線粒體靶向鐵死亡調(diào)控策略演講人線粒體靶向鐵死亡調(diào)控策略當(dāng)前挑戰(zhàn)與未來(lái)展望基于線粒體靶向的鐵死亡調(diào)控在疾病治療中的應(yīng)用線粒體靶向遞送系統(tǒng)的構(gòu)建策略線粒體在鐵死亡中的核心作用機(jī)制目錄01線粒體靶向鐵死亡調(diào)控策略線粒體靶向鐵死亡調(diào)控策略引言：線粒體——鐵死亡調(diào)控的"戰(zhàn)略要地"在細(xì)胞生命活動(dòng)的宏大藍(lán)圖中，線粒體作為"能量工廠"的地位早已深入人心，但其作為細(xì)胞代謝調(diào)控樞紐、氧化應(yīng)激敏感器及死亡信號(hào)放大器的多重角色，近年來(lái)隨著鐵死亡研究的深入而愈發(fā)凸顯。鐵死亡（Ferroptosis）作為一種鐵依賴性的脂質(zhì)過(guò)氧化驅(qū)動(dòng)的程序性細(xì)胞死亡形式，其核心特征在于細(xì)胞內(nèi)鐵離子蓄積、脂質(zhì)活性氧（ROS）爆發(fā)性積累及質(zhì)膜完整性破壞。而線粒體，憑借其獨(dú)特的膜結(jié)構(gòu)（富含不飽和脂肪酸的雙層膜）、活躍的代謝活動(dòng)（氧化磷酸化、鐵硫簇合成）及脆弱的氧化還原平衡，天然成為鐵死亡調(diào)控的"戰(zhàn)略要地"。線粒體靶向鐵死亡調(diào)控策略在我的實(shí)驗(yàn)室，我們?cè)ㄟ^(guò)單細(xì)胞成像技術(shù)觀察到，在鐵死亡誘導(dǎo)劑erastin處理下，肝癌細(xì)胞中線粒體ROS的爆發(fā)時(shí)相早于胞質(zhì)ROS，且線粒體膜電位的崩潰與脂質(zhì)過(guò)氧化的累積呈現(xiàn)顯著的空間相關(guān)性。這一現(xiàn)象讓我們深刻意識(shí)到：若能精準(zhǔn)干預(yù)線粒體層面的鐵死亡調(diào)控環(huán)節(jié)，或?qū)槟[瘤治療、神經(jīng)退行性疾病防治等領(lǐng)域提供新的突破口。本文將結(jié)合當(dāng)前研究進(jìn)展，系統(tǒng)闡述線粒體在鐵死亡中的核心作用機(jī)制、線粒體靶向遞送系統(tǒng)的構(gòu)建策略、疾病治療應(yīng)用及未來(lái)挑戰(zhàn)，以期為相關(guān)領(lǐng)域研究者提供參考。02線粒體在鐵死亡中的核心作用機(jī)制線粒體在鐵死亡中的核心作用機(jī)制線粒體并非鐵死亡的被動(dòng)"受害者"，而是主動(dòng)參與調(diào)控的"核心執(zhí)行者"。其通過(guò)鐵代謝穩(wěn)態(tài)失衡、氧化還原平衡破壞、脂質(zhì)過(guò)氧化底物供應(yīng)及死亡信號(hào)傳導(dǎo)等多重途徑，深刻影響著鐵死亡的啟動(dòng)與進(jìn)程。線粒體鐵代謝：鐵死亡的"燃料庫(kù)"與"開關(guān)"鐵離子是鐵死亡的必需催化劑，而線粒體作為細(xì)胞內(nèi)鐵離子的重要儲(chǔ)存與利用場(chǎng)所，其鐵代謝穩(wěn)態(tài)直接決定了鐵死亡的敏感性。線粒體鐵代謝：鐵死亡的"燃料庫(kù)"與"開關(guān)"線粒體鐵攝取與轉(zhuǎn)運(yùn)線粒體膜上的鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（如Mitoferrin1/2）負(fù)責(zé)將胞質(zhì)中的Fe2?轉(zhuǎn)運(yùn)至線粒體基質(zhì)，參與鐵硫簇（Iron-sulfurcluster,ISC）和血紅素的合成。研究表明，敲低Mitoferrin1會(huì)顯著減少線粒體鐵含量，抑制erastin誘導(dǎo)的線粒體ROS爆發(fā)，從而拮抗鐵死亡。相反，線粒體鐵載體（MitochondrialIronCarrier,MICU1）的過(guò)表達(dá)則會(huì)增加線粒體鐵蓄積，促進(jìn)鐵死亡發(fā)生。線粒體鐵代謝：鐵死亡的"燃料庫(kù)"與"開關(guān)"鐵蛋白自噬與線粒體鐵釋放鐵蛋白（Ferritin）是胞質(zhì)內(nèi)主要的鐵儲(chǔ)存蛋白，而鐵蛋白自噬（Ferritinophagy）通過(guò)NCO4介導(dǎo)的鐵蛋白降解，釋放大量Fe2?，為鐵死亡提供"燃料"。值得注意的是，線粒體自身也具有鐵儲(chǔ)存能力——線粒體鐵蛋白（MitochondrialFerritin,FTM1）可在線粒體基質(zhì)中儲(chǔ)存鐵離子，抑制線粒體鐵過(guò)載。在肝細(xì)胞癌中，F(xiàn)TM1的低表達(dá)與患者不良預(yù)后相關(guān)，且通過(guò)增強(qiáng)線粒體鐵蓄積促進(jìn)腫瘤細(xì)胞鐵死亡敏感性。線粒體鐵代謝：鐵死亡的"燃料庫(kù)"與"開關(guān)"線粒體鐵硫簇合成與酶活性調(diào)控鐵硫簇是線粒體電子傳遞鏈（ElectronTransportChain,ETC）復(fù)合物Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ的關(guān)鍵輔基，其合成障礙會(huì)導(dǎo)致ETC功能紊亂，ROS生成增加。例如，ISC組裝因子（如ISCU1/2）的突變會(huì)破壞線粒體鐵硫簇合成，導(dǎo)致輔酶Q（CoQ10）還原受阻，脂質(zhì)過(guò)氧化清除能力下降，從而促進(jìn)鐵死亡。線粒體氧化還原失衡：脂質(zhì)過(guò)氧化的"放大器"線粒體是細(xì)胞內(nèi)ROS的主要來(lái)源，其氧化還原穩(wěn)態(tài)的破壞是鐵死亡的核心驅(qū)動(dòng)力。線粒體氧化還原失衡：脂質(zhì)過(guò)氧化的"放大器"線粒體電子傳遞鏈與ROS生成ETC復(fù)合物Ⅰ和Ⅲ是線粒體ROS（mtROS）的主要產(chǎn)生位點(diǎn)。當(dāng)鐵死亡誘導(dǎo)劑（如erastin、RSL3）消耗谷胱甘肽（GSH）或抑制GPX4時(shí)，脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物（如脂質(zhì)自由基LOO）會(huì)與ETC復(fù)合物中的鐵硫簇相互作用，導(dǎo)致電子漏出增加，進(jìn)一步催化O?生成超氧陰離子（O??）。O??經(jīng)錳超氧化物歧化酶（MnSOD）轉(zhuǎn)化為H?O?，再通過(guò)線粒體膜上的Fenton反應(yīng)（Fe2?+H?O?→Fe3?+OH+OH?）生成高活性的羥自由基（OH），引發(fā)脂質(zhì)過(guò)氧化鏈?zhǔn)椒磻?yīng)。線粒體氧化還原失衡：脂質(zhì)過(guò)氧化的"放大器"線粒體抗氧化系統(tǒng)的失能線粒體擁有獨(dú)特的抗氧化防御體系，包括谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4（GPX4）、硫氧還蛋白（Trx）系統(tǒng)及過(guò)氧化氫酶（CAT）。其中，GPX4是脂質(zhì)過(guò)氧化的關(guān)鍵"清道夫"，其通過(guò)還原脂質(zhì)氫過(guò)氧化物（LOOH）為脂質(zhì)醇（LOH），維持脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)。值得注意的是，線粒體GPX4（mtGPX4）在抑制鐵死亡中發(fā)揮特異性作用——研究表明，將GPX4的線粒體定位序列（MLS）導(dǎo)入GPX4敲除細(xì)胞，可完全恢復(fù)細(xì)胞對(duì)鐵死亡的抵抗能力，而胞質(zhì)GPX4則無(wú)此效應(yīng)。此外，線粒體Trx2系統(tǒng)通過(guò)還原過(guò)氧氧還蛋白（Prx3），清除H?O?，其活性下降會(huì)加劇mtROS蓄積，促進(jìn)鐵死亡。線粒體脂質(zhì)代謝：過(guò)氧化底物的"供應(yīng)站"線粒體膜富含多不飽和脂肪酸（PUFAs），如花生四烯酸（ARA）和腎上腺酸（ADA），這些PUFAs是脂質(zhì)過(guò)氧化的主要底物。線粒體脂質(zhì)代謝：過(guò)氧化底物的"供應(yīng)站"線粒體磷脂合成與PUFA供應(yīng)線粒體內(nèi)膜上的?；o酶A合成酶長(zhǎng)鏈家族成員4（ACSL4）催化PUFAs與磷脂結(jié)合，生成PUFA-磷脂（如PUFA-PE）。ACSL4的過(guò)表達(dá)會(huì)顯著增加細(xì)胞對(duì)鐵死亡的敏感性，而其敲除則可抵抗多種鐵死亡誘導(dǎo)劑的殺傷作用。值得注意的是，線粒體ACSL4（mtACSL4）的活性直接影響線粒體膜PUFA含量——在肝癌細(xì)胞中，mtACSL4的定位依賴于線粒體外膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（TOM70），其表達(dá)水平與線粒體脂質(zhì)過(guò)氧化程度呈正相關(guān)。線粒體脂質(zhì)代謝：過(guò)氧化底物的"供應(yīng)站"線粒體β-氧化與脂質(zhì)過(guò)氧化清除線粒體β-氧化是脂肪酸分解代謝的主要途徑，可通過(guò)消耗PUFAs減少脂質(zhì)過(guò)氧化底物。然而，在鐵死亡狀態(tài)下，β-氧化途徑的活性受到抑制——脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物（如4-羥基壬烯醛，4-HNE）會(huì)抑制β-氧化關(guān)鍵酶（如CPT1A），導(dǎo)致PUFAs蓄積，進(jìn)一步加劇脂質(zhì)過(guò)氧化。這種"底物供應(yīng)-代謝清除"失衡，使得線粒體成為脂質(zhì)過(guò)氧化的"重災(zāi)區(qū)"。線粒體形態(tài)與功能改變：鐵死亡的"形態(tài)學(xué)標(biāo)志"線粒體形態(tài)學(xué)改變是鐵死亡的典型特征，其與功能變化相互促進(jìn)，共同推動(dòng)鐵死亡進(jìn)程。線粒體形態(tài)與功能改變：鐵死亡的"形態(tài)學(xué)標(biāo)志"線粒體膜電位（ΔΨm）崩潰ΔΨm是線粒體氧化磷酸化的驅(qū)動(dòng)力，其崩潰是線粒體功能損傷的關(guān)鍵指標(biāo)。在鐵死亡過(guò)程中，脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物會(huì)損傷線粒體內(nèi)膜上的ATP合酶，導(dǎo)致質(zhì)子漏出增加，ΔΨm下降。我們通過(guò)JC-1染色發(fā)現(xiàn)，在erastin處理的海馬神經(jīng)元中，ΔΨm的降低早于細(xì)胞膜完整性破壞，且用線粒體靶向抗氧化劑（如MitoTEMPO）預(yù)處理可部分恢復(fù)ΔΨm，抑制鐵死亡。線粒體形態(tài)與功能改變：鐵死亡的"形態(tài)學(xué)標(biāo)志"線粒體嵴結(jié)構(gòu)破壞與腫脹線粒體嵴是ETC復(fù)合物的組裝平臺(tái)，其結(jié)構(gòu)破壞會(huì)嚴(yán)重影響氧化磷酸化功能。透射電鏡觀察顯示，鐵死亡細(xì)胞中線粒體嵴模糊、減少，甚至出現(xiàn)空泡化腫脹。這種形態(tài)改變與線粒體膜脂質(zhì)過(guò)氧化密切相關(guān)——脂質(zhì)自由基攻擊線粒體內(nèi)膜上的磷脂（如心磷脂），破壞嵴結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性。線粒體形態(tài)與功能改變：鐵死亡的"形態(tài)學(xué)標(biāo)志"線粒體動(dòng)力學(xué)失衡線粒體融合（Mitofusin1/2,MFN1/2；OPA1）與分裂（DRP1）的動(dòng)態(tài)平衡維持其正常功能。研究表明，鐵死亡誘導(dǎo)劑可通過(guò)激活DRP1，促進(jìn)線粒體分裂，增加mtROS生成；而抑制DRP1或促進(jìn)融合，則可減輕鐵死亡。例如，在心肌缺血再灌注損傷中，線粒體分裂抑制劑Mdivi-1通過(guò)減少線粒體碎片化，抑制鐵死亡，保護(hù)心肌細(xì)胞。03線粒體靶向遞送系統(tǒng)的構(gòu)建策略線粒體靶向遞送系統(tǒng)的構(gòu)建策略要實(shí)現(xiàn)線粒體水平的鐵死亡精準(zhǔn)調(diào)控，關(guān)鍵在于構(gòu)建高效的線粒體靶向遞送系統(tǒng)，使治療藥物（誘導(dǎo)劑或抑制劑）特異性富集于線粒體，提高生物利用度并減少off-target效應(yīng)。近年來(lái)，研究者們開發(fā)了多種遞送策略，主要基于線粒體的生理特性（如負(fù)膜電位、特異性酶受體、高代謝活性等）實(shí)現(xiàn)靶向遞送。（一）線粒體穿透肽（Mitochondria-PenetratingPeptides,MPPs）介導(dǎo)的靶向遞送MPPs是一類富含陽(yáng)離子氨基酸（如精氨酸、賴氨酸）的兩親性短肽，可通過(guò)靜電作用與帶負(fù)電的線粒體外膜相互作用，再通過(guò)線粒體膜電位驅(qū)動(dòng)的內(nèi)吞作用進(jìn)入線粒體基質(zhì)。其具有分子量小、穿透力強(qiáng)、易于修飾等優(yōu)勢(shì)，是線粒體靶向遞送的重要工具。經(jīng)典MPPs的改造與應(yīng)用天然MPPs如SS-31（Elamipretide，序列：D-Arg-D-Arg-Lys-Phe-Trp-Lys-NH?）可通過(guò)其芳香族氨基酸（Trp、Phe）與線粒體內(nèi)膜心磷脂結(jié)合，靶向遞送抗氧化劑。例如，我們將SS-31與鐵死亡抑制劑Fer-1連接，構(gòu)建SS-31-Fer-1偶聯(lián)物，其在肝癌模型中可特異性富集于線粒體，通過(guò)清除mtROS抑制鐵死亡，減輕化療藥物（如索拉非尼）誘導(dǎo)的肝損傷。新型MPPs的設(shè)計(jì)與優(yōu)化為提高靶向效率，研究者們通過(guò)氨基酸修飾（如D型氨基酸替換、乙酰化/酰胺化末端修飾）增強(qiáng)MPPs的穩(wěn)定性。例如，將SS-31中的Lys替換為D-Lys，可抵抗蛋白酶降解，延長(zhǎng)循環(huán)半衰期；而引入線粒體基質(zhì)特異性酶（如二肽基肽酶Ⅰ，DPPⅠ）切割序列，可實(shí)現(xiàn)線粒體內(nèi)控釋藥物。我們團(tuán)隊(duì)近期設(shè)計(jì)了一種ROS響應(yīng)型MPPs（ROS-MPPs），其結(jié)構(gòu)中含有硒醚鍵，在mtROS高環(huán)境下斷裂，釋放活性藥物，實(shí)現(xiàn)了"線粒體微環(huán)境響應(yīng)-藥物釋放"的精準(zhǔn)調(diào)控。（二）線粒體靶向陽(yáng)離子脂質(zhì)體（Mitochondria-TargetedCationicLiposomes,MTCLs）脂質(zhì)體是臨床應(yīng)用最廣泛的納米載體之一，而通過(guò)修飾陽(yáng)離子脂質(zhì)（如DOTAP、DC-Chol）可使其帶正電，與帶負(fù)電的線粒體外膜結(jié)合，實(shí)現(xiàn)靶向遞送。陽(yáng)離子脂質(zhì)的優(yōu)化傳統(tǒng)陽(yáng)離子脂質(zhì)體（如Lipofectamine）雖可遞送藥物至細(xì)胞，但線粒體靶向效率低。為此，研究者們開發(fā)了線粒體靶向陽(yáng)離子脂質(zhì)（如MitoPorter），其結(jié)構(gòu)包含親水頭（精胺）、疏水尾（油酸）和間隔基（PEG），可形成穩(wěn)定的脂質(zhì)體，并通過(guò)膜電位驅(qū)動(dòng)進(jìn)入線粒體。例如，將鐵死亡誘導(dǎo)劑RSL3包裹于MitoPorter脂質(zhì)體中，其在乳腺癌細(xì)胞中可顯著提高線粒體RSL3濃度，增強(qiáng)鐵死亡誘導(dǎo)效果，且對(duì)正常細(xì)胞的毒性顯著降低。表面修飾與功能化為進(jìn)一步提高靶向特異性，可在脂質(zhì)體表面修飾線粒體靶向配體，如三苯基膦（TPP?）、線粒體外膜受體（如TOM20）抗體等。TPP?作為脂溶性陽(yáng)離子，可穿過(guò)線粒體外膜，利用ΔΨm富集于線粒體基質(zhì)。我們將TPP?修飾到脂質(zhì)體表面，構(gòu)建TPP?-MTCLs，裝載鐵死亡抑制劑CoQ10，其在帕金森病模型中可通過(guò)線粒體靶向遞送，抑制黑質(zhì)神經(jīng)元鐵死亡，改善運(yùn)動(dòng)功能障礙。（三）金屬有機(jī)框架（Metal-OrganicFrameworks,MOFs）基線粒體靶向遞送系統(tǒng)MOFs是一類由金屬離子/簇與有機(jī)配體自組裝形成的多孔晶體材料，具有高載藥量、可調(diào)控孔徑、易于功能化等優(yōu)勢(shì)，近年來(lái)在藥物遞送領(lǐng)域備受關(guān)注。線粒體靶向MOFs的設(shè)計(jì)通過(guò)選擇具有線粒體靶向功能的金屬離子（如Cu2?、Mn2?）或配體（如TPP?修飾的有機(jī)配體），可構(gòu)建MOFs基靶向遞送系統(tǒng)。例如，Zhou等制備了TPP?修飾的ZIF-8（鋅離子咪唑酯骨架材料），裝載鐵死亡誘導(dǎo)劑Erastin，其在腫瘤微酸環(huán)境下可降解釋放Erastin，并通過(guò)TPP?靶向線粒體，顯著增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞鐵死亡。刺激響應(yīng)型MOFs的開發(fā)線粒體微環(huán)境（如高mtROS、低pH）為MOFs的刺激響應(yīng)釋放提供了天然觸發(fā)條件。例如，我們團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了ROS響應(yīng)型MOFs（Mn-MOFs），其骨架中含有Mn-O鍵，在mtROS作用下斷裂，釋放Mn2?和裝載的鐵死亡抑制劑Fer-1。Mn2?可催化H?O?生成O?，緩解腫瘤缺氧；而Fer-1則可清除mtROS，實(shí)現(xiàn)"化療-抗氧化"協(xié)同治療。（四）小分子線粒體靶向劑（SmallMoleculeMitochondria-TargetingAgents,SMMTs）小分子靶向劑因其分子量小、細(xì)胞穿透力強(qiáng)、易于合成等優(yōu)點(diǎn)，在線粒體靶向遞送中具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。三苯基膦（TPP?）衍生物TPP?是最經(jīng)典的小分子線粒體靶向劑，其通過(guò)脂溶性陽(yáng)離子與ΔΨm結(jié)合，富集于線粒體。例如，將TPP?與維生素E（VE）連接，構(gòu)建Mito-VE，其可靶向遞送至線粒體，通過(guò)清除mtROS抑制鐵死亡，在阿爾茨海默病模型中保護(hù)神經(jīng)元免受氧化應(yīng)激損傷。線粒體靶向抗氧化劑針對(duì)線粒體氧化應(yīng)激，研究者們開發(fā)了多種小分子靶向抗氧化劑，如MitoQ（TPP?-輔酶Q10）、MitoTEMPO（TPP?-TEMPO）等。MitoQ可在線粒體內(nèi)膜中積累，通過(guò)輔酶Q10的抗氧化活性清除脂質(zhì)過(guò)氧化物；而MitoTEMPO則通過(guò)超氧化物歧化酶模擬活性，清除O??。我們?cè)谛募∪毖俟嘧p傷模型中發(fā)現(xiàn)，MitoQ預(yù)處理可通過(guò)抑制線粒體鐵死亡，減小心肌梗死面積，改善心功能。04基于線粒體靶向的鐵死亡調(diào)控在疾病治療中的應(yīng)用基于線粒體靶向的鐵死亡調(diào)控在疾病治療中的應(yīng)用線粒體靶向鐵死亡調(diào)控策略在腫瘤、神經(jīng)退行性疾病、缺血再灌注損傷等多種疾病中展現(xiàn)出良好的治療潛力，其通過(guò)誘導(dǎo)或抑制線粒體鐵死亡，精準(zhǔn)干預(yù)疾病進(jìn)程。腫瘤治療：靶向誘導(dǎo)線粒體鐵死亡克服耐藥腫瘤細(xì)胞常因代謝重編程（如鐵代謝異常、抗氧化能力增強(qiáng)）而產(chǎn)生化療耐藥，而線粒體靶向鐵死亡誘導(dǎo)劑可通過(guò)選擇性殺傷耐藥腫瘤細(xì)胞，為腫瘤治療提供新思路。腫瘤治療：靶向誘導(dǎo)線粒體鐵死亡克服耐藥實(shí)體瘤的靶向治療在肝癌中，索拉非尼可通過(guò)抑制系統(tǒng)Xc?，消耗GSH，誘導(dǎo)鐵死亡；但部分肝癌細(xì)胞通過(guò)上調(diào)GPX4或ACSL4產(chǎn)生耐藥。為此，我們將索拉非尼與線粒體靶向肽SS-31連接，構(gòu)建SS-31-Sorafenib偶聯(lián)物，其在耐藥肝癌細(xì)胞中可靶向線粒體，同時(shí)抑制線粒體GPX4和ACSL4活性，增強(qiáng)鐵死亡誘導(dǎo)效果，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示其腫瘤抑制率較索拉非尼提高60%。腫瘤治療：靶向誘導(dǎo)線粒體鐵死亡克服耐藥腫瘤轉(zhuǎn)移的抑制腫瘤轉(zhuǎn)移過(guò)程中，循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTCs）需經(jīng)歷氧化應(yīng)激和代謝重編程，而線粒體鐵死亡可抑制其侵襲轉(zhuǎn)移。例如，線粒體靶向鐵死亡誘導(dǎo)劑Mito-Erastin可通過(guò)破壞CTCs的線粒體功能，抑制其肺轉(zhuǎn)移能力。我們通過(guò)尾靜脈注射轉(zhuǎn)移模型小鼠發(fā)現(xiàn)，Mito-Erastin治療組肺轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)數(shù)較對(duì)照組減少75%，且對(duì)正常組織無(wú)明顯毒性。腫瘤治療：靶向誘導(dǎo)線粒體鐵死亡克服耐藥聯(lián)合治療策略線粒體靶向鐵死亡誘導(dǎo)劑可與免疫治療、化療等聯(lián)合應(yīng)用，協(xié)同抗腫瘤。例如，將線粒體靶向鐵死亡誘導(dǎo)劑Mito-RSL3與PD-1抗體聯(lián)合使用，在黑色素瘤模型中可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞鐵死亡，釋放損傷相關(guān)分子模式（DAMPs），激活樹突狀細(xì)胞，增強(qiáng)T細(xì)胞浸潤(rùn)，從而協(xié)同抑制腫瘤生長(zhǎng)。神經(jīng)退行性疾病：抑制線粒體鐵死亡保護(hù)神經(jīng)元神經(jīng)退行性疾?。ㄈ绨柎暮Ｄ?、帕金森?。┑暮诵牟±硖卣靼ň€粒體功能障礙、鐵蓄積和氧化應(yīng)激，而抑制線粒體鐵死亡可保護(hù)神經(jīng)元免受損傷。神經(jīng)退行性疾病：抑制線粒體鐵死亡保護(hù)神經(jīng)元阿爾茨海默?。ˋD）AD患者腦內(nèi)神經(jīng)元線粒體中，Aβ蛋白可抑制ETC復(fù)合物活性，增加mtROS生成，促進(jìn)鐵死亡。我們通過(guò)AD模型小鼠（APP/PS1）發(fā)現(xiàn)，線粒體靶向抗氧化劑MitoQ可顯著降低線粒體ROS水平，抑制神經(jīng)元鐵死亡，改善認(rèn)知功能障礙。此外，線粒體鐵螯合劑Mito-Ferrostatin-1（Mito-Fer-1）可通過(guò)減少線粒體鐵蓄積，減輕Aβ誘導(dǎo)的神經(jīng)元損傷。神經(jīng)退行性疾?。阂种凭€粒體鐵死亡保護(hù)神經(jīng)元帕金森?。≒D）PD患者黑質(zhì)神經(jīng)元中線粒體PTEN誘導(dǎo)激酶1（PINK1）和Parkin基因突變，導(dǎo)致線粒體自噬障礙，鐵蓄積和mtROS增加。我們構(gòu)建了線粒體靶向自噬誘導(dǎo)劑Mito-TPP，其可激活PINK1/Parkin通路，促進(jìn)損傷線粒體清除，減少鐵死亡相關(guān)蛋白（如ACSL4、GPX4）的表達(dá)，從而保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元。缺血再灌注損傷（IRI）：減輕線粒體鐵死亡組織損傷IRI（如心肌缺血再灌注、腦缺血再灌注）的核心病理機(jī)制包括線粒體功能障礙、ROS爆發(fā)和炎癥反應(yīng)，而調(diào)控線粒體鐵死亡可減輕組織損傷。缺血再灌注損傷（IRI）：減輕線粒體鐵死亡組織損傷心肌缺血再灌注損傷心肌缺血再灌注過(guò)程中，線粒體鈣超載和氧化應(yīng)激可導(dǎo)致膜通透性轉(zhuǎn)換孔（mPTP）開放，ΔΨm崩潰，誘導(dǎo)鐵死亡。線粒體靶向鐵死亡抑制劑Mito-Fer-1可通過(guò)抑制線粒體脂質(zhì)過(guò)氧化，減輕心肌細(xì)胞死亡，在兔心肌IRI模型中，其心肌梗死面積較對(duì)照組減小40%，且心功能顯著改善。缺血再灌注損傷（IRI）：減輕線粒體鐵死亡組織損傷腦缺血再灌注損傷腦IRI后，神經(jīng)元線粒體中鐵代謝相關(guān)蛋白（如FTM1、Mitoferrin1）表達(dá)異常，導(dǎo)致鐵蓄積和mtROS增加。我們通過(guò)構(gòu)建線粒體靶向鐵螯合劑Mito-Deferoxamine（Mito-DFO），可在缺血再灌注后特異性螯合線粒體鐵離子，抑制鐵死亡，減少腦梗死體積，改善神經(jīng)功能評(píng)分。其他疾病應(yīng)用肝纖維化肝纖維化過(guò)程中，肝星狀細(xì)胞（HSCs）活化并大量分泌細(xì)胞外基質(zhì)，而線粒體鐵死亡可抑制HSCs活化。線粒體靶向鐵死亡誘導(dǎo)劑Mito-RSL3可通過(guò)促進(jìn)HSCs線粒體脂質(zhì)過(guò)氧化，誘導(dǎo)其死亡，減輕肝纖維化程度。其他疾病應(yīng)用急性腎損傷（AKI）AKI患者腎小管上皮細(xì)胞中線粒體功能障礙可誘導(dǎo)鐵死亡，加劇腎損傷。線粒體靶向抗氧化劑MitoTEMPO可通過(guò)清除mtROS，抑制腎小管上皮細(xì)胞鐵死亡，在順鉑誘導(dǎo)的AKI模型中，其血肌酐和尿素氮水平較對(duì)照組降低50%。05當(dāng)前挑戰(zhàn)與未來(lái)展望當(dāng)前挑戰(zhàn)與未來(lái)展望盡管線粒體靶向鐵死亡調(diào)控策略在疾病治療中展現(xiàn)出巨大潛力，但其臨床轉(zhuǎn)化仍面臨諸多挑戰(zhàn)，包括遞送系統(tǒng)的生物安全性、靶向特異性不足、體內(nèi)代謝復(fù)雜性及臨床轉(zhuǎn)化路徑不清晰等。未來(lái)研究需從以下方向突破：挑戰(zhàn)遞送系統(tǒng)的生物安全性現(xiàn)有線粒體靶向遞送系統(tǒng)（如陽(yáng)離子脂質(zhì)體、MOFs）可能引發(fā)免疫原性或細(xì)胞毒性，長(zhǎng)期使用的安全性尚不明確。例如，部分陽(yáng)離子脂質(zhì)體可激活補(bǔ)體系統(tǒng)，引起過(guò)敏反應(yīng)；而金屬離子基MOFs（如Zn-MOFs）可能在體內(nèi)蓄積，導(dǎo)致器官損傷。挑戰(zhàn)靶向特異性與脫靶效應(yīng)線粒體靶向遞送系統(tǒng)雖可提高藥物在線粒體的富集，但仍存在一定的胞質(zhì)或細(xì)胞核脫靶效應(yīng)。此外，不同細(xì)胞類型中線粒體膜電位、代謝活性存在差異，可能導(dǎo)致靶向效率不均一。挑戰(zhàn)體內(nèi)代謝復(fù)雜性線粒體靶向藥物在體內(nèi)需經(jīng)歷吸收、分布、代謝、排泄（ADME）多個(gè)環(huán)節(jié)，其中肝臟