納米遞送免疫檢查點(diǎn)抑制劑對(duì)NK細(xì)胞活性的增強(qiáng)作用演講人2026-01-07CONTENTSNK細(xì)胞的抗腫瘤機(jī)制及其受免疫檢查點(diǎn)調(diào)控的分子基礎(chǔ)傳統(tǒng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的局限與納米遞送系統(tǒng)的優(yōu)勢(shì)納米遞送免疫檢查點(diǎn)抑制劑增強(qiáng)NK細(xì)胞活性的策略與機(jī)制臨床轉(zhuǎn)化前景與挑戰(zhàn)總結(jié)與展望目錄納米遞送免疫檢查點(diǎn)抑制劑對(duì)NK細(xì)胞活性的增強(qiáng)作用一、引言：NK細(xì)胞在抗免疫監(jiān)視中的核心地位與免疫檢查點(diǎn)抑制的挑戰(zhàn)天然殺傷細(xì)胞（NaturalKillercells,NK細(xì)胞）作為固有免疫系統(tǒng)的核心效應(yīng)細(xì)胞，通過(guò)識(shí)別應(yīng)激細(xì)胞、缺失主要組織相容性復(fù)合體Ⅰ類分子（MHC-Ⅰ）的腫瘤細(xì)胞，無(wú)需預(yù)先致敏即可發(fā)揮直接細(xì)胞毒作用，同時(shí)分泌干擾素-γ（IFN-γ）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等細(xì)胞因子調(diào)控適應(yīng)性免疫應(yīng)答。在腫瘤微環(huán)境中（TumorMicroenvironment,TME），NK細(xì)胞通過(guò)平衡激活性與抑制性受體信號(hào)的傳遞，維持對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫監(jiān)視功能。然而，腫瘤細(xì)胞通過(guò)過(guò)表達(dá)免疫檢查點(diǎn)配體（如HLA-E、CD155、PD-L1等），與NK細(xì)胞表面的抑制性受體（如NKG2A、TIGIT、PD-1）結(jié)合，傳遞抑制信號(hào)，導(dǎo)致NK細(xì)胞功能耗竭、增殖能力下降及細(xì)胞毒性減弱，最終實(shí)現(xiàn)免疫逃逸。免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ImmuneCheckpointInhibitors,ICIs）的出現(xiàn)為逆轉(zhuǎn)免疫抑制提供了新策略，但傳統(tǒng)ICIs（如抗PD-1/PD-L1抗體）主要針對(duì)T細(xì)胞通路，對(duì)NK細(xì)胞的調(diào)控作用有限。此外，游離抗體存在脫靶效應(yīng)、組織穿透性差、半衰期短等問(wèn)題，難以在腫瘤局部有效富集。納米遞送系統(tǒng)憑借其獨(dú)特的理化特性（如粒徑可控、表面可修飾、生物相容性高等），為ICIs的精準(zhǔn)遞送提供了突破性解決方案。通過(guò)將ICIs封裝于納米載體或表面修飾靶向配體，可實(shí)現(xiàn)腫瘤微環(huán)境的特異性富集、降低系統(tǒng)性毒性、增強(qiáng)NK細(xì)胞對(duì)抑制性信號(hào)的抵抗能力。本文將從NK細(xì)胞的抗腫瘤機(jī)制、免疫檢查點(diǎn)對(duì)NK細(xì)胞的調(diào)控、納米遞送系統(tǒng)的設(shè)計(jì)策略及增強(qiáng)NK細(xì)胞活性的分子機(jī)制等方面，系統(tǒng)闡述納米遞送免疫檢查點(diǎn)抑制劑在腫瘤免疫治療中的前沿進(jìn)展與臨床轉(zhuǎn)化潛力。NK細(xì)胞的抗腫瘤機(jī)制及其受免疫檢查點(diǎn)調(diào)控的分子基礎(chǔ)011NK細(xì)胞的激活、分化與效應(yīng)功能NK細(xì)胞起源于骨髓造血干細(xì)胞，在IL-15、IL-12等細(xì)胞因子驅(qū)動(dòng)下分化為成熟NK細(xì)胞，主要分布于外周血、脾臟、肝臟及腫瘤組織。其抗腫瘤功能主要通過(guò)以下途徑實(shí)現(xiàn)：1NK細(xì)胞的激活、分化與效應(yīng)功能1.1激活性受體介導(dǎo)的識(shí)別與殺傷NK細(xì)胞表面表達(dá)多種激活性受體，包括：-NKG2D受體：識(shí)別應(yīng)激細(xì)胞表面MHCⅠ類相關(guān)鏈A/B（MICA/B）和UL16結(jié)合蛋白（ULBPs），通過(guò)銜接蛋白DAP10激活PI3K/Akt和MAPK信號(hào)通路，促進(jìn)顆粒酶釋放和穿孔素介導(dǎo)的細(xì)胞溶解。-DNAM-1（CD226）：結(jié)合CD112和CD155，通過(guò)LFA-1協(xié)同增強(qiáng)NK細(xì)胞與靶細(xì)胞的黏附，激活穿孔素/顆粒酶途徑。-自然細(xì)胞毒性受體（NCRs）：包括NKp30、NKp44、NKp46，通過(guò)識(shí)別腫瘤細(xì)胞表面糖蛋白（如B7-H6、血凝素樣蛋白），觸發(fā)細(xì)胞毒性顆粒外排。1NK細(xì)胞的激活、分化與效應(yīng)功能1.2抑制性受體介導(dǎo)的負(fù)調(diào)控01NK細(xì)胞通過(guò)抑制性受體識(shí)別“自我”信號(hào)，避免誤傷正常細(xì)胞：02-KIRs（殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體）：結(jié)合MHCⅠ類分子，通過(guò)ITIM基序招募SHP-1/SHP-2磷酸酶，抑制激活性信號(hào)通路。03-CD94/NKG2A異源二聚體：識(shí)別HLA-E分子，通過(guò)抑制性信號(hào)阻斷NK細(xì)胞活化。1NK細(xì)胞的激活、分化與效應(yīng)功能1.3細(xì)胞因子分泌與免疫調(diào)節(jié)活化的NK細(xì)胞分泌IFN-γ、TNF-α等細(xì)胞因子，：01-IFN-γ：促進(jìn)巨噬細(xì)胞M1型極化，增強(qiáng)樹(shù)突狀細(xì)胞（DCs）抗原呈遞能力，激活CD8?T細(xì)胞應(yīng)答。02-TNF-α：直接誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，促進(jìn)腫瘤血管正常化，改善免疫微環(huán)境。032免疫檢查點(diǎn)對(duì)NK細(xì)胞功能的抑制機(jī)制腫瘤微環(huán)境通過(guò)過(guò)表達(dá)免疫檢查點(diǎn)配體，激活NK細(xì)胞表面抑制性受體，導(dǎo)致功能耗竭：2免疫檢查點(diǎn)對(duì)NK細(xì)胞功能的抑制機(jī)制2.1NKG2A/HLA-E軸NKG2A是CD94的伴侶分子，與HLA-E（由MHCⅠ類鏈相關(guān)蛋白A衍生）結(jié)合后，通過(guò)招募磷酸酶SHP-1抑制下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。研究表明，超過(guò)50%的腫瘤浸潤(rùn)NK細(xì)胞（Tumor-InfiltratingNKcells,TINKs）高表達(dá)NKG2A，其水平與患者不良預(yù)后正相關(guān)。2免疫檢查點(diǎn)對(duì)NK細(xì)胞功能的抑制機(jī)制2.2TIGIT/CD155軸TIGIT（TcellimmunoreceptorwithIgandITIMdomains）是免疫球蛋白超家族成員，與CD155（PVR）結(jié)合后，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合CD226（DNAM-1）阻斷激活信號(hào)，同時(shí)招募SHP-1/SHP-2抑制PI3K通路。在黑色素瘤、肝癌等實(shí)體瘤中，TIGIT?NK細(xì)胞細(xì)胞毒性顯著下降，IFN-γ分泌減少。2免疫檢查點(diǎn)對(duì)NK細(xì)胞功能的抑制機(jī)制2.3PD-1/PD-L1軸PD-1在NK細(xì)胞的表達(dá)水平受TME調(diào)控，與PD-L1/PD-L2結(jié)合后，通過(guò)ITIM基序抑制Syk激酶活性，阻斷穿孔素/顆粒酶釋放。此外，PD-1信號(hào)還誘導(dǎo)NK細(xì)胞表達(dá)免疫檢查點(diǎn)分子TIM-3、LAG-3，形成“抑制級(jí)聯(lián)反應(yīng)”。2免疫檢查點(diǎn)對(duì)NK細(xì)胞功能的抑制機(jī)制2.4其他新興檢查點(diǎn)如TIM-3（Galectin-9受體）、CD96（Tactile，結(jié)合CD155）、LAG-3（MHCⅡ類分子受體）等，均通過(guò)不同機(jī)制抑制NK細(xì)胞功能，共同構(gòu)成腫瘤免疫逃逸的“檢查點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)”。傳統(tǒng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的局限與納米遞送系統(tǒng)的優(yōu)勢(shì)021傳統(tǒng)ICIs在NK細(xì)胞調(diào)控中的瓶頸盡管抗PD-1/PD-L1抗體已在臨床取得顯著療效，但針對(duì)NK細(xì)胞的ICIs應(yīng)用仍面臨多重挑戰(zhàn)：1傳統(tǒng)ICIs在NK細(xì)胞調(diào)控中的瓶頸1.1組織穿透性不足游離抗體分子量較大（約150kDa），難以穿透腫瘤基質(zhì)屏障（如纖維化間質(zhì)、高密度血管），導(dǎo)致腫瘤內(nèi)部ICIs濃度不足。例如，在胰腺導(dǎo)管腺癌中，抗PD-1抗體在腫瘤組織的分布僅為外周血的1/5，無(wú)法有效浸潤(rùn)NK細(xì)胞富集的區(qū)域。1傳統(tǒng)ICIs在NK細(xì)胞調(diào)控中的瓶頸1.2脫靶效應(yīng)與系統(tǒng)性毒性ICIs通過(guò)阻斷免疫檢查點(diǎn)可打破外周免疫耐受，引發(fā)免疫相關(guān)不良事件（irAEs），如免疫性肺炎、結(jié)腸炎等。研究表明，抗PD-1抗體治療中，約20%患者出現(xiàn)3-4級(jí)irAEs，與其在正常組織的非特異性結(jié)合相關(guān)。1傳統(tǒng)ICIs在NK細(xì)胞調(diào)控中的瓶頸1.3NK細(xì)胞特異性遞送效率低下傳統(tǒng)抗體缺乏對(duì)NK細(xì)胞的靶向性，多數(shù)被巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞等吞噬，導(dǎo)致NK細(xì)胞表面抑制性受體occupancy（占有率）不足。例如，游離抗NKG2A抗體在NK細(xì)胞的結(jié)合率僅為30%，而腫瘤細(xì)胞表面的HLA-E仍可激活抑制性信號(hào)。2納米遞送系統(tǒng)在ICIs應(yīng)用中的核心優(yōu)勢(shì)納米遞送系統(tǒng)（如脂質(zhì)體、高分子聚合物、無(wú)機(jī)納米顆粒等）通過(guò)精準(zhǔn)設(shè)計(jì)，可克服傳統(tǒng)ICIs的局限性：2納米遞送系統(tǒng)在ICIs應(yīng)用中的核心優(yōu)勢(shì)2.1被動(dòng)靶向與主動(dòng)靶向增強(qiáng)腫瘤富集-被動(dòng)靶向：利用納米顆粒（10-200nm）的EPR效應(yīng)（EnhancedPermeabilityandRetentioneffect），通過(guò)腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞間隙（100-780nm）滲透并在腫瘤組織滯留，提高局部藥物濃度。-主動(dòng)靶向：在納米顆粒表面修飾NK細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞特異性配體（如抗CD56抗體、NKG2D配體、葉酸等），實(shí)現(xiàn)雙重靶向。例如，修飾有抗CD56抗體的脂質(zhì)體在荷瘤小鼠腫瘤組織的富集效率是游離抗體的5倍。2納米遞送系統(tǒng)在ICIs應(yīng)用中的核心優(yōu)勢(shì)2.2控制釋放與延長(zhǎng)半衰期納米載體通過(guò)物理包封或化學(xué)偶聯(lián)實(shí)現(xiàn)ICIs的緩釋，減少給藥頻率。例如，聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）納米顆粒封裝抗PD-1抗體后，在體內(nèi)的半衰期從游離抗體的6小時(shí)延長(zhǎng)至72小時(shí)，同時(shí)保持藥物活性。2納米遞送系統(tǒng)在ICIs應(yīng)用中的核心優(yōu)勢(shì)2.3降低系統(tǒng)性毒性納米顆粒通過(guò)表面修飾聚乙二醇（PEG）形成“隱形”層，減少單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)的吞噬作用，降低正常組織的藥物暴露量。研究顯示，納米遞送的抗TIGIT抗體在肝臟、腎臟的積累量較游離抗體降低60%，顯著減輕肝毒性。2納米遞送系統(tǒng)在ICIs應(yīng)用中的核心優(yōu)勢(shì)2.4協(xié)同遞送多種治療分子納米載體可同時(shí)負(fù)載ICIs與其他治療藥物（如細(xì)胞因子、化療藥、siRNA等），發(fā)揮協(xié)同增效作用。例如，將抗PD-1抗體與IL-15共裝載于pH響應(yīng)型納米顆粒，可在腫瘤微酸性環(huán)境中釋放IL-15，逆轉(zhuǎn)NK細(xì)胞耗竭，同時(shí)阻斷PD-1抑制信號(hào)。納米遞送免疫檢查點(diǎn)抑制劑增強(qiáng)NK細(xì)胞活性的策略與機(jī)制031靶向遞送NK細(xì)胞相關(guān)免疫檢查點(diǎn)抑制劑通過(guò)納米載體將ICIs特異性遞送至NK細(xì)胞或腫瘤微環(huán)境，阻斷抑制性信號(hào)，直接增強(qiáng)NK細(xì)胞功能：1靶向遞送NK細(xì)胞相關(guān)免疫檢查點(diǎn)抑制劑1.1靶向NKG2A/HLA-E軸納米顆粒表面修飾抗NKG2A抗體或HLA-E拮抗肽，競(jìng)爭(zhēng)性阻斷NKG2A與HLA-E的結(jié)合。例如，Kim等人構(gòu)建的抗體修飾脂質(zhì)體（anti-NKG2A-Lipo）在黑色素瘤模型中，可使TINKs的NKG2Aoccupancy提升至85%，穿孔素表達(dá)量增加2.3倍，腫瘤生長(zhǎng)抑制率達(dá)68%。1靶向遞送NK細(xì)胞相關(guān)免疫檢查點(diǎn)抑制劑1.2靶向TIGIT/CD155軸利用CD155特異性適配體修飾納米顆粒，負(fù)載抗TIGIT抗體，通過(guò)CD155-適配體相互作用將藥物富集于腫瘤微環(huán)境。研究顯示，該納米系統(tǒng)在肝癌模型中，TINKs的IFN-γ分泌量較游離抗體組提升4倍，CD107a（脫顆粒標(biāo)志物）陽(yáng)性細(xì)胞比例從15%升至45%。1靶向遞送NK細(xì)胞相關(guān)免疫檢查點(diǎn)抑制劑1.3靶向PD-1/PD-L1軸pH響應(yīng)型納米顆粒在腫瘤微酸性環(huán)境（pH6.5-6.8）中釋放PD-1/PD-L1抑制劑，避免在正常生理環(huán)境（pH7.4）prematurerelease（提前釋放）。例如，組氨酸修飾的PLGA納米顆粒封裝抗PD-L1抗體后，在pH6.5下的釋放率達(dá)80%，而在pH7.4下釋放率<10%，顯著提高靶向性。2納米遞送聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑協(xié)同增強(qiáng)NK細(xì)胞功能單一ICIs難以完全逆轉(zhuǎn)NK細(xì)胞耗竭，納米遞送系統(tǒng)可聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑，多維度激活NK細(xì)胞：2納米遞送聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑協(xié)同增強(qiáng)NK細(xì)胞功能2.1聯(lián)合細(xì)胞因子IL-15是NK細(xì)胞增殖與存活的關(guān)鍵因子，但其半衰期短（體內(nèi)半衰期<30分鐘），且高劑量可引發(fā)毛細(xì)血管滲漏綜合征。納米載體（如脂質(zhì)體、高分子膠束）可負(fù)載IL-15或其超級(jí)拮抗劑IL-15N72D，實(shí)現(xiàn)持續(xù)釋放。例如，IL-15N72D-脂質(zhì)體在荷瘤小鼠體內(nèi)，NK細(xì)胞增殖率提升5倍，且無(wú)毒性反應(yīng)；聯(lián)合抗PD-1抗體后，腫瘤浸潤(rùn)NK細(xì)胞數(shù)量增加3倍，完全緩解率達(dá)40%。2納米遞送聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑協(xié)同增強(qiáng)NK細(xì)胞功能2.2聯(lián)合化療/放療藥物化療藥（如紫杉醇、吉西他濱）和放療可誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡（ICD），釋放損傷相關(guān)分子模式（DAMPs，如ATP、HMGB1），激活NK細(xì)胞。納米顆粒將ICIs與化療藥共遞送，可協(xié)同增強(qiáng)免疫應(yīng)答。例如，紫杉醇/抗PD-1抗體共載白蛋白納米顆粒在乳腺癌模型中，通過(guò)ICD釋放的HMGB1激活NK細(xì)胞的TLR4通路，促進(jìn)IFN-γ分泌，腫瘤生長(zhǎng)抑制率達(dá)75%，顯著優(yōu)于單藥治療組。2納米遞送聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑協(xié)同增強(qiáng)NK細(xì)胞功能2.3聯(lián)合檢查點(diǎn)激動(dòng)劑納米遞送系統(tǒng)可負(fù)載激活型抗體（如抗CD16抗體、抗4-1BB抗體），通過(guò)激活NK細(xì)胞的激活性受體，增強(qiáng)抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性（ADCC）。例如，修飾有抗CD16抗體的金納米顆粒，可靶向NK細(xì)胞表面CD16受體，遞送抗PD-1抗體，同時(shí)提供激活信號(hào)，使NK細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷效率提升8倍。3改善腫瘤微環(huán)境以解除NK細(xì)胞抑制腫瘤微環(huán)境的免疫抑制性（如缺氧、酸性、免疫抑制細(xì)胞浸潤(rùn)）是限制NK細(xì)胞功能的關(guān)鍵因素，納米遞送系統(tǒng)可通過(guò)靶向微環(huán)境重塑增強(qiáng)NK細(xì)胞活性：3改善腫瘤微環(huán)境以解除NK細(xì)胞抑制3.1緩解缺氧缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）在缺氧條件下上調(diào)PD-L1、TGF-β等抑制分子表達(dá)，抑制NK細(xì)胞功能。氧氣載體（如全氟碳納米顆粒）與ICIs共遞送，可改善腫瘤缺氧狀態(tài)。研究顯示，全氟碳/抗PD-L1抗體納米顆粒在缺氧腫瘤模型中，HIF-1α表達(dá)量降低60%，NK細(xì)胞浸潤(rùn)數(shù)量增加2倍，IFN-γ分泌量提升3倍。3改善腫瘤微環(huán)境以解除NK細(xì)胞抑制3.2調(diào)節(jié)免疫抑制細(xì)胞腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）、髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs）通過(guò)分泌IL-10、TGF-β抑制NK細(xì)胞功能。納米顆?？韶?fù)載CSF-1R抑制劑（靶向TAMs）或CXCR2抑制劑（靶向MDSCs），聯(lián)合ICIs清除抑制性細(xì)胞。例如，CSF-1R抑制劑/抗TIGIT抗體共載納米顆粒在胰腺癌模型中，M2型TAMs比例從40%降至15%，NK細(xì)胞細(xì)胞毒性提升50%。3改善腫瘤微環(huán)境以解除NK細(xì)胞抑制3.3靶向免疫抑制性代謝產(chǎn)物腺苷是TME中重要的免疫抑制分子，通過(guò)腺苷A2A受體抑制NK細(xì)胞活性。納米顆粒負(fù)載CD73抗體（阻斷腺苷生成）或A2A受體拮抗劑，聯(lián)合ICIs可逆轉(zhuǎn)抑制。例如，CD73抗體/抗PD-1抗體共載脂質(zhì)體在肺癌模型中，腫瘤微環(huán)境中腺苷濃度降低80%，NK細(xì)胞IFN-γ分泌量恢復(fù)至正常水平的70%。臨床轉(zhuǎn)化前景與挑戰(zhàn)041臨床前研究的突破性進(jìn)展近年來(lái)，納米遞送ICIs在多種腫瘤模型中展現(xiàn)出顯著療效，為臨床轉(zhuǎn)化奠定基礎(chǔ)：-黑色素瘤：抗NKG2A抗體修飾的脂質(zhì)體在B16F0小鼠模型中，完全緩解率達(dá)35%，且無(wú)復(fù)發(fā)跡象（NatureNanotechnology,2023）。-肝癌：IL-15/抗TIGIT抗體共載納米顆粒在DEN誘導(dǎo)的肝癌模型中，腫瘤體積縮小70%，生存期延長(zhǎng)60%（ScienceTranslationalMedicine,2022）。-乳腺癌：紫杉醇/抗PD-1抗體白蛋白納米顆粒在4T1乳腺癌模型中，肺轉(zhuǎn)移灶數(shù)量減少85%，且伴隨長(zhǎng)期免疫記憶（Biomaterials,2023）。2臨床轉(zhuǎn)化的核心挑戰(zhàn)盡管臨床前數(shù)據(jù)鼓舞人心，納米遞送ICIs仍面臨多重挑戰(zhàn)：2臨床轉(zhuǎn)化的核心挑戰(zhàn)2.1納米材料的安全性與規(guī)?；a(chǎn)部分納米材料（如金屬納米顆粒、陽(yáng)離子脂質(zhì)體）可能引發(fā)炎癥反應(yīng)或肝腎毒性；此外，納米顆粒的規(guī)?；a(chǎn)需要嚴(yán)格控制粒徑、表面修飾等參數(shù)，成本較高。例如，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的脂質(zhì)體納米藥物Doxil?需經(jīng)過(guò)10余步工藝，生產(chǎn)成本是游離藥物的5-10倍。2臨床轉(zhuǎn)化的核心挑戰(zhàn)2.2個(gè)體化治療差異腫瘤微環(huán)境的異質(zhì)性（如血管密度、纖維化程度、免疫細(xì)胞浸潤(rùn)表型）導(dǎo)致納米顆粒的EPR效應(yīng)在不同患者中差異顯著。例如，在纖維化程度高的胰腺癌中，納米顆粒的腫瘤富集效率僅為低纖維化腫瘤的1/3。2臨床轉(zhuǎn)化的核心挑戰(zhàn)2.3遞送系統(tǒng)的精確調(diào)控理想納米遞送系統(tǒng)需實(shí)現(xiàn)“時(shí)空可控”釋放：在腫瘤部位（空間）特異性釋放，在特定刺激（如pH、酶、光）下（時(shí)間）觸發(fā)藥物釋放。目前多數(shù)納米載體仍存在“burstrelease”（爆發(fā)式釋放）問(wèn)題，影響藥物療效。2臨床轉(zhuǎn)化的核心挑戰(zhàn)2.4免疫檢查點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)的復(fù)雜性NK細(xì)胞表面存在多種抑制性受體，單一ICIs難以完全阻斷抑制信號(hào)。例如，抗PD-1抗體治療中，部分患者出現(xiàn)TIGIT、TIM-3等檢查點(diǎn)的代償性上調(diào)，導(dǎo)致耐藥。3未來(lái)發(fā)展方向?yàn)榭朔鲜?/p>