細(xì)胞因子在腫瘤免疫微環(huán)境中的靶向遞送策略演講人CONTENTS細(xì)胞因子在腫瘤免疫微環(huán)境中的靶向遞送策略腫瘤免疫微環(huán)境的特征及其對(duì)細(xì)胞因子遞送的影響細(xì)胞因子在TME中的作用機(jī)制及遞送必要性細(xì)胞因子靶向遞送的核心技術(shù)靶向遞送策略的優(yōu)化方向與前沿進(jìn)展總結(jié)與展望目錄01細(xì)胞因子在腫瘤免疫微環(huán)境中的靶向遞送策略細(xì)胞因子在腫瘤免疫微環(huán)境中的靶向遞送策略引言細(xì)胞因子作為一類由免疫細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞等多種細(xì)胞分泌的小分子蛋白，在腫瘤免疫微環(huán)境（TumorImmuneMicroenvironment,TME）中扮演著“免疫調(diào)節(jié)樞紐”的角色。它們既能通過(guò)激活T細(xì)胞、自然殺傷（NK）細(xì)胞等效應(yīng)細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤作用，也能通過(guò)誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）等免疫抑制細(xì)胞促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。然而，傳統(tǒng)全身給藥方式導(dǎo)致的系統(tǒng)性毒性（如IL-2引起的血管滲漏綜合征、IFN-γ引發(fā)的自身免疫反應(yīng)）以及TME的生理屏障（如異常血管結(jié)構(gòu)、致密細(xì)胞外基質(zhì)、免疫抑制性信號(hào)）嚴(yán)重限制了細(xì)胞因子的臨床療效。如何實(shí)現(xiàn)細(xì)胞因子在TME中的“精準(zhǔn)靶向、可控釋放、高效低毒”，已成為腫瘤免疫治療領(lǐng)域亟待解決的關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題。細(xì)胞因子在腫瘤免疫微環(huán)境中的靶向遞送策略作為一名長(zhǎng)期從事腫瘤免疫微環(huán)境與藥物遞送研究的科研工作者，我深刻體會(huì)到：靶向遞送策略不僅是提升細(xì)胞因子療效的“技術(shù)杠桿”，更是連接基礎(chǔ)免疫學(xué)與臨床轉(zhuǎn)化的“橋梁”。本文將從TME特征入手，系統(tǒng)闡述細(xì)胞因子的作用機(jī)制與遞送挑戰(zhàn)，并重點(diǎn)分析靶向遞送的核心技術(shù)、優(yōu)化方向及前沿進(jìn)展，以期為該領(lǐng)域的深入研究提供思路與參考。02腫瘤免疫微環(huán)境的特征及其對(duì)細(xì)胞因子遞送的影響腫瘤免疫微環(huán)境的特征及其對(duì)細(xì)胞因子遞送的影響腫瘤免疫微環(huán)境是腫瘤細(xì)胞與免疫細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）及信號(hào)分子相互作用形成的復(fù)雜生態(tài)系統(tǒng)。其異質(zhì)性和動(dòng)態(tài)性不僅驅(qū)動(dòng)腫瘤免疫逃逸，更成為細(xì)胞因子遞送的主要障礙。深入解析TME的特征，是設(shè)計(jì)靶向遞送策略的前提與基礎(chǔ)。1TME的組成與功能異質(zhì)性TME的組成復(fù)雜多樣，不同細(xì)胞亞群的功能狀態(tài)直接影響細(xì)胞因子的作用效果。1TME的組成與功能異質(zhì)性1.1免疫細(xì)胞的異質(zhì)性免疫細(xì)胞是TME的核心組分，其表型與功能狀態(tài)決定免疫反應(yīng)的走向。-T細(xì)胞亞群：細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTLs）和輔助性T細(xì)胞（Th1）是抗免疫應(yīng)答的主力，其分泌的IFN-γ、TNF-α可直接殺傷腫瘤細(xì)胞；而調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）通過(guò)分泌IL-10、TGF-β抑制免疫活性，形成“免疫抑制屏障”。-巨噬細(xì)胞（Mφ）：TAMs是TME中豐度最高的免疫細(xì)胞之一，根據(jù)極化狀態(tài)分為M1型（抗腫瘤，分泌IL-12、TNF-α）和M2型（促腫瘤，分泌IL-10、VEGF）。M2型TAMs通過(guò)促進(jìn)血管生成、抑制T細(xì)胞功能，成為細(xì)胞因子遞送的“阻力”。-髓系來(lái)源抑制細(xì)胞（MDSCs）：MDSCs通過(guò)精氨酸酶、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）消耗精氨酸、產(chǎn)生一氧化氮（NO），抑制T細(xì)胞增殖與活化，同時(shí)分泌IL-6、IL-10等促炎因子，加劇免疫抑制。1TME的組成與功能異質(zhì)性1.1免疫細(xì)胞的異質(zhì)性-自然殺傷（NK）細(xì)胞與樹突狀細(xì)胞（DCs）：NK細(xì)胞通過(guò)分泌IFN-γ、穿孔素直接殺傷腫瘤細(xì)胞；DCs作為抗原呈遞細(xì)胞，其成熟狀態(tài)決定T細(xì)胞活化效率。然而，TME中NK細(xì)胞數(shù)量減少、功能耗竭，DCs成熟受阻，導(dǎo)致細(xì)胞因子抗腫瘤作用減弱。1TME的組成與功能異質(zhì)性1.2基質(zhì)細(xì)胞的促瘤作用腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）是TME中主要的基質(zhì)細(xì)胞，通過(guò)分泌ECM成分（如膠原蛋白、纖維連接蛋白）形成“物理屏障”，阻礙細(xì)胞因子擴(kuò)散；同時(shí)，CAFs分泌肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）等因子，促進(jìn)腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移，并誘導(dǎo)免疫抑制性細(xì)胞浸潤(rùn)。1TME的組成與功能異質(zhì)性1.3細(xì)胞外基質(zhì)的屏障作用ECM是TME的“骨架結(jié)構(gòu)”，其組成與重塑直接影響細(xì)胞因子的遞送效率。腫瘤組織中ECM過(guò)度沉積（如膠原蛋白I、III、IV，透明質(zhì)酸）形成致密網(wǎng)絡(luò)，增加擴(kuò)散阻力；MMPs等酶類對(duì)ECM的過(guò)度降解則破壞組織結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致細(xì)胞因子分布不均。此外，ECM中的糖胺聚糖（如硫酸軟骨素）可通過(guò)靜電作用吸附細(xì)胞因子，降低其生物利用度。1TME的組成與功能異質(zhì)性1.4代謝微環(huán)境的免疫抑制TME的代謝異常是免疫抑制的重要驅(qū)動(dòng)力。-低氧：腫瘤血管結(jié)構(gòu)異常導(dǎo)致組織氧分壓降低（通常＜1%O?），誘導(dǎo)缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）表達(dá)上調(diào)，促進(jìn)Tregs、M2型TAMs浸潤(rùn)，同時(shí)抑制CTLs功能。-酸中毒：腫瘤細(xì)胞糖酵解旺盛導(dǎo)致乳酸積累（pH6.5-7.0），乳酸通過(guò)抑制DCs成熟、誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡，削弱細(xì)胞因子作用。-營(yíng)養(yǎng)競(jìng)爭(zhēng)：腫瘤細(xì)胞高表達(dá)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體（GLUT1），消耗大量葡萄糖，導(dǎo)致T細(xì)胞能量代謝障礙，IFN-γ等細(xì)胞因子分泌減少。2TME的動(dòng)態(tài)性與時(shí)空異質(zhì)性TME并非靜態(tài)環(huán)境，而是隨著腫瘤進(jìn)展、治療干預(yù)不斷變化的動(dòng)態(tài)系統(tǒng)。早期腫瘤以免疫激活為主，細(xì)胞因子（如IL-2、IFN-α）可有效激活免疫應(yīng)答；晚期腫瘤則因免疫抑制細(xì)胞浸潤(rùn)、ECM重塑等形成“免疫沙漠”，細(xì)胞因子遞送效率顯著下降。此外，原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶的TME特征差異（如轉(zhuǎn)移灶缺氧更嚴(yán)重、免疫抑制更強(qiáng)）要求遞送策略需具備“病灶特異性”。3TME對(duì)細(xì)胞因子遞送的核心挑戰(zhàn)基于上述特征，TME對(duì)細(xì)胞因子遞送提出了三大核心挑戰(zhàn)：1.屏障限制：異常血管結(jié)構(gòu)（如高通透性、內(nèi)皮間隙增大）導(dǎo)致細(xì)胞因子被動(dòng)靶向效率低下；致密ECM阻礙擴(kuò)散；免疫細(xì)胞浸潤(rùn)不均導(dǎo)致細(xì)胞因子局部濃度不足。2.免疫抑制抵消：Tregs、M2型TAMs、MDSCs等免疫抑制細(xì)胞分泌IL-10、TGF-β等因子，直接抑制細(xì)胞因子的抗腫瘤活性，甚至誘導(dǎo)免疫耐受。3.穩(wěn)定性與可控性不足：細(xì)胞因子在血液中易被蛋白酶降解（半衰期短）；全身給藥導(dǎo)致“脫靶效應(yīng)”，引發(fā)系統(tǒng)性毒性；局部高濃度可能導(dǎo)致“細(xì)胞因子風(fēng)暴”，危及患者生命。03細(xì)胞因子在TME中的作用機(jī)制及遞送必要性細(xì)胞因子在TME中的作用機(jī)制及遞送必要性細(xì)胞因子通過(guò)調(diào)控免疫細(xì)胞活化、增殖、分化及腫瘤細(xì)胞凋亡，在TME中發(fā)揮雙重作用。明確其作用機(jī)制，是理解遞送必要性的關(guān)鍵。1細(xì)胞因子的抗腫瘤作用機(jī)制不同細(xì)胞因子通過(guò)不同通路發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)，形成“免疫激活網(wǎng)絡(luò)”。1細(xì)胞因子的抗腫瘤作用機(jī)制1.1直接激活效應(yīng)細(xì)胞-IL-2：通過(guò)結(jié)合T細(xì)胞、NK細(xì)胞表面的IL-2受體（CD25/CD122/CD132），促進(jìn)CTLs增殖、NK細(xì)胞活化，增強(qiáng)其對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷能力。然而，IL-2同時(shí)激活Tregs，導(dǎo)致免疫抑制，是其臨床應(yīng)用的主要局限。12-IL-12：促進(jìn)Th0細(xì)胞向Th1細(xì)胞分化，增強(qiáng)IFN-γ分泌；激活NK細(xì)胞、CTLs，并抑制Tregs功能，是“橋接先天免疫與適應(yīng)性免疫”的關(guān)鍵細(xì)胞因子。3-IFN-γ：由CTLs、NK細(xì)胞分泌，通過(guò)上調(diào)腫瘤細(xì)胞主要組織相容性復(fù)合體（MHC-I）表達(dá)，增強(qiáng)抗原呈遞；同時(shí)抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)凋亡，并抑制血管生成。1細(xì)胞因子的抗腫瘤作用機(jī)制1.2調(diào)控腫瘤微環(huán)境-TNF-α：直接誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡；激活內(nèi)皮細(xì)胞，增加血管通透性，促進(jìn)免疫細(xì)胞浸潤(rùn)；同時(shí)促進(jìn)M1型TAMs極化，增強(qiáng)抗免疫應(yīng)答。-IL-15：與IL-2受體共享CD122/CD132亞基，促進(jìn)CTLs、NK細(xì)胞增殖與存活，且不激活Tregs，被認(rèn)為是IL-2的“替代候選分子”。-GM-CSF：促進(jìn)DCs成熟與分化，增強(qiáng)抗原呈遞能力，常作為腫瘤疫苗的佐劑。1細(xì)胞因子的抗腫瘤作用機(jī)制1.3誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡（ICD）部分細(xì)胞因子（如TNF-α、IFN-γ）可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生ICD，釋放損傷相關(guān)模式分子（DAMPs，如ATP、HMGB1），激活DCs，形成“抗腫瘤免疫循環(huán)”。2細(xì)胞因子的促腫瘤作用機(jī)制在特定條件下，細(xì)胞因子可促進(jìn)腫瘤進(jìn)展，形成“雙刃劍效應(yīng)”。01-IL-6：由腫瘤細(xì)胞、TAMs分泌，通過(guò)STAT3通路促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲，并誘導(dǎo)Tregs分化，抑制CTLs功能。02-IL-10：由Tregs、M2型TAMs分泌，抑制DCs成熟、Th1細(xì)胞活化，促進(jìn)免疫逃逸。03-TGF-β：誘導(dǎo)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移；抑制CTLs、NK細(xì)胞活性，促進(jìn)Tregs分化。043靶向遞送細(xì)胞因子的必要性傳統(tǒng)全身給藥方式無(wú)法克服TME的屏障與免疫抑制，導(dǎo)致細(xì)胞因子療效有限、毒性顯著。例如，IL-2靜脈注射后，僅10%-20%的藥物到達(dá)腫瘤組織，其余分布于肺、肝等器官，引發(fā)毛細(xì)血管滲漏綜合征（表現(xiàn)為低血壓、肺水腫）；IFN-α長(zhǎng)期使用可導(dǎo)致流感樣癥狀、骨髓抑制。靶向遞送策略通過(guò)以下方式解決上述問(wèn)題：-提高腫瘤局部濃度：通過(guò)被動(dòng)靶向（EPR效應(yīng)）或主動(dòng)靶向（配體-受體介導(dǎo)），增加細(xì)胞因子在腫瘤組織的富集；-減少系統(tǒng)性毒性：避免細(xì)胞因子在正常組織分布，降低脫靶效應(yīng)；-增強(qiáng)免疫激活效率：通過(guò)智能響應(yīng)釋放，在TME特定部位（如低氧、酸性環(huán)境）釋放細(xì)胞因子，同步激活效應(yīng)細(xì)胞、抑制免疫抑制細(xì)胞，形成“免疫正反饋”。04細(xì)胞因子靶向遞送的核心技術(shù)細(xì)胞因子靶向遞送的核心技術(shù)基于TME的特征與細(xì)胞因子的作用機(jī)制，研究者們開發(fā)了多種靶向遞送技術(shù)，可概括為“載體介導(dǎo)遞送”“物理/基因遞送”及“聯(lián)合遞送策略”三大類。1載體介導(dǎo)的靶向遞送技術(shù)載體是細(xì)胞因子靶向遞送的“載體平臺(tái)”，通過(guò)負(fù)載細(xì)胞因子并修飾靶向功能，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)遞送。根據(jù)載體材料來(lái)源，可分為納米載體、細(xì)胞載體及生物材料載體。1載體介導(dǎo)的靶向遞送技術(shù)1.1納米載體納米載體（粒徑10-200nm）通過(guò)EPR效應(yīng)被動(dòng)靶向腫瘤組織，并可通過(guò)表面修飾實(shí)現(xiàn)主動(dòng)靶向，是目前研究最廣泛的遞送系統(tǒng)。1載體介導(dǎo)的靶向遞送技術(shù)1.1.1脂質(zhì)體脂質(zhì)體由磷脂雙分子層構(gòu)成，具有良好的生物相容性和包封率，是FDA批準(zhǔn)的唯一臨床納米載體（如Doxil?）。-被動(dòng)靶向：通過(guò)調(diào)控粒徑（50-150nm）和表面電荷（中性或負(fù)電荷），延長(zhǎng)血液循環(huán)時(shí)間，利用腫瘤血管的高通透性和淋巴回流缺失（EPR效應(yīng)）富集于腫瘤組織。-主動(dòng)靶向：在脂質(zhì)體表面修飾靶向配體（如RGD肽靶向整合素αvβ3、葉酸靶向葉酸受體、抗HER2抗體靶向HER2陽(yáng)性腫瘤），提高細(xì)胞因子對(duì)特定腫瘤細(xì)胞的攝取效率。例如，RGD修飾的IL-2脂質(zhì)體可特異性結(jié)合腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞，增加腫瘤局部IL-2濃度，同時(shí)降低肺、肝分布。1載體介導(dǎo)的靶向遞送技術(shù)1.1.1脂質(zhì)體-刺激響應(yīng)釋放：通過(guò)構(gòu)建pH敏感（如引入組氨酸）、酶敏感（如MMPs可降解肽鏈）或氧化還原敏感（如二硫鍵）脂質(zhì)體，實(shí)現(xiàn)細(xì)胞因子在TME特定條件（如酸性、高ROS）下的可控釋放。例如，pH敏感脂質(zhì)體在腫瘤細(xì)胞內(nèi)體/溶酶體的酸性環(huán)境中（pH5.0-6.0）釋放IL-12，減少細(xì)胞外降解。1載體介導(dǎo)的靶向遞送技術(shù)1.1.2高分子納米粒高分子納米粒以可生物降解高分子材料（如PLGA、殼聚糖、透明質(zhì)酸）為載體，通過(guò)物理包埋或化學(xué)偶聯(lián)負(fù)載細(xì)胞因子，具有穩(wěn)定性高、修飾靈活等優(yōu)勢(shì)。-PLGA納米粒：PLGA是FDA批準(zhǔn)的生物降解材料，通過(guò)調(diào)節(jié)分子量（10-100kDa）和乳酸/羥基乙酸比例（50:50至85:15），可控制細(xì)胞因子的釋放速率（數(shù)天至數(shù)周）。例如，PLGA包載的IL-2納米粒皮下注射后，可在腫瘤部位持續(xù)釋放IL-27天，顯著延長(zhǎng)T細(xì)胞活化時(shí)間。-殼聚糖納米粒：殼聚糖帶正電荷，可與帶負(fù)電的細(xì)胞因子（如IL-12）通過(guò)靜電作用結(jié)合，同時(shí)具有黏膜穿透能力和免疫佐劑活性。例如，殼聚糖修飾的IL-12納米粒經(jīng)鼻給藥后，可穿過(guò)血腦屏障，治療腦膠質(zhì)瘤。1載體介導(dǎo)的靶向遞送技術(shù)1.1.2高分子納米粒-透明質(zhì)酸（HA）納米粒：HA是TME中TAMs和腫瘤細(xì)胞高表達(dá)的CD44受體的配體，通過(guò)HA-CD44介導(dǎo)的主動(dòng)靶向，可提高細(xì)胞因子對(duì)腫瘤細(xì)胞的攝取。例如，HA修飾的IFN-γ納米粒在CD44高表達(dá)的乳腺癌模型中，腫瘤攝取效率較未修飾組提高3.5倍。1載體介導(dǎo)的靶向遞送技術(shù)1.1.3無(wú)機(jī)納米粒無(wú)機(jī)納米粒（如金納米粒、介孔二氧化硅、石墨烯）具有獨(dú)特的光熱/光動(dòng)力特性，可協(xié)同細(xì)胞因子發(fā)揮“免疫-物理”聯(lián)合治療作用。-金納米粒（AuNPs）：表面易修飾抗體、配體，可實(shí)現(xiàn)主動(dòng)靶向；同時(shí)具有表面等離子體共振（SPR）效應(yīng)，近紅外光照射下產(chǎn)熱，可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞ICD，釋放DAMPs增強(qiáng)細(xì)胞因子免疫激活效果。例如，抗PD-1抗體修飾的AuNPs負(fù)載IL-2，近紅外光照后，IL-2局部釋放與ICD協(xié)同，顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)。-介孔二氧化硅納米粒（MSNs）：具有高比表面積（500-1000m2/g）和有序孔道（2-10nm），可高效負(fù)載細(xì)胞因子；表面修飾可響應(yīng)TME的pH或酶，實(shí)現(xiàn)可控釋放。例如，MMPs可降解肽修飾的MSNs負(fù)載IL-15，在TAMs分泌的MMPs作用下釋放IL-15，特異性激活腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞。1載體介導(dǎo)的靶向遞送技術(shù)1.1.4外泌體外泌體是細(xì)胞分泌的納米級(jí)囊泡（30-150nm），具有天然生物相容性、低免疫原性及跨細(xì)胞通訊能力，是“天然靶向載體”的理想選擇。-來(lái)源與修飾：外泌體可來(lái)自間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）、樹突狀細(xì)胞（DCs）等免疫細(xì)胞，其表面蛋白（如CD63、CD81）可介歸巢至腫瘤組織。通過(guò)基因工程改造供體細(xì)胞，可在外泌體表面表達(dá)靶向配體（如RGD、抗EGFR抗體），或裝載細(xì)胞因子mRNA（如IL-12mRNA），實(shí)現(xiàn)原位表達(dá)。-優(yōu)勢(shì)：外泌體可穿過(guò)血腦屏障，適用于腦腫瘤治療；同時(shí)保留細(xì)胞因子的天然構(gòu)象，避免活性損失。例如，MSCs來(lái)源的外泌體裝載IL-12，在黑色素瘤模型中，通過(guò)TGF-β依賴途徑歸巢至腫瘤，持續(xù)釋放IL-12，激活CD8+T細(xì)胞，抑制轉(zhuǎn)移。1載體介導(dǎo)的靶向遞送技術(shù)1.2細(xì)胞載體細(xì)胞載體利用免疫細(xì)胞、干細(xì)胞等細(xì)胞的“腫瘤趨向性”，作為“活體載體”將細(xì)胞因子遞送至TME，具有主動(dòng)遷移、長(zhǎng)期駐留的優(yōu)勢(shì)。1載體介導(dǎo)的靶向遞送技術(shù)1.2.1免疫細(xì)胞載體-T細(xì)胞：嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）可特異性識(shí)別腫瘤抗原，通過(guò)基因工程改造CAR-T細(xì)胞，使其分泌細(xì)胞因子（如IL-12、IFN-γ），實(shí)現(xiàn)“細(xì)胞因子-腫瘤靶向”雙重功能。例如，IL-12修飾的CAR-T細(xì)胞在實(shí)體瘤中局部釋放IL-12，重塑TME，逆轉(zhuǎn)免疫抑制，同時(shí)直接殺傷腫瘤細(xì)胞。-NK細(xì)胞：NK細(xì)胞具有天然腫瘤殺傷能力，通過(guò)裝載細(xì)胞因子（如IL-15）或工程化表達(dá)IL-15，可增強(qiáng)其存活與活性。例如，IL-15基因修飾的NK細(xì)胞在肝癌模型中，腫瘤浸潤(rùn)效率提高2倍，IFN-γ分泌量增加3倍。-巨噬細(xì)胞：通過(guò)極化M1型TAMs或基因工程改造巨噬細(xì)胞（如表達(dá)IFN-γ），可將其轉(zhuǎn)化為“細(xì)胞因子工廠”，在TME中持續(xù)分泌抗腫瘤細(xì)胞因子。例如，CSF-1R抑制劑聯(lián)合IFN-γ修飾的巨噬細(xì)胞，可促進(jìn)巨噬細(xì)胞向腫瘤浸潤(rùn)，抑制腫瘤生長(zhǎng)。1載體介導(dǎo)的靶向遞送技術(shù)1.2.2干細(xì)胞載體間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）具有腫瘤趨向性，可歸巢至腫瘤部位，通過(guò)分泌細(xì)胞因子（如IL-12、TRAIL）抑制腫瘤生長(zhǎng)。例如，IL-12基因修飾的MSCs在乳腺癌模型中，通過(guò)趨化因子受體CXCR4介導(dǎo)歸巢至腫瘤，局部IL-12濃度較全身給藥提高10倍，且無(wú)系統(tǒng)性毒性。1載體介導(dǎo)的靶向遞送技術(shù)1.2.3腫瘤細(xì)胞載體腫瘤細(xì)胞具有同源靶向性，可利用腫瘤細(xì)胞膜包裹細(xì)胞因子納米粒，實(shí)現(xiàn)“自身免疫逃逸”和“腫瘤靶向”。例如，用黑色素瘤細(xì)胞膜包裹IL-2納米粒，可特異性歸巢至黑色素瘤轉(zhuǎn)移灶，同時(shí)逃避免疫系統(tǒng)清除，提高細(xì)胞因子在轉(zhuǎn)移部位的富集。1載體介導(dǎo)的靶向遞送技術(shù)1.3生物材料載體生物材料載體通過(guò)局部植入或原位凝膠化，實(shí)現(xiàn)細(xì)胞因子的長(zhǎng)效緩釋，適用于局部腫瘤（如黑色素瘤、乳腺癌）或術(shù)后預(yù)防復(fù)發(fā)。1載體介導(dǎo)的靶向遞送技術(shù)1.3.1水凝膠水凝膠由親水性高分子網(wǎng)絡(luò)構(gòu)成，可負(fù)載細(xì)胞因子并通過(guò)溶脹/降解實(shí)現(xiàn)可控釋放。例如，溫敏型聚N-異丙基丙烯酰胺（PNIPAAm）水凝膠在室溫下為液體，注射至腫瘤部位后體溫（37℃）下凝膠化，包載的IL-2可緩慢釋放14天，維持局部高濃度。1載體介導(dǎo)的靶向遞送技術(shù)1.3.2纖維支架纖維支架（如PLGA纖維、膠原蛋白海綿）通過(guò)靜電紡絲或3D打印技術(shù)制備，具有高孔隙率和大比表面積，適合細(xì)胞因子負(fù)載和細(xì)胞浸潤(rùn)。例如，負(fù)載IL-12的膠原蛋白支架植入腫瘤切除部位，可局部釋放IL-12，激活殘留腫瘤特異性T細(xì)胞，預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)。2物理/基因遞送技術(shù)除載體介導(dǎo)遞送外，物理和基因遞送技術(shù)通過(guò)“外力促進(jìn)”或“原位表達(dá)”實(shí)現(xiàn)細(xì)胞因子的精準(zhǔn)遞送，克服載體穩(wěn)定性問(wèn)題。2物理/基因遞送技術(shù)2.1物理遞送技術(shù)-局部注射：直接將細(xì)胞因子注射至腫瘤或瘤周組織，提高局部濃度，減少全身暴露。例如，瘤內(nèi)注射IL-2聯(lián)合抗CTLA-4抗體，在黑色素瘤中客觀緩解率（ORR）達(dá)40%，顯著高于全身給藥的15%。-超聲/電穿孔：通過(guò)超聲空化效應(yīng)或電脈沖暫時(shí)增加細(xì)胞膜通透性，促進(jìn)細(xì)胞因子進(jìn)入腫瘤細(xì)胞。例如，聚焦超聲聯(lián)合IL-12瘤內(nèi)注射，可增強(qiáng)IL-12的細(xì)胞攝取，提高抗腫瘤效果。2物理/基因遞送技術(shù)2.2基因遞送技術(shù)基因遞送通過(guò)將細(xì)胞因子基因?qū)肽[瘤細(xì)胞或免疫細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)“原位、長(zhǎng)效”表達(dá)，避免細(xì)胞因子的體外不穩(wěn)定性。-病毒載體：如腺病毒（Ad）、腺相關(guān)病毒（AAV）可高效轉(zhuǎn)染細(xì)胞，表達(dá)細(xì)胞因子。例如，Ad-IL-12瘤內(nèi)注射可在腫瘤細(xì)胞中持續(xù)表達(dá)IL-124周，激活系統(tǒng)性免疫，抑制遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移。-非病毒載體：如脂質(zhì)質(zhì)粒（LNP）、聚合物納米?？蛇f送細(xì)胞因子mRNA，實(shí)現(xiàn)瞬時(shí)表達(dá)。例如，LNP遞送IL-15mRNA在腫瘤部位表達(dá)IL-1548小時(shí)，激活NK細(xì)胞和CTLs，且無(wú)插入突變風(fēng)險(xiǎn)。2物理/基因遞送技術(shù)2.2基因遞送技術(shù)-溶瘤病毒：溶瘤病毒（如ONYX-015）可選擇性感染并裂解腫瘤細(xì)胞，同時(shí)攜帶細(xì)胞因子基因（如IL-12、GM-CSF），在裂解過(guò)程中釋放細(xì)胞因子，誘導(dǎo)ICD和免疫激活。例如，T-VEC（溶瘤皰疹病毒載體）攜帶GM-CSF，在黑色素瘤中已獲FDA批準(zhǔn)，通過(guò)局部GM-CSF表達(dá)激活DCs，增強(qiáng)抗腫瘤免疫。3聯(lián)合遞送策略單一遞送策略難以克服TME的多重障礙，聯(lián)合遞送細(xì)胞因子與其他治療分子（如免疫檢查點(diǎn)抑制劑、化療藥物），可發(fā)揮“協(xié)同增效”作用。3聯(lián)合遞送策略3.1細(xì)胞因子與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)（如PD-1、CTLA-4）是TME免疫抑制的關(guān)鍵分子，聯(lián)合細(xì)胞因子可“打破免疫耐受”。例如：-IL-2聯(lián)合抗PD-1抗體：IL-2激活T細(xì)胞，抗PD-1抗體阻斷T細(xì)胞抑制信號(hào)，協(xié)同增強(qiáng)CTLs功能。臨床研究表明，晚期黑色素瘤患者接受IL-2聯(lián)合nivolumab治療，ORR達(dá)50%，高于單藥治療的20%-30%。-IL-12聯(lián)合抗CTLA-4抗體：IL-12促進(jìn)Th1分化，抗CTLA-4抗體增強(qiáng)T細(xì)胞浸潤(rùn)，在肝癌中客觀緩解率達(dá)35%。3聯(lián)合遞送策略3.2細(xì)胞因子與化療藥物聯(lián)合化療藥物可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞ICD，釋放DAMPs，增強(qiáng)細(xì)胞因子的免疫激活效果；同時(shí)，細(xì)胞因子可逆轉(zhuǎn)化療誘導(dǎo)的免疫抑制。例如：1-吉西他濱聯(lián)合IL-12：吉西他濱誘導(dǎo)胰腺癌細(xì)胞ICD，釋放ATP和HMGB1，激活DCs；IL-12促進(jìn)CTLs增殖，協(xié)同抑制腫瘤生長(zhǎng)。2-順鉑聯(lián)合IFN-γ：順鉑直接殺傷腫瘤細(xì)胞，IFN-γ上調(diào)MHC-I表達(dá)，增強(qiáng)腫瘤抗原呈遞，提高T細(xì)胞識(shí)別效率。33聯(lián)合遞送策略3.3細(xì)胞因子與放療聯(lián)合放療可誘導(dǎo)局部免疫原性細(xì)胞死亡，釋放腫瘤抗原，聯(lián)合細(xì)胞因子可放大“放療-免疫”效應(yīng)。例如：-放療聯(lián)合IL-15：放療誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞釋放抗原，IL-15促進(jìn)NK細(xì)胞和CTLs增殖與活化，在非小細(xì)胞肺癌中，局部控制率提高40%。-放療聯(lián)合TGF-β抑制劑：放療可激活TGF-β通路，促進(jìn)免疫抑制，聯(lián)合TGF-β抑制劑可減少Tregs浸潤(rùn)，增強(qiáng)細(xì)胞因子抗腫瘤效果。05靶向遞送策略的優(yōu)化方向與前沿進(jìn)展靶向遞送策略的優(yōu)化方向與前沿進(jìn)展盡管細(xì)胞因子靶向遞送技術(shù)取得了顯著進(jìn)展，但仍面臨載體穩(wěn)定性、遞送效率、臨床轉(zhuǎn)化等挑戰(zhàn)。未來(lái)研究需從“精準(zhǔn)化、智能化、個(gè)體化”方向進(jìn)一步優(yōu)化。1多靶點(diǎn)協(xié)同遞送TME的異質(zhì)性要求遞送策略需同時(shí)靶向多種細(xì)胞或通路，實(shí)現(xiàn)“多維度”免疫調(diào)節(jié)。例如：-細(xì)胞因子+免疫檢查點(diǎn)抑制劑+化療藥物：構(gòu)建“三聯(lián)”納米載體，如PLGA納米粒同時(shí)負(fù)載IL-12、抗PD-1抗體和吉西他濱，通過(guò)協(xié)同作用激活效應(yīng)細(xì)胞、抑制免疫抑制細(xì)胞、直接殺傷腫瘤細(xì)胞。-雙細(xì)胞因子共遞送：如IL-12與IL-15共遞送，IL-12促進(jìn)Th1分化，IL-15增強(qiáng)NK/CTLs存活，形成“互補(bǔ)效應(yīng)”。研究表明，IL-12/IL-15共負(fù)載納米粒在黑色素瘤中，腫瘤浸潤(rùn)C(jī)D8+T細(xì)胞數(shù)量較單藥組提高2倍。2智能響應(yīng)型遞送系統(tǒng)智能響應(yīng)型遞送系統(tǒng)可根據(jù)TME的特定刺激（pH、酶、ROS、光）實(shí)現(xiàn)“按需釋放”，提高細(xì)胞因子利用效率。例如：A-雙響應(yīng)系統(tǒng)：構(gòu)建pH/氧化還原雙敏感納米粒，如在腫瘤酸性環(huán)境（pH6.5）和高ROS（＞100μM）下釋放IL-2，減少正常組織暴露。B-光控釋放：上轉(zhuǎn)換納米粒（UCNPs）可將近紅外光轉(zhuǎn)換為紫外光，觸發(fā)細(xì)胞因子釋放