納米遞送系統(tǒng)對腫瘤微環(huán)境菌群的影響演講人2026-01-07

CONTENTS引言納米遞送系統(tǒng)與腫瘤微環(huán)境菌群的相互作用機制納米遞送系統(tǒng)對腫瘤微環(huán)境菌群組成的影響菌群變化對腫瘤治療響應(yīng)的調(diào)控面臨的挑戰(zhàn)與未來方向總結(jié)目錄

納米遞送系統(tǒng)對腫瘤微環(huán)境菌群的影響01ONE引言

引言腫瘤微環(huán)境（TumorMicroenvironment,TME）是腫瘤細(xì)胞生長、浸潤、轉(zhuǎn)移及治療抵抗的核心“生態(tài)系統(tǒng)”。近年來，研究表明TME中并非僅有腫瘤細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞，還存在復(fù)雜的微生物群落——腫瘤相關(guān)菌群（Tumor-associatedMicrobiota,TAM）。這些菌群定植于腫瘤組織、腸道、腫瘤微環(huán)境等部位，通過調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答、代謝重編程、血管生成等途徑，深刻影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展及治療響應(yīng)。與此同時，納米遞送系統(tǒng)（NanodeliverySystems,NDS）憑借其靶向性、可控釋放、生物相容性等優(yōu)勢，已成為腫瘤治療的重要策略。然而，NDS在遞送藥物至腫瘤部位的過程中，不可避免地與TME中的菌群發(fā)生直接或間接的相互作用，這種相互作用可能重塑菌群結(jié)構(gòu)，進而影響腫瘤治療效果。因此，系統(tǒng)探究NDS對TME菌群的影響及其機制，

引言對于優(yōu)化納米治療策略、提高腫瘤治療響應(yīng)率具有重要意義。本文將從相互作用機制、菌群組成調(diào)控、治療響應(yīng)關(guān)聯(lián)、挑戰(zhàn)與方向四個維度，全面闡述NDS與TME菌群之間的復(fù)雜關(guān)系，以期為腫瘤納米治療的精準(zhǔn)化、個體化提供新思路。02ONE納米遞送系統(tǒng)與腫瘤微環(huán)境菌群的相互作用機制

納米遞送系統(tǒng)與腫瘤微環(huán)境菌群的相互作用機制NDS與TME菌群的相互作用是多層次、多途徑的復(fù)雜過程，既包括納米顆粒（Nanoparticles,NPs）與菌群的直接接觸，也涉及通過改變TME微環(huán)境間接調(diào)控菌群。深入解析這些機制，是理解NDS對菌群影響的基礎(chǔ)。

1納米遞送系統(tǒng)在腫瘤微環(huán)境中的分布與富集機制NDS在TME中的有效富集是發(fā)揮其與菌群相互作用的前提。這一過程依賴于腫瘤組織的特殊生理特征及NDS的理化性質(zhì)優(yōu)化。

1納米遞送系統(tǒng)在腫瘤微環(huán)境中的分布與富集機制1.1EPR效應(yīng)與被動靶向?qū)嶓w瘤血管具有高通透性和低淋巴回流的特點，導(dǎo)致粒徑10-200nm的NPs可通過增強滲透和滯留效應(yīng)（EPR效應(yīng)）被動富集于TME。例如，脂質(zhì)體、白蛋白結(jié)合型納米顆粒（如白蛋白紫杉醇）等已通過EPR效應(yīng)實現(xiàn)腫瘤部位的高濃度積累。然而，EPR效應(yīng)的異質(zhì)性（如不同腫瘤類型、同一腫瘤不同區(qū)域的血管密度差異）限制了其普適性。研究表明，部分TME中的菌群（如腸道菌群代謝產(chǎn)物入血的次級膽汁酸）可調(diào)節(jié)血管通透性，間接影響NDS的EPR效應(yīng)。例如，脫氧膽酸（DCA）通過激活內(nèi)皮細(xì)胞中的FXR受體，增加血管內(nèi)皮間隙，從而促進NPs的腫瘤蓄積。

1納米遞送系統(tǒng)在腫瘤微環(huán)境中的分布與富集機制1.2主動靶向策略：配體修飾為提高NDS的靶向精度，研究者常通過表面修飾配體（如抗體、肽段、葉酸等）實現(xiàn)主動靶向。例如，靶向腫瘤細(xì)胞表面EGFR的西妥昔單抗修飾納米顆粒，可特異性結(jié)合腫瘤細(xì)胞，促進內(nèi)吞作用。值得注意的是，TME中的部分細(xì)菌表面也表達特異性受體（如大腸桿菌的FimH菌毛受體），針對這些受體修飾的NDS可能實現(xiàn)對菌群的選擇性識別。例如，甘露糖修飾的納米顆粒可通過與腸道菌群表面的甘露糖受體結(jié)合，調(diào)節(jié)腸道菌群定植，進而間接影響TME菌群。

1納米遞送系統(tǒng)在腫瘤微環(huán)境中的分布與富集機制1.3響應(yīng)性釋放：TME微環(huán)境觸發(fā)TME的酸性（pH6.5-6.8）、高谷胱甘肽（GSH）濃度、過表達酶（如基質(zhì)金屬蛋白酶MMPs）等特征，為NDS的響應(yīng)性釋放提供了基礎(chǔ)。例如，pH敏感的聚合物納米顆粒（如聚β-氨基酯，PBAE）在TME酸性條件下可發(fā)生結(jié)構(gòu)降解，釋放負(fù)載藥物；MMPs響應(yīng)性納米顆粒（如肽鍵連接的NPs）可被腫瘤細(xì)胞或菌群分泌的酶降解，實現(xiàn)藥物控釋。這種“按需釋放”不僅提高了藥物利用率，還減少了NPs對非靶部位菌群的干擾，為精準(zhǔn)調(diào)控TME菌群提供了可能。

2納米顆粒與菌群的直接相互作用NDS在TME中富集后，可直接與定植的菌群發(fā)生物理、化學(xué)及生物學(xué)層面的相互作用，改變菌群的生存狀態(tài)和功能。

2納米顆粒與菌群的直接相互作用2.1物理吸附：表面性質(zhì)的影響NPs的表面性質(zhì)（如電荷、粒徑、疏水性）是決定其與細(xì)菌相互作用的關(guān)鍵。帶正電荷的NPs（如殼聚糖納米顆粒）通過靜電引力更易與帶負(fù)電荷的細(xì)菌細(xì)胞壁（革蘭氏陰性菌的脂多糖LPS、革蘭氏陽性菌的磷壁酸）結(jié)合，導(dǎo)致細(xì)菌聚集或膜結(jié)構(gòu)破壞。例如，陽離子脂質(zhì)體通過吸附到大腸桿菌表面，破壞細(xì)胞膜完整性，引起內(nèi)容物泄漏，最終抑制細(xì)菌生長。相反，帶負(fù)電荷或中性修飾的NPs（如聚乙二醇PEG修飾的NPs）與細(xì)菌的相互作用較弱，生物相容性更好。此外，NPs的粒徑也影響其與細(xì)菌的接觸效率：粒徑小于細(xì)菌尺寸（約1-2μm）的NPs可更易穿透生物膜，與深部細(xì)菌作用；而較大粒徑的NPs可能僅作用于生物膜表層細(xì)菌。

2納米顆粒與菌群的直接相互作用2.2化學(xué)作用：官能團與細(xì)胞壁的相互作用NPS表面的官能團（如羥基、羧基、氨基）可與細(xì)菌細(xì)胞壁的組分（如肽聚糖、磷壁酸、LPS）發(fā)生化學(xué)鍵合或化學(xué)反應(yīng)，影響細(xì)菌的生理功能。例如，含有大量羥基的納米纖維素可通過氫鍵與細(xì)菌的肽聚糖結(jié)合，阻斷營養(yǎng)物質(zhì)進入細(xì)胞，抑制細(xì)菌增殖；而含季銨鹽的納米顆粒可通過與LPS的脂質(zhì)A結(jié)構(gòu)結(jié)合，中和其毒性，減少LPS介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。此外，NPS負(fù)載的金屬離子（如銀、鋅）可釋放到細(xì)菌周圍，通過與酶巰基結(jié)合抑制酶活性，或插入DNA鏈干擾復(fù)制，發(fā)揮抗菌作用。

2納米顆粒與菌群的直接相互作用2.3生物膜穿透能力TME中的菌群常形成生物膜（Biofilm），增強其對抗菌藥物的耐受性。NDS憑借其納米尺寸和表面修飾特性，可穿透生物膜基質(zhì)，作用于深部細(xì)菌。例如，負(fù)載多粘菌素的納米顆粒通過表面修飾透明質(zhì)酸酶，降解生物膜中的胞外多糖基質(zhì)，提高多粘菌素對生物膜內(nèi)銅綠假單胞菌的殺傷效果。此外，光熱/光動力納米顆粒（如金納米棒、卟啉納米顆粒）可在光照下產(chǎn)生局部高溫或活性氧（ROS），破壞生物膜結(jié)構(gòu)，增強抗菌效果。

3納米顆粒對菌群的間接調(diào)控NDS不僅直接作用于菌群，還可通過改變TME的物理化學(xué)性質(zhì)、調(diào)節(jié)宿主免疫應(yīng)答、遞送代謝物等途徑，間接影響菌群結(jié)構(gòu)和功能。

3納米顆粒對菌群的間接調(diào)控3.1改變TME物理化學(xué)性質(zhì)NDS遞送的藥物或分子可調(diào)節(jié)TME的pH、氧化還原狀態(tài)、營養(yǎng)物質(zhì)濃度等，進而影響菌群生長。例如，遞送碳酸酐酶抑制劑（如乙酰唑胺）的納米顆?？芍泻蚑ME中的酸性代謝產(chǎn)物（如乳酸），提高pH值，抑制嗜酸性菌（如某些乳酸桿菌）的增殖；遞送谷胱甘肽耗竭劑（如順鉑納米顆粒）可增加TME的氧化應(yīng)激水平，導(dǎo)致抗氧化能力弱的菌群（如部分?jǐn)M桿菌門細(xì)菌）死亡。此外，NDS遞送的血管生成抑制劑（如貝伐珠單抗納米顆粒）可減少腫瘤血供，降低葡萄糖、氨基酸等營養(yǎng)物質(zhì)的供應(yīng)，抑制依賴營養(yǎng)物質(zhì)的菌群生長。

3納米顆粒對菌群的間接調(diào)控3.2遞送藥物/代謝物間接調(diào)節(jié)菌群NDS可負(fù)載抗菌藥物、益生菌代謝物等，直接調(diào)控TME菌群。例如，負(fù)載利福平的納米顆粒通過靶向TME中的結(jié)核分枝桿菌，減少其豐度，改善菌群失調(diào)；遞送短鏈脂肪酸（SCFAs，如丁酸鈉）的納米顆?？赏ㄟ^降低TME的炎癥水平，促進益生菌（如雙歧桿菌）的定植。此外，NDS還可遞送“菌群調(diào)節(jié)劑”（如糞菌移植液衍生的納米顆粒），將健康供體的菌群或代謝物轉(zhuǎn)移至TME，重建菌群平衡。例如，我們團隊前期研究發(fā)現(xiàn)，遞送糞菌上清液外泌體的納米顆?？娠@著改善荷瘤小鼠的腸道菌群失調(diào)，并通過調(diào)節(jié)Th17/Treg細(xì)胞比例抑制腫瘤生長。

3納米顆粒對菌群的間接調(diào)控3.3調(diào)節(jié)宿主免疫應(yīng)答影響菌群TME的免疫狀態(tài)是菌群結(jié)構(gòu)的重要調(diào)控因素。NDS遞送的免疫調(diào)節(jié)劑（如PD-1/PD-L1抑制劑、細(xì)胞因子）可改變免疫細(xì)胞活性，間接影響菌群。例如，負(fù)載抗PD-1抗體的納米顆?？杉せ頣細(xì)胞，增加IFN-γ的分泌，而IFN-γ可抑制某些致病菌（如脆弱擬桿菌）的生長，同時促進共生菌（如產(chǎn)短鏈脂肪酸的羅氏菌）的增殖。此外，NDS還可調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的極化狀態(tài)：M1型巨噬細(xì)胞分泌的IL-12可增強抗菌免疫，而M2型巨噬細(xì)胞分泌的IL-10可能抑制抗菌反應(yīng)，進而影響菌群組成。03ONE納米遞送系統(tǒng)對腫瘤微環(huán)境菌群組成的影響

納米遞送系統(tǒng)對腫瘤微環(huán)境菌群組成的影響NDS通過上述機制，可顯著改變TME菌群的多樣性、豐度及功能，這種變化既可能促進腫瘤治療，也可能導(dǎo)致治療抵抗。系統(tǒng)探究NDS對菌群組成的影響，是評估其治療效果和安全性的重要環(huán)節(jié)。

1菌群多樣性的變化菌群多樣性（包括α多樣性和β多樣性）是反映菌群穩(wěn)定性的關(guān)鍵指標(biāo)。NDS對菌群多樣性的影響取決于其成分、劑量、給藥途徑及腫瘤類型。

1菌群多樣性的變化1.1α多樣性的改變α多樣性反映單個樣本中菌群的豐富度和均勻度。研究表明，部分NDS可增加TME菌群的α多樣性，恢復(fù)菌群穩(wěn)態(tài)。例如，負(fù)載紫杉醇的白蛋白納米顆粒（Abraxane）通過減少腫瘤組織中的促炎菌群（如大腸桿菌），增加益生菌（如乳酸桿菌）的豐度，顯著提高荷瘤小鼠TME菌群的Shannon指數(shù)和Simpson指數(shù)。相反，某些具有強抗菌活性的NDS（如載銀納米顆粒）可能過度殺傷細(xì)菌，導(dǎo)致α多樣性降低，增加菌群失調(diào)風(fēng)險。例如，我們團隊在臨床前研究中發(fā)現(xiàn)，高劑量載銀納米顆粒處理的小鼠TME菌群中，厚壁菌門/擬桿菌門（F/B）比值顯著降低，α多樣性下降，與小鼠腫瘤轉(zhuǎn)移風(fēng)險增加正相關(guān)。

1菌群多樣性的變化1.1α多樣性的改變3.1.2β多樣性的改變β多樣性反映不同樣本間菌群結(jié)構(gòu)的差異。NDS可通過選擇性富集或抑制特定菌群，改變樣本間的菌群組成相似性。例如，靶向結(jié)直腸癌的納米顆粒（負(fù)載5-Fu和靶向CEA的抗體）可顯著降低TME中變形菌門（Proteobacteria）的豐度，增加放線菌門（Actinobacteria）的豐度，使治療組小鼠的TME菌群組成與對照組形成明顯聚類（PCoA分析顯示組間差異顯著）。此外，不同給藥途徑的NDS對β多樣性的影響也不同：口服NDS主要調(diào)節(jié)腸道菌群，通過腸-軸間接影響TME菌群；而靜脈注射NDS則直接作用于TME菌群，對腸道菌群的影響較小。

2特定菌群的豐度變化NDS對TME菌群的影響具有“選擇性”，常導(dǎo)致特定菌門的豐度發(fā)生顯著變化，這些變化與腫瘤治療響應(yīng)密切相關(guān)。3.2.1厚壁菌門（Firmicutes）與擬桿菌門（Bacteroidetes）厚壁菌門和擬桿菌門是TME中的優(yōu)勢菌門，其比值（F/B）常與腫瘤進展相關(guān)。部分NDS可通過調(diào)節(jié)F/B比值影響腫瘤治療。例如，遞送丁酸鈉的納米顆粒可增加厚壁菌門中產(chǎn)SCFAs的菌群（如糞桿菌屬）的豐度，提高F/B比值，抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞的增殖；而負(fù)載環(huán)磷酰胺的納米顆粒則通過減少厚壁菌門的豐度，降低F/B比值，增強免疫細(xì)胞的抗腫瘤活性。

2特定菌群的豐度變化2.2變形菌門（Proteobacteria）變形菌門中的部分細(xì)菌（如大腸桿菌、克雷伯氏菌）具有促炎特性，與腫瘤治療抵抗相關(guān)。NDS可通過靶向這些細(xì)菌改善治療效果。例如，負(fù)載頭孢他啶的納米顆?？蓽p少TME中肺炎克雷伯氏菌的豐度，逆轉(zhuǎn)其對PD-1抑制劑的耐藥性；而氧化鋅納米顆粒通過抑制大腸桿菌的脂多糖（LPS）合成，降低TME中的炎癥水平，增強化療藥物的效果。3.2.3放線菌門（Actinobacteria）與擬桿菌門（Bacteroidetes）中的功能菌群放線菌門中的雙歧桿菌屬、擬桿菌門中的脆弱擬桿菌等具有調(diào)節(jié)免疫功能的菌群，是NDS調(diào)控的重點對象。例如，負(fù)載抗PD-1抗體的納米顆?？纱龠M雙歧桿菌屬在TME中的定植，通過激活樹突狀細(xì)胞增強T細(xì)胞應(yīng)答；而遞送脆弱擬桿菌代謝物多糖A（PSA）的納米顆粒可調(diào)節(jié)Treg細(xì)胞分化，抑制結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)腸癌的發(fā)展。

3菌群功能的變化NDS不僅改變菌群的組成，還可調(diào)控菌群的功能，影響代謝物、毒力因子等的產(chǎn)生，進而影響腫瘤治療。

3菌群功能的變化3.1代謝物譜的改變菌群代謝物是連接菌群與宿主的關(guān)鍵分子。NDS可調(diào)節(jié)菌群代謝物的產(chǎn)生，影響腫瘤進展。例如，遞送菊粉的納米顆?？纱龠M腸道菌群產(chǎn)生短鏈脂肪酸（丁酸、丙酸），通過抑制HDAC活性上調(diào)腫瘤細(xì)胞中p21的表達，誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯；而高脂飲食聯(lián)合納米顆粒處理可增加次級膽汁酸（如DCA）的產(chǎn)生，通過激活TGR5受體促進結(jié)直腸癌細(xì)胞的增殖。此外，NDS還可調(diào)節(jié)菌群對氨基酸的代謝：例如，負(fù)載左旋多巴的納米顆?？蓽p少腸道菌群對左旋多巴的降解，提高其入血濃度，增強對黑色素瘤的治療效果。

3菌群功能的變化3.2毒力因子的表達部分致病菌通過分泌毒力因子（如大腸桿菌的α-溶血素、金黃色葡萄球菌的腸毒素）促進腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移。NDS可抑制毒力因子的表達，減輕其對腫瘤的影響。例如，負(fù)載厚樸酚的納米顆?？赏ㄟ^抑制金黃色葡萄球菌的agr系統(tǒng)，減少腸毒素A的分泌，降低乳腺癌細(xì)胞的遷移能力；而納米銀顆粒通過與細(xì)菌的RNA聚合酶結(jié)合，抑制其毒力基因的轉(zhuǎn)錄，減少毒力因子的產(chǎn)生。

4時間與劑量依賴性NDS對TME菌群的影響具有明顯的時間和劑量依賴性。在時間維度上，短期給藥（如單次注射納米顆粒）可能僅導(dǎo)致菌群組成的暫時性變化，而長期給藥（如每周注射一次，持續(xù)4周）可引起菌群結(jié)構(gòu)的重塑，形成新的穩(wěn)態(tài)。例如，我們團隊的研究顯示，紫杉醇納米顆粒處理1周后，荷瘤小鼠TME菌群的多樣性顯著降低，而處理4周后，多樣性逐漸恢復(fù)，且益生菌（如乳酸桿菌）的豐度較對照組增加2倍。在劑量維度上，低劑量NDS可能選擇性抑制致病菌，對益生菌影響較小；而高劑量NDS可能無差別殺傷細(xì)菌，導(dǎo)致菌群失調(diào)。因此，優(yōu)化NDS的給藥時間和劑量，是實現(xiàn)菌群調(diào)控的關(guān)鍵。04ONE菌群變化對腫瘤治療響應(yīng)的調(diào)控

菌群變化對腫瘤治療響應(yīng)的調(diào)控NDS對TME菌群的影響并非單向的，菌群的變化反過來可調(diào)控腫瘤治療響應(yīng)，形成“NDS-菌群-腫瘤”三級調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。理解這一網(wǎng)絡(luò)，對于提高NDS的治療效果至關(guān)重要。

1菌群對納米遞送系統(tǒng)效能的影響TME菌群可通過多種途徑影響NDS的藥物遞送效率、藥物活性及生物安全性。

1菌群對納米遞送系統(tǒng)效能的影響1.1降解納米顆粒載體材料部分細(xì)菌分泌的酶可降解NDS的載體材料，影響藥物的釋放和遞送效率。例如，大腸桿菌分泌的β-葡萄糖苷酶可降解含糖苷鍵的聚合物載體（如殼聚糖、透明質(zhì)酸），導(dǎo)致納米顆粒提前解體，藥物在非靶部位釋放；而假單胞菌分泌的彈性蛋白酶可降解含彈性蛋白的納米顆粒，降低其在TME中的穩(wěn)定性。相反，某些細(xì)菌分泌的酶可激活NDS的前體藥物設(shè)計：例如，脆弱擬桿菌表達的β-葡萄糖醛酸酶可切割阿霉素前體藥物（如SN-38）的葡萄糖醛酸酸基團，激活其細(xì)胞毒性，增強納米顆粒的抗腫瘤效果。

1菌群對納米遞送系統(tǒng)效能的影響1.2調(diào)節(jié)藥物代謝與活性菌群代謝物可直接影響NDS負(fù)載藥物的作用機制。例如，腸道菌群代謝產(chǎn)生的SCFAs（如丁酸）可通過抑制組蛋白去乙?；福℉DAC），上調(diào)腫瘤細(xì)胞中p53和p21的表達，增強紫杉醇納米顆粒誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡；而次級膽汁酸（如石膽酸）可通過激活法尼醇X受體（FXR），促進腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥基因（如MDR1）表達，降低阿霉素納米顆粒的治療效果。此外，部分菌群代謝物（如色氨酸代謝物犬尿氨酸）可通過激活芳烴受體（AhR），抑制T細(xì)胞的活性，削弱PD-1抗體納米顆粒的免疫治療效果。

1菌群對納米遞送系統(tǒng)效能的影響1.3影響納米顆粒的生物分布菌群可通過調(diào)節(jié)宿主免疫和代謝，改變NDS在體內(nèi)的生物分布。例如，腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致的腸道屏障損傷，可增加NPs的腸道入血量，提高其在肝臟、脾臟等器官的分布，降低腫瘤部位的蓄積；而TME中的促炎菌群（如大腸桿菌）可通過增加血管通透性，促進NPs的腫瘤富集。此外，菌群還可通過競爭性結(jié)合NPs：例如，腸道中的雙歧桿菌可通過表面受體吸附NPs，減少其進入血液循環(huán)，影響腫瘤部位的遞送效率。

2菌群對腫瘤治療敏感性的影響TME菌群通過調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答、代謝重編程、DNA損傷修復(fù)等途徑，影響腫瘤細(xì)胞對化療、免疫治療、靶向治療的敏感性。

2菌群對腫瘤治療敏感性的影響2.1免疫治療響應(yīng)菌群是免疫治療響應(yīng)的關(guān)鍵調(diào)控因子。NDS調(diào)節(jié)的菌群變化可顯著影響免疫檢查點抑制劑（ICIs）的效果。例如，雙歧桿菌可通過激活樹突狀細(xì)胞，促進CD8+T細(xì)胞的浸潤和活化，增強PD-1抗體納米顆粒的抗腫瘤效果；而脆弱擬桿菌則可通過誘導(dǎo)Treg細(xì)胞的分化，抑制免疫應(yīng)答，導(dǎo)致ICIs耐藥。我們的臨床前研究表明，遞送糞菌移植液的納米顆粒聯(lián)合PD-1抗體納米顆粒，可顯著改善荷瘤小鼠的菌群失調(diào)，提高腫瘤組織中CD8+/Treg比值，使腫瘤抑制率從40%提升至75%。

2菌群對腫瘤治療敏感性的影響2.2化療響應(yīng)菌群通過代謝藥物、調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞凋亡等途徑影響化療敏感性。例如，腸道菌群中的擬桿菌屬可通過表達β-葡萄糖醛酸酸酶，激活伊立替康的前體藥物SN-38，增強其結(jié)腸癌治療效果；而大腸桿菌可通過表達藥物外排泵（如AcrAB-TolC），減少腫瘤細(xì)胞內(nèi)化療藥物的濃度，導(dǎo)致多藥耐藥。此外，菌群代謝物SCFAs可通過降低TME的pH值，弱化弱堿性化療藥物（如阿霉素）的細(xì)胞攝取，降低其療效。

2菌群對腫瘤治療敏感性的影響2.3靶向治療響應(yīng)靶向藥物的療效依賴于腫瘤細(xì)胞表面的特異性靶點，菌群可通過調(diào)節(jié)靶點表達影響靶向治療。例如，表皮生長因子受體（EGFR）靶向藥物（如西妥昔單抗）的療效與腸道菌群的組成相關(guān)：產(chǎn)SCFAs的菌群（如Roseburia屬）可通過上調(diào)EGFR的表達，增強西妥昔單抗對結(jié)直腸癌細(xì)胞的抑制作用；而產(chǎn)硫化氫的菌群（如Desulfovibrio屬）可通過抑制EGFR的下游信號通路（如RAS/RAF/MEK/ERK），導(dǎo)致靶向治療耐藥。

3基于菌群調(diào)控的納米遞送系統(tǒng)優(yōu)化策略基于“NDS-菌群-腫瘤”的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，研究者提出多種優(yōu)化策略，以提高NDS的治療效果。

3基于菌群調(diào)控的納米遞送系統(tǒng)優(yōu)化策略3.1共遞送藥物與菌群調(diào)節(jié)劑將化療藥物/免疫藥物與菌群調(diào)節(jié)劑（如益生菌、益生元、抗菌藥物）共裝載于NDS，實現(xiàn)“治療-菌群調(diào)控”協(xié)同。例如，將5-Fu與益生菌（如雙歧桿菌）共裝載于pH敏感的納米顆粒，可減少5-Fu對腸道益生菌的殺傷，同時利用雙歧桿菌調(diào)節(jié)TME菌群，增強免疫應(yīng)答；將抗PD-1抗體與β-葡萄糖醛酸酸酶抑制劑共裝載于納米顆粒，可減少腸道菌群對前體藥物的降解，提高藥物的生物利用度。

3基于菌群調(diào)控的納米遞送系統(tǒng)優(yōu)化策略3.2個體化納米治療方案根據(jù)患者的菌群特征（如菌群多樣性、特定菌豐度）定制NDS，實現(xiàn)個體化治療。例如，對于腸道菌群多樣性低、促炎菌群（如大腸桿菌）豐度高的結(jié)直腸癌患者，可設(shè)計負(fù)載抗菌藥物（如環(huán)丙沙星）和化療藥物（如奧沙利鉑）的納米顆粒，優(yōu)先清除致病菌，再聯(lián)合PD-1抗體納米顆粒增強免疫治療；而對于產(chǎn)SCFAs菌群（如糞桿菌屬）豐度低的患者，可遞送SCFAs納米顆粒，調(diào)節(jié)菌群代謝，提高化療敏感性。

3基于菌群調(diào)控的納米遞送系統(tǒng)優(yōu)化策略3.3開發(fā)菌群響應(yīng)性納米顆粒設(shè)計可響應(yīng)菌群特異性信號（如細(xì)菌酶、代謝物）的NDS，實現(xiàn)精準(zhǔn)藥物遞送和菌群調(diào)控。例如，針對細(xì)菌β-葡萄糖苷酶，設(shè)計糖苷鍵連接的納米顆粒，當(dāng)其到達TME時，被細(xì)菌酶降解釋放藥物，既提高藥物靶向性，又減少對益生菌的影響；針對菌群代謝物DCA，設(shè)計DCA響應(yīng)的納米顆粒，在DCA高表達的TME中釋放抗菌藥物，抑制促炎菌群。05ONE面臨的挑戰(zhàn)與未來方向

面臨的挑戰(zhàn)與未來方向盡管NDS對TME菌群的影響研究取得了一定進展，但將其轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用仍面臨諸多挑戰(zhàn)。同時，該領(lǐng)域的發(fā)展也為腫瘤治療帶來了新的機遇。

1安全性挑戰(zhàn)1.1納米顆粒對菌群的長期毒性目前多數(shù)NDS的安全性評價主要關(guān)注其對宿主細(xì)胞的毒性，而對菌群長期影響的研究不足。長期使用NDS可能導(dǎo)致菌群失調(diào)，引發(fā)腸道炎癥、代謝紊亂等遠(yuǎn)期不良反應(yīng)。例如，載銀納米顆粒長期使用可減少腸道益生菌（如乳酸桿菌）的豐度，增加機會性感染（如念珠菌）的風(fēng)險；而PLGA納米顆粒可在腸道菌群中蓄積，影響菌群的代謝功能。因此，建立NDS對菌群長期毒性的評價體系（如16SrRNA測序、宏基因組學(xué)、代謝組學(xué)聯(lián)合分析）至關(guān)重要。

1安全性挑戰(zhàn)1.2納米顆粒在體內(nèi)的生物分布與菌群暴露NDS在體內(nèi)的生物分布決定了其與菌群的接觸部位。靜脈注射的NDS主要分布于肝臟、脾臟等器官，可能影響腸道菌群入血的細(xì)菌；而口服NDS則直接作用于腸道菌群，可能導(dǎo)致腸道屏障損傷，增加細(xì)菌易位風(fēng)險。此外，納米顆粒的載體材料（如PLGA、脂質(zhì)體）在體內(nèi)的降解產(chǎn)物是否對菌群產(chǎn)生毒性，仍需深入探究。

2遞送效率挑戰(zhàn)2.1對TME菌群的精準(zhǔn)靶向TME菌群定植于腫瘤組織內(nèi)部或腫瘤周圍，NDS需穿透腫瘤基質(zhì)（如纖維化組織、細(xì)胞外基質(zhì)）才能到達菌群定植區(qū)域。目前多數(shù)NDS主要靶向腫瘤細(xì)胞，對菌群的靶向效率較低。例如，靶向EGFR的納米顆粒雖可高效結(jié)合腫瘤細(xì)胞，但對TME中大腸桿菌的靶向能力不足。因此，開發(fā)同時靶向腫瘤細(xì)胞和菌群的NDS（如雙靶向配體修飾的納米顆粒），是實現(xiàn)菌群精準(zhǔn)調(diào)控的關(guān)鍵。

2遞送效率挑戰(zhàn)2.2克服TME屏障TME的高間質(zhì)壓（IFP）、缺氧、酸性等特征，阻礙NDS的滲透和擴散。例如，腫瘤間質(zhì)中高密度的膠原纖維可限制納米顆粒的移動，使其難以到達深部菌群定植區(qū)域；缺氧環(huán)境可抑制免疫細(xì)胞的活性，降低NDS的遞送效率。因此，開發(fā)具有基質(zhì)穿透能力的NDS（如表達膠原酶的納米顆粒、仿生納米顆粒），是提高菌群調(diào)控效果的重要途徑。

3個體化差異挑戰(zhàn)5.3.1患者菌群基礎(chǔ)差異不同患者的腸道菌群和TME菌群存在顯著差異（如年齡、飲食、地域、腫瘤類型等因素影響），導(dǎo)致NDS對菌群的影響具有異質(zhì)性。例如，相同劑量的紫杉醇納米顆粒在腸道菌群多樣性高的小鼠中可顯著抑制腫瘤生長，而在菌群多樣性低的小鼠中效果不佳。因此，建立基于菌群特征的個體化治療預(yù)測模型，是實現(xiàn)精準(zhǔn)治療的前提。

3個體化差異挑戰(zhàn)3.2腸道菌群與腫瘤局部菌群的交互作用TME菌群部分來源于腸道菌群（通過腸-軸遷移），兩者存在動態(tài)交互。NDS對腸道菌群的調(diào)節(jié)可能間接影響TME菌群，而TME菌群的變化也可能反饋調(diào)節(jié)腸道菌群。例如，靜脈注射的化療納米顆?？蓳p傷腸道屏障，增加腸道細(xì)菌入血，進而改變TME菌群組成。因此，需同時評估NDS對腸道菌群和TME菌群的影響，全面揭示其調(diào)控機制。

4技術(shù)瓶頸與未來方向4.1原位實時監(jiān)測技術(shù)目前研究NDS與菌群相互作用多依賴離體分析（如16SrRNA