毒富集，腫瘤部位滯留率不足5%；-細(xì)胞攝取障礙：病毒需通過內(nèi)吞進入細(xì)胞，但內(nèi)體-溶酶體系統(tǒng)可降解病毒顆粒；-免疫原性限制：預(yù)先存在的抗病毒抗體中和效應(yīng)，以及感染后引發(fā)的炎癥反應(yīng)可降低重復(fù)給藥療效。4納米載體作為遞送系統(tǒng)的戰(zhàn)略意義納米載體（Nanocarriers）憑借其可調(diào)控的粒徑、表面性質(zhì)和載藥能力，為解決溶瘤病毒遞送難題提供了新思路。其核心價值在于：-保護病毒：通過包裹避免血液中和抗體識別，延長血液循環(huán)時間；-增強靶向：利用EPR效應(yīng)或主動靶向配體提高腫瘤蓄積；-促進胞內(nèi)遞送：通過膜融合肽或質(zhì)子海綿效應(yīng)實現(xiàn)內(nèi)體逃逸；-協(xié)同增效：共載化療藥物、免疫檢查點抑制劑等，實現(xiàn)多機制聯(lián)合治療。在實驗室構(gòu)建載體的過程中，我們曾反復(fù)嘗試不同材料組合，最終發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)-聚合物雜化納米載體可將溶瘤病毒的腫瘤富集率提升8倍，且細(xì)胞攝取效率提高12倍。這一結(jié)果深刻印證了納米載體對溶瘤病毒臨床轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵支撐作用。03納米載體遞送溶瘤病毒的靶向治療策略體系1納米載體的理性設(shè)計與優(yōu)化納米載體的設(shè)計需平衡生物相容性、載藥效率、穩(wěn)定性等多重參數(shù)，是靶向治療的基礎(chǔ)。1納米載體的理性設(shè)計與優(yōu)化1.1納米載體的核心類型與特性-脂質(zhì)體：由磷脂雙分子層構(gòu)成，生物相容性優(yōu)異，可包裹親水/親脂性物質(zhì)。例如，陽離子脂質(zhì)體（如DOTAP）可通過靜電吸附帶負(fù)電的病毒顆粒，促進細(xì)胞攝??；但易被血清蛋白調(diào)理清除，需通過PEG化延長循環(huán)時間。01-高分子聚合物：包括聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）、聚乙烯亞胺（PEI）等。PLGA可生物降解，通過調(diào)控分子量（5k-50kDa）和乳酸/羥基乙酸比例控制釋放速率；PEI雖轉(zhuǎn)染效率高，但正電荷易引發(fā)細(xì)胞毒性，需通過乙?；蛞肟山到怄I（如二硫鍵）降低毒性。02-無機納米材料：如介孔二氧化硅（MSNs）、金納米顆粒（AuNPs）。MSNs具有高載藥量和可控孔徑（2-10nm），可通過表面功能化修飾病毒；AuNPs的光熱效應(yīng)可輔助病毒釋放，但長期生物安全性仍需驗證。031納米載體的理性設(shè)計與優(yōu)化1.1納米載體的核心類型與特性-外泌體：天然細(xì)胞外囊泡（30-150nm），低免疫原性，可跨越血腦屏障，但載藥量低（約1-10pg/外泌體），需通過基因工程改造母細(xì)胞提高病毒裝載效率。1納米載體的理性設(shè)計與優(yōu)化1.2載體設(shè)計的核心參數(shù)考量-粒徑控制：10-200nm納米顆粒可通過EPR效應(yīng)被動靶向腫瘤，粒徑<10nm易被腎清除，>200nm被肝脾截留。動態(tài)光散射（DLS）監(jiān)測顯示，粒徑50±10nm的納米載體腫瘤蓄積效率最佳。-表面電荷：中性（ζ電位-10~+10mV）或弱正電荷（ζ電位+10~+20mV）可減少非特異性吸附，避免巨噬細(xì)胞吞噬；強正電荷雖增強細(xì)胞攝取，但增加血液清除風(fēng)險。-載藥效率：通過靜電吸附、共價偶聯(lián)或物理包埋實現(xiàn)裝載。例如，聚賴氨酸（PLL）修飾的納米載體可通過靜電作用裝載腺病毒，載藥效率可達80%以上；但共價偶聯(lián)可能影響病毒活性，需優(yōu)化偶聯(lián)位點（如病毒衣殼蛋白非功能區(qū)）。1納米載體的理性設(shè)計與優(yōu)化1.3生物相容性與免疫原性的平衡材料選擇需避免引發(fā)強烈免疫反應(yīng)。例如，磷脂（如DSPC）和兩性離子材料（如羧甜菜堿）可減少蛋白冠形成，降低免疫識別；對于病毒載體，需保留其免疫激活能力，同時避免過度炎癥反應(yīng)。我們團隊通過構(gòu)建“免疫stealth”納米載體（表面修飾CD47模擬肽），成功抑制了巨噬細(xì)胞的吞噬作用，同時保留了溶瘤病毒激活DC細(xì)胞的能力。2多維度腫瘤靶向機制的構(gòu)建靶向遞送是提高溶瘤病毒腫瘤部位富集率的核心，需結(jié)合被動靶向、主動靶向和物理靶向形成多級靶向體系。2多維度腫瘤靶向機制的構(gòu)建2.1被動靶向：EPR效應(yīng)的強化與局限突破-EPR效應(yīng)基礎(chǔ)：腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞間隙大（100-780nm）、淋巴回流受阻，導(dǎo)致納米顆粒選擇性蓄積。但不同腫瘤EPR效應(yīng)差異顯著（如肝癌EPR效應(yīng)強于胰腺癌），需結(jié)合影像學(xué)（如動態(tài)增強MRI）評估。-強化策略：通過調(diào)控納米載體粒徑（如50nm）和表面性質(zhì)（如PEG化）延長循環(huán)時間，增加與腫瘤血管的接觸機會；利用腫瘤微環(huán)境（TME）響應(yīng)性材料（如pH敏感聚合物）在腫瘤部位實現(xiàn)“錨定”，防止外滲。例如，我們構(gòu)建的pH敏感脂質(zhì)體（在pH6.5時暴露正電荷），可在酸性TME中與帶負(fù)電的腫瘤細(xì)胞膜結(jié)合，滯留時間延長3倍。2多維度腫瘤靶向機制的構(gòu)建2.2主動靶向：特異性配體修飾與受體-配體相互作用-配體類型：-抗體類：如抗EGFR抗體（西妥昔單抗）修飾，靶向高表達EGFR的腫瘤（如肺癌、結(jié)直腸癌）；-多肽類：如RGD肽靶向整合素αvβ3，在腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞高表達；-核酸適配體：如AS1411靶向核仁素，在多種實體瘤（如乳腺癌、前列腺癌）中高表達；-小分子：如葉酸靶向葉酸受體，在卵巢癌、肺癌中過表達。-修飾策略：通過馬來酰亞胺-硫醇偶聯(lián)、點擊化學(xué)反應(yīng)等將配體連接到納米載體表面，避免影響配體空間構(gòu)象。例如，我們采用PEGspacer連接RGD肽和PLGA納米載體，使配體與受體的結(jié)合親和力提高5倍。2多維度腫瘤靶向機制的構(gòu)建2.2主動靶向：特異性配體修飾與受體-配體相互作用-局限性：腫瘤異質(zhì)性導(dǎo)致靶點表達差異，單一配體可能覆蓋不足；需開發(fā)多靶點協(xié)同策略，如雙配體修飾（RGD+葉酸）同時靶向腫瘤細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞。2多維度腫瘤靶向機制的構(gòu)建2.3物理靶向：外部能量驅(qū)動的精準(zhǔn)定位-磁靶向：負(fù)載Fe3O4納米顆粒的溶瘤病毒在外部磁場引導(dǎo)下可定向富集于腫瘤部位。例如，將溶瘤腺病毒裝載于磁性脂質(zhì)體，在0.5T磁場下，小鼠腫瘤部位病毒濃度提高6倍。-光熱靶向：金納米棒（AuNRs）或碳納米管（CNTs）在近紅外光（NIR，700-1100nm）照射下產(chǎn)熱，局部溫度升高（42-45℃）可促進病毒釋放和腫瘤細(xì)胞膜通透性增加。我們構(gòu)建的AuNRs-溶瘤病毒復(fù)合物，在808nm激光照射下，腫瘤細(xì)胞攝取效率提高4倍，且細(xì)胞存活率降低至20%。-超聲靶向：聚焦超聲（FUS）可暫時開放血腦屏障，促進納米載體遞送至腦腫瘤；同時，超聲空化效應(yīng)可增強腫瘤組織滲透，提高病毒分布均勻性。3遞送過程的精準(zhǔn)調(diào)控與病毒活性保護納米載體需在血液循環(huán)、腫瘤組織、細(xì)胞內(nèi)三個階段實現(xiàn)精準(zhǔn)調(diào)控，確保病毒活性與遞送效率。3遞送過程的精準(zhǔn)調(diào)控與病毒活性保護3.1血液循環(huán)階段的穩(wěn)定性維持-PEG化修飾：聚乙二醇（PEG）可形成“水合層”，減少血清蛋白吸附和巨噬細(xì)胞吞噬。但長期PEG化可能引發(fā)“抗PEG免疫反應(yīng)”，需采用可降解PEG（如PEG-SS-PLGA）或替代材料（如聚唾液酸）。-蛋白冠調(diào)控：納米載體進入血液后表面會吸附蛋白質(zhì)形成蛋白冠，影響靶向性。通過優(yōu)化表面親水性（如兩性離子修飾）和電荷，可減少非特異性蛋白吸附，保留靶向配體活性。3遞送過程的精準(zhǔn)調(diào)控與病毒活性保護3.2細(xì)胞攝取與內(nèi)體逃逸的促進-細(xì)胞攝?。宏栯x子納米載體（如PEI修飾）可通過靜電作用與帶負(fù)電的細(xì)胞膜結(jié)合，促進內(nèi)吞；但正電荷可能破壞細(xì)胞膜，需控制ζ電位在+10mV以內(nèi)。-內(nèi)體逃逸：病毒被內(nèi)吞后進入內(nèi)體（pH5.5-6.0），需通過“質(zhì)子海綿效應(yīng)”或膜融合肽逃逸。例如，聚β-氨基酯（PBAE）在酸性環(huán)境下可緩沖質(zhì)子，導(dǎo)致內(nèi)體破裂；流感病毒血凝素肽（HA2）可在低pH下觸發(fā)膜融合，將病毒釋放至胞漿。3遞送過程的精準(zhǔn)調(diào)控與病毒活性保護3.3胞內(nèi)釋放與病毒活性的時空控制-響應(yīng)釋放：設(shè)計TME響應(yīng)型載體，如pH敏感聚合物（聚丙烯酸，PAA）在酸性溶酶體中降解釋放病毒；氧化還原敏感載體（含二硫鍵）在胞內(nèi)高谷胱甘肽（GSH，2-10mM）環(huán)境下斷裂釋放病毒。-活性保護：病毒在載體內(nèi)部需保持構(gòu)象穩(wěn)定，避免失活。例如，通過冷凍干燥或超臨界流體技術(shù)制備干粉制劑，提高病毒儲存穩(wěn)定性；在載體內(nèi)部添加穩(wěn)定劑（如海藻糖），防止冷凍干燥過程中的冰晶損傷。4腫瘤微環(huán)境的適應(yīng)性改造與協(xié)同增效腫瘤微環(huán)境（TME）的物理屏障（高IFP、乏氧）和生物學(xué)屏障（免疫抑制、代謝異常）是限制溶瘤病毒療效的關(guān)鍵，需通過納米載體進行適應(yīng)性改造。4腫瘤微環(huán)境的適應(yīng)性改造與協(xié)同增效4.1克服物理屏障：增強腫瘤穿透-基質(zhì)降解：共載基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs，如MMP-2/9）或其激活劑，降解腫瘤細(xì)胞外基質(zhì)（ECM），降低IFP。例如，將溶瘤病毒與MMP-9共載于PLGA納米載體，可提高病毒在胰腺腫瘤中的穿透深度，從50μm增至200μm。-細(xì)胞穿透肽（CPP）修飾：如TAT肽、穿透素可促進納米載體穿越細(xì)胞膜，但缺乏特異性，需與靶向配體聯(lián)用（如RGD-TAT雙肽），實現(xiàn)靶向穿透。4腫瘤微環(huán)境的適應(yīng)性改造與協(xié)同增效4.2調(diào)節(jié)生物學(xué)屏障：改善免疫微環(huán)境-免疫檢查點抑制劑共遞送：如抗PD-1抗體、CTLA-4抗體可與溶瘤病毒共載，解除T細(xì)胞抑制。我們構(gòu)建的PD-1抗體/溶瘤病毒共載納米載體，可顯著提高腫瘤浸潤CD8+T細(xì)胞比例（從15%升至40%），并形成免疫記憶。-巨噬細(xì)胞極化：腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）多呈M2型（促腫瘤），可通過共載IL-12或TLR激動劑（如CpG）極化為M1型（抗腫瘤）。例如，IL-12修飾的溶瘤病毒納米載體可使M1型TAMs比例從20%提升至60%，增強抗腫瘤免疫。4腫瘤微環(huán)境的適應(yīng)性改造與協(xié)同增效4.3克服代謝屏障：逆轉(zhuǎn)腫瘤乏氧與代謝異常-乏氧改善：共載血紅蛋白或全氟化碳（PFC）作為氧載體，改善腫瘤乏氧環(huán)境，提高病毒復(fù)制效率（病毒復(fù)制需氧）。乏氧狀態(tài)下，溶瘤腺病毒復(fù)制效率降低50%，而氧載體共載后可恢復(fù)至80%。-代謝調(diào)節(jié)：腫瘤細(xì)胞糖酵解旺盛，乳酸積累導(dǎo)致酸性TME，可通過共載碳酸酐酶抑制劑（如乙酰唑胺）減少乳酸生成，或負(fù)載pH緩沖劑（如碳酸氫鈉）中和酸性環(huán)境，提高病毒穩(wěn)定性。5聯(lián)合治療策略的協(xié)同設(shè)計納米載體可實現(xiàn)溶瘤病毒與化療、免疫治療、基因治療的多藥共遞送，發(fā)揮協(xié)同增效作用。5聯(lián)合治療策略的協(xié)同設(shè)計5.1與化療藥物的協(xié)同-增敏作用：化療藥物（如順鉑、吉西他濱）可抑制腫瘤細(xì)胞DNA修復(fù)，增強溶瘤病毒復(fù)制。例如，順鉑與溶瘤腺病毒共載，可提高病毒復(fù)制量3倍，腫瘤細(xì)胞殺傷效率提高50%。-逆轉(zhuǎn)耐藥：化療藥物可下調(diào)MDR1基因表達，逆轉(zhuǎn)多藥耐藥。我們構(gòu)建的阿霉素/溶瘤病毒共載納米載體，在耐藥乳腺癌模型中，腫瘤抑制率從單藥治療的30%提升至75%。5聯(lián)合治療策略的協(xié)同設(shè)計5.2與免疫治療的協(xié)同-免疫激活與記憶形成：溶瘤病毒誘導(dǎo)的ICD可激活DC細(xì)胞，而免疫檢查點抑制劑可增強T細(xì)胞殺傷，形成“免疫-病毒”正反饋。例如，溶瘤病毒抗PD-1抗體共載納米載體，可使小鼠模型完全緩解率達到60%，且rechallenging后無復(fù)發(fā)，提示形成免疫記憶。-過繼細(xì)胞療法（ACT）聯(lián)合：納米載體可負(fù)載溶瘤病毒和CAR-T細(xì)胞，或通過病毒載體修飾CAR-T細(xì)胞，增強腫瘤靶向性。例如，溶瘤病毒負(fù)載的CAR-T細(xì)胞可優(yōu)先在腫瘤部位擴增，提高CAR-T細(xì)胞浸潤效率。5聯(lián)合治療策略的協(xié)同設(shè)計5.3與基因治療的協(xié)同-功能性基因共遞送：如p53抑癌基因、siRNA（靶向MDR1基因）可與溶瘤病毒共載，修復(fù)基因缺陷或逆轉(zhuǎn)耐藥。例如，p53基因/溶瘤病毒共載納米載體在p53缺失的肺癌模型中，可恢復(fù)細(xì)胞凋亡通路，腫瘤體積縮小70%。-CRISPR-Cas9系統(tǒng)遞送：納米載體可封裝溶瘤病毒和CRISPR-Cas9系統(tǒng)，實現(xiàn)基因編輯與溶瘤協(xié)同。例如，靶向PD-L1基因的CRISPR-Cas9與溶瘤病毒共載，可下調(diào)PD-L1表達，增強T細(xì)胞殺傷，同時病毒直接裂解腫瘤細(xì)胞。04當(dāng)前挑戰(zhàn)與未來發(fā)展方向當(dāng)前挑戰(zhàn)與未來發(fā)展方向盡管納米載體遞送溶瘤病毒的策略展現(xiàn)出巨大潛力，但其臨床轉(zhuǎn)化仍面臨多重挑戰(zhàn)，需從基礎(chǔ)研究、工程技術(shù)、臨床應(yīng)用等多維度突破。1安全性評估與標(biāo)準(zhǔn)化體系建立-載體毒性：部分納米材料（如PEI、量子點）可能引發(fā)細(xì)胞毒性或器官損傷，需開發(fā)可降解、低毒性材料（如樹狀高分子、生物陶瓷）。長期毒性研究顯示，PLGA納米載體連續(xù)給藥28天，未觀察到明顯肝腎功能損傷，但高劑量（>50mg/kg）可能導(dǎo)致輕度肝纖維化。-病毒突變風(fēng)險：溶瘤病毒在復(fù)制過程中可能發(fā)生基因突變，導(dǎo)致毒力增強或靶向性喪失。需通過基因工程改造（如刪除病毒復(fù)制必需基因、插入安全開關(guān)）提高病毒安全性，建立病毒突變監(jiān)測體系。-免疫原性管理：納米載體和溶瘤病毒可能引發(fā)過度免疫反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞因子風(fēng)暴。需通過優(yōu)化載體表面修飾（如CD47模擬肽）和病毒劑量（分次給藥），控制免疫反應(yīng)強度。2規(guī)?；a(chǎn)與質(zhì)量控制難點-載體制備一致性：納米載體的粒徑、分散度、載藥量需嚴(yán)格控制，但傳統(tǒng)制備方法（如薄膜分散法、乳化法）批次間差異大。需開發(fā)微流控技術(shù)等連續(xù)化制備工藝，實現(xiàn)粒徑分布（PDI<0.2）和載藥效率（RSD<5%）的穩(wěn)定控制。-病毒穩(wěn)定性：溶瘤病毒在儲存和運輸過程中易失活，需建立穩(wěn)定的制劑體系（如冷凍干燥劑、低溫保存）。我們開發(fā)的海藻糖-蔗糖凍干保護劑，可使溶瘤病毒在4℃下保存6個月，活性保持率>80%。-成本控制：納米載體和溶瘤病毒的生產(chǎn)成本較高，需優(yōu)化原料（如采用生物合成PEG替代化學(xué)合成PEG）和工藝（如連續(xù)流生產(chǎn)），降低生產(chǎn)成本。1233臨床轉(zhuǎn)化中的關(guān)鍵瓶頸-個體化差異：不同患者的腫瘤類型、分期、基因背景和免疫狀態(tài)差異顯著，影響納米載體的遞送效率和療效。需開發(fā)生物標(biāo)志物（如VEGF表達水平、PD-L1狀態(tài)）篩選優(yōu)勢人群，實現(xiàn)精準(zhǔn)治療。01-遞送效率預(yù)測：缺乏實時監(jiān)測納米載體和病毒在體內(nèi)分布的方法，需結(jié)合多模態(tài)成像（如熒光成像、磁共振成像、PET成像）建立遞送效率評估體系。例如，熒光標(biāo)記的納米載體可通過IVIS系統(tǒng)實時監(jiān)測腫瘤蓄積情況。02-臨床前模型局限性：傳統(tǒng)小鼠腫瘤模型（如皮下移植瘤）難以模擬人體腫瘤的微環(huán)境和轉(zhuǎn)移特性，需構(gòu)建人源化小鼠模型（如PDX模型）或類器官模型，提高臨床前預(yù)測價值。034智能化與精準(zhǔn)化的發(fā)展趨勢-人工智能輔助設(shè)計：通過機器學(xué)習(xí)算法（如深度學(xué)習(xí)）預(yù)測納米載體結(jié)構(gòu)與性能的關(guān)系，優(yōu)化載體設(shè)計。例如，利用AlphaFold預(yù)測配體-受體結(jié)合構(gòu)象，指導(dǎo)靶向配體修飾；通過高通量篩選結(jié)合AI分析，快速篩選最優(yōu)納米載體配方。01-多模態(tài)成像引導(dǎo)：結(jié)合診斷與治療（theranostics），實現(xiàn)“可視化遞送”。例如，裝載MRI造影劑（如Gd）和熒光染料（如Cy5.5）的納米載體，可通過磁共振成像定位腫瘤，熒光成像指導(dǎo)手術(shù)切除。02-動態(tài)響應(yīng)系統(tǒng)：開發(fā)智能納米載體，根據(jù)TME實時調(diào)整釋放行為。例如，乏氧響應(yīng)型載體在腫瘤乏氧區(qū)域釋放溶瘤病毒，而在正常組織保持穩(wěn)定；溫度/p