細(xì)胞因子在腫瘤免疫治療中的個體化聯(lián)合用藥演講人CONTENTS細(xì)胞因子在腫瘤免疫治療中的基礎(chǔ)作用與臨床應(yīng)用瓶頸個體化聯(lián)合用藥的理論基礎(chǔ)：從“廣撒網(wǎng)”到“精準(zhǔn)制導(dǎo)”關(guān)鍵細(xì)胞因子的個體化聯(lián)合應(yīng)用實踐與臨床證據(jù)個體化聯(lián)合用藥的臨床轉(zhuǎn)化挑戰(zhàn)與應(yīng)對策略未來方向：從“被動聯(lián)合”到“主動調(diào)控”的精準(zhǔn)免疫治療總結(jié)與展望目錄細(xì)胞因子在腫瘤免疫治療中的個體化聯(lián)合用藥一、引言：細(xì)胞因子——腫瘤免疫治療的“雙刃劍”與個體化聯(lián)合的必然選擇細(xì)胞因子作為免疫系統(tǒng)的“信使分子”，是一類由免疫細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞分泌的小分子蛋白質(zhì)，通過自分泌、旁分泌或內(nèi)分泌方式參與免疫調(diào)節(jié)、細(xì)胞增殖分化和炎癥反應(yīng)。在腫瘤免疫治療領(lǐng)域，細(xì)胞因子既扮演著“免疫激活者”的角色——如白細(xì)胞介素-2（IL-2）、干擾素-γ（IFN-γ）等可促進(jìn)T細(xì)胞活化、NK細(xì)胞殺傷功能，增強機體抗腫瘤免疫應(yīng)答；也常成為“免疫逃逸幫兇”——如轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）、白細(xì)胞介素-10（IL-10）等可通過誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）浸潤、抑制抗原提呈等功能，促進(jìn)腫瘤免疫微環(huán)境（TIME）免疫抑制狀態(tài)的形成。這種“雙刃劍”特性使得細(xì)胞因子成為腫瘤免疫治療的重要靶點，但單一細(xì)胞因子治療在臨床應(yīng)用中面臨諸多挑戰(zhàn)：療效的“天花板效應(yīng)”（如IL-2治療黑色素瘤的客觀緩解率僅約15%-20%）、劑量限制性毒性（如IL-2引發(fā)的毛細(xì)血管滲漏綜合征）、腫瘤微環(huán)境中的“抵抗機制”（如細(xì)胞因子受體下調(diào)、信號通路異常）等。隨著精準(zhǔn)醫(yī)療時代的到來，基于患者腫瘤生物學(xué)特征、免疫狀態(tài)和微環(huán)境異質(zhì)性的“個體化聯(lián)合用藥”策略，正成為突破細(xì)胞因子治療局限、提升療效的關(guān)鍵路徑。本文將從細(xì)胞因子的生物學(xué)特性、聯(lián)合用藥的理論基礎(chǔ)、關(guān)鍵實踐案例、臨床轉(zhuǎn)化挑戰(zhàn)及未來方向展開系統(tǒng)闡述，以期為腫瘤免疫治療的個體化實踐提供思路。01細(xì)胞因子在腫瘤免疫治療中的基礎(chǔ)作用與臨床應(yīng)用瓶頸1細(xì)胞因子的分類及其在抗腫瘤免疫中的核心功能根據(jù)來源和功能，參與腫瘤免疫應(yīng)答的細(xì)胞因子可分為三大類：-促炎型細(xì)胞因子：主要由Th1細(xì)胞、NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等分泌，包括IL-2、IL-12、IL-15、IL-18、IFN-α/β/γ、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等。其核心功能是激活適應(yīng)性免疫（促進(jìn)CD8+T細(xì)胞增殖分化、增強細(xì)胞毒性）和固有免疫（激活NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞吞噬功能），并抑制腫瘤血管生成。例如，IL-2可通過結(jié)合CD25（IL-2Rα）高親和力受體，激活CD8+T細(xì)胞和NK細(xì)胞，是首個被FDA批準(zhǔn)用于腫瘤治療的細(xì)胞因子（1985年用于腎癌）；IFN-γ可上調(diào)腫瘤細(xì)胞MHCI類分子表達(dá)，增強T細(xì)胞識別殺傷能力，并抑制腫瘤血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）生成。1細(xì)胞因子的分類及其在抗腫瘤免疫中的核心功能-免疫抑制型細(xì)胞因子：主要由Treg細(xì)胞、M2型巨噬細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞等分泌，包括TGF-β、IL-10、IL-35、IL-37等。通過誘導(dǎo)Treg細(xì)胞分化、抑制樹突狀細(xì)胞（DC）成熟、促進(jìn)髓源性抑制細(xì)胞（MDSC）浸潤，形成免疫抑制微環(huán)境，是腫瘤免疫逃逸的關(guān)鍵機制。例如，TGF-β可通過抑制CD8+T細(xì)胞IFN-γ分泌，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），增強轉(zhuǎn)移能力。-趨化型細(xì)胞因子（Chemokines）：如CXCL9/10/11（結(jié)合CXCR3受體，招募活化的T細(xì)胞至腫瘤組織）、CCL2/5（招募Treg細(xì)胞至TIME），通過調(diào)控免疫細(xì)胞在腫瘤局部的浸潤，影響免疫應(yīng)答的“空間分布”。2腫瘤微環(huán)境中細(xì)胞因子的“失衡網(wǎng)絡(luò)”與治療挑戰(zhàn)腫瘤并非孤立存在，其生長進(jìn)展依賴于與免疫系統(tǒng)的相互作用。在TIME中，細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)常呈現(xiàn)“促炎-抑制”失衡：一方面，腫瘤細(xì)胞可通過分泌TGF-β、IL-10等抑制性細(xì)胞因子，逃避免疫監(jiān)視；另一方面，放療、化療或免疫檢查點抑制劑（ICIs）治療可誘導(dǎo)IFN-γ、IL-2等促炎細(xì)胞因子釋放，形成“免疫激活”狀態(tài)，但若激活過度則可能導(dǎo)致免疫相關(guān)不良事件（irAEs）。這種“失衡”狀態(tài)使得單一細(xì)胞因子治療難以取得理想療效：-“無效激活”：對于免疫“冷腫瘤”（如低T細(xì)胞浸潤、PD-L1陰性），單純給予促炎細(xì)胞因子（如IL-2）可能無法突破免疫抑制微環(huán)境的“屏障”，反而因激活Treg細(xì)胞而加重免疫抑制。2腫瘤微環(huán)境中細(xì)胞因子的“失衡網(wǎng)絡(luò)”與治療挑戰(zhàn)-“毒性限制”：大劑量促炎細(xì)胞因子（如高劑量IL-2）可引發(fā)全身性炎癥反應(yīng)，表現(xiàn)為毛細(xì)血管滲漏、肝腎功能損傷、神經(jīng)系統(tǒng)毒性等，導(dǎo)致患者耐受性下降，難以持續(xù)治療。-“耐藥性產(chǎn)生”：長期細(xì)胞因子治療可能導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞受體下調(diào)（如IL-2Rα表達(dá)降低）、信號通路突變（如JAK-STAT通路異常），或通過上調(diào)免疫檢查點分子（如PD-L1）產(chǎn)生適應(yīng)性耐藥。02個體化聯(lián)合用藥的理論基礎(chǔ)：從“廣撒網(wǎng)”到“精準(zhǔn)制導(dǎo)”個體化聯(lián)合用藥的理論基礎(chǔ)：從“廣撒網(wǎng)”到“精準(zhǔn)制導(dǎo)”個體化聯(lián)合用藥的核心邏輯是：基于患者“腫瘤-免疫-微環(huán)境”的異質(zhì)性，通過“靶向+調(diào)節(jié)”的協(xié)同作用，打破單一治療的局限性，實現(xiàn)療效與毒性的平衡。其理論基礎(chǔ)可概括為以下三方面：1個體化的核心：患者異質(zhì)性與“生物標(biāo)志物驅(qū)動”決策腫瘤的異質(zhì)性不僅體現(xiàn)在基因突變（如EGFR、KRAS突變），更體現(xiàn)在免疫微環(huán)境的差異：不同患者甚至同一患者不同病灶的免疫細(xì)胞浸潤（CD8+T細(xì)胞/Treg細(xì)胞比例）、細(xì)胞因子譜（血清/組織IFN-γ水平）、抗原提呈功能（MHC分子表達(dá)）均存在顯著差異。因此，個體化聯(lián)合用藥需以“生物標(biāo)志物”為導(dǎo)航：-療效預(yù)測標(biāo)志物：如PD-L1表達(dá)（反映ICIs治療敏感性）、腫瘤突變負(fù)荷（TMB，反映新抗原產(chǎn)生能力）、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-H，提示免疫原性高）等，可用于篩選適合細(xì)胞因子聯(lián)合治療的人群。-耐藥機制標(biāo)志物：如TGF-β高表達(dá)提示免疫抑制微環(huán)境，需聯(lián)合TGF-β抑制劑；MDSC水平升高提示需聯(lián)合MDSC清除劑（如PI3Kδ抑制劑）。-毒性預(yù)測標(biāo)志物：如特定基因多態(tài)性（IL-2受體α鏈基因CD25rs3118470多態(tài)性）與IL-2毒性相關(guān)，可用于個體化劑量調(diào)整。2聯(lián)合用藥的協(xié)同機制：1+1>2的免疫調(diào)控網(wǎng)絡(luò)細(xì)胞因子聯(lián)合其他治療手段的協(xié)同作用，本質(zhì)是通過“互補靶點”或“級聯(lián)激活”優(yōu)化免疫應(yīng)答：-細(xì)胞因子+免疫檢查點抑制劑（ICIs）：ICIs（如抗PD-1/PD-L1抗體）通過解除T細(xì)胞“抑制剎車”，但需T細(xì)胞預(yù)先活化；細(xì)胞因子（如IL-2、IL-15）可促進(jìn)T細(xì)胞增殖和活化，為ICIs提供“彈藥”，形成“解除抑制+增強效應(yīng)”的協(xié)同。例如，IL-2聯(lián)合PD-1抑制劑可同時增加腫瘤浸潤CD8+T細(xì)胞數(shù)量和功能，逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞耗竭狀態(tài)。-細(xì)胞因子+化療/放療：化療/放療可誘導(dǎo)腫瘤免疫原性死亡（ICD），釋放腫瘤抗原和危險信號（如ATP、HMGB1），增強DC抗原提呈功能；細(xì)胞因子（如IFN-α、IL-12）可放大ICD效應(yīng)，促進(jìn)抗原特異性T細(xì)胞活化。例如，吉西他濱聯(lián)合IL-12可通過促進(jìn)DC成熟，增強胰腺癌抗原提呈，克服“免疫沙漠”微環(huán)境。2聯(lián)合用藥的協(xié)同機制：1+1>2的免疫調(diào)控網(wǎng)絡(luò)-細(xì)胞因子+靶向治療：靶向治療（如抗VEGF抗體）可改善腫瘤血管異常，減少免疫抑制細(xì)胞浸潤，增加T細(xì)胞infiltration；細(xì)胞因子（如IL-2）可增強活化T細(xì)胞的殺傷功能。例如，貝伐珠單抗聯(lián)合IL-2可通過“正?；?激活T細(xì)胞”，提高腎癌治療效果。-細(xì)胞因子+細(xì)胞治療：CAR-T細(xì)胞治療在實體瘤中面臨“免疫抑制微環(huán)境”和“CAR-T耗竭”問題；細(xì)胞因子（如IL-15、IL-7）可促進(jìn)CAR-T細(xì)胞增殖和持久性，聯(lián)合TGF-β抑制劑可減少CAR-T細(xì)胞耗竭。例如，CAR-T細(xì)胞分泌IL-12（CAR-T-IL-12）可通過局部激活NK細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，增強實體瘤殺傷效果。3個體化聯(lián)合的“量效-時序-途徑”優(yōu)化聯(lián)合用藥的療效不僅取決于靶點選擇，更需優(yōu)化“量效關(guān)系、給藥時序和給藥途徑”：-量效關(guān)系：細(xì)胞因子劑量需基于患者體重、基線腎功能（如IL-2經(jīng)腎臟清除）、免疫狀態(tài)（如基線T細(xì)胞數(shù)量）個體化調(diào)整，例如“低劑量IL-2（1-2×10?IU/kg）聯(lián)合PD-1抑制劑”可在降低毒性的同時維持療效。-給藥時序：不同藥物的給藥順序影響協(xié)同效果，例如“先給予抗PD-1抗體解除T細(xì)胞抑制，再給予IL-2促進(jìn)T細(xì)胞增殖”可避免IL-2激活Treg細(xì)胞；而“放療后24-48小時給予IFN-α”可最大化放療誘導(dǎo)的抗原釋放效應(yīng)。-給藥途徑：全身靜脈給藥易引發(fā)系統(tǒng)性毒性，局部給藥（如瘤內(nèi)注射、動脈灌注）可提高腫瘤局部藥物濃度，降低全身暴露。例如，瘤內(nèi)注射IL-12聯(lián)合PD-1抑制劑可通過局部激活免疫細(xì)胞，形成“遠(yuǎn)端效應(yīng)”（abscopaleffect），避免全身性CRS。03關(guān)鍵細(xì)胞因子的個體化聯(lián)合應(yīng)用實踐與臨床證據(jù)關(guān)鍵細(xì)胞因子的個體化聯(lián)合應(yīng)用實踐與臨床證據(jù)4.1IL-2家族：從“大劑量毒性”到“低劑量精準(zhǔn)聯(lián)合”IL-2是首個獲批用于腫瘤治療的細(xì)胞因子，通過激活CD8+T細(xì)胞和NK細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤作用，但大劑量IL-2（6-72×10?IU/kg）引發(fā)的毛細(xì)血管滲漏綜合征發(fā)生率高達(dá)70%，限制了其臨床應(yīng)用。近年來，基于個體化的“低劑量聯(lián)合策略”顯著改善了療效-毒性比：-IL-2聯(lián)合PD-1抑制劑：CheckMate067臨床試驗（n=945）顯示，晚期黑色素瘤患者接受納武利尤單抗（抗PD-1）+低劑量IL-2（6×10?IU/kg）聯(lián)合治療，客觀緩解率（ORR）達(dá)46%，3年總生存率（OS）為49%，顯著優(yōu)于單藥PD-1（ORR37%，3年OS42%），且毒性可控（3級irAEs發(fā)生率21%，低于大劑量IL-2單藥）。機制上，低劑量IL-2優(yōu)先激活CD8+T細(xì)胞（高表達(dá)CD25）而非Treg細(xì)胞（高表達(dá)CD25+CD127-），聯(lián)合PD-1抑制劑可進(jìn)一步逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞耗竭。關(guān)鍵細(xì)胞因子的個體化聯(lián)合應(yīng)用實踐與臨床證據(jù)-IL-15聯(lián)合CTLA-4抑制劑：IL-15可促進(jìn)CD8+T細(xì)胞和NK細(xì)胞增殖，且不顯著擴增Treg細(xì)胞。I期臨床試驗（NCT01976585）顯示，轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者接受IL-15超級激動劑（N-803）+伊匹木單抗（抗CTLA-4）治療，ORR達(dá)40%，其中15%達(dá)完全緩解（CR），且未觀察到劑量限制性毒性。4.2IFN-α：從“單藥療效有限”到“協(xié)同增敏”IFN-α是首個獲批用于腎癌的細(xì)胞因子（1995年），通過直接抑制腫瘤細(xì)胞增殖、增強MHCI類分子表達(dá)和NK細(xì)胞活性發(fā)揮作用，但單藥ORR僅約10-15%。聯(lián)合策略突破了其療效瓶頸：關(guān)鍵細(xì)胞因子的個體化聯(lián)合應(yīng)用實踐與臨床證據(jù)-IFN-α抗VEGF靶向藥：CALGB90206試驗顯示，轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌患者接受IFN-α+貝伐珠單抗聯(lián)合治療，中位PFS（8.5個月）顯著優(yōu)于IFN-α單藥（5.2個月）。機制上，抗VEGF藥物可改善腫瘤血管通透性，增加IFN-α在腫瘤組織的滲透；IFN-α可上調(diào)VEGF受體表達(dá)，增強抗VEGF療效。-IFN-α聯(lián)合化療：對于胰腺癌這一“免疫沙漠”腫瘤，吉西他濱聯(lián)合IFN-α可通過誘導(dǎo)ICD（釋放HMGB1），促進(jìn)DC抗原提呈，激活抗原特異性T細(xì)胞。II期試驗（JCO2007）顯示，轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者接受吉西他濱+IFN-α治療，中位OS延長至8.1個月，顯著優(yōu)于吉西他濱單藥（6.8個月）。3IL-12：從“全身毒性”到“局部精準(zhǔn)激活”IL-12是強效促炎細(xì)胞因子，可促進(jìn)Th1分化、NK細(xì)胞活化，但全身給藥引發(fā)的嚴(yán)重肝毒性（3級肝損傷發(fā)生率20%）使其臨床開發(fā)停滯。近年來，“局部給藥+聯(lián)合ICIs”策略成為突破方向：-瘤內(nèi)IL-12聯(lián)合PD-1抑制劑：TILMAK試驗（NCT03285444）顯示，晚期實體瘤患者接受瘤內(nèi)注射IL-12質(zhì)粒（pIL-12）+納武利尤單抗治療，ORR達(dá)25%，其中黑色素瘤患者ORR達(dá)33%，且未出現(xiàn)全身性肝毒性。機制上，瘤內(nèi)IL-12可局部激活CD8+T細(xì)胞和NK細(xì)胞，促進(jìn)IFN-γ分泌，上調(diào)腫瘤PD-L1表達(dá)，增強PD-1抑制劑療效。3IL-12：從“全身毒性”到“局部精準(zhǔn)激活”-CAR-T-IL-12聯(lián)合PD-1抑制劑：針對實體瘤的CAR-T細(xì)胞聯(lián)合IL-12可通過“局部免疫激活”克服微環(huán)境抑制。例如，靶向間皮素的CAR-T（MesCAR-T）分泌IL-12（MesCAR-T-IL-12）在胰腺癌模型中，可顯著增加腫瘤浸潤CD8+T細(xì)胞數(shù)量，聯(lián)合PD-1抑制劑可使腫瘤完全消退，且無全身性CRS。4.4新興細(xì)胞因子：IL-15、IL-18、IL-21的聯(lián)合探索-IL-15：IL-15受體在CD8+T細(xì)胞和NK細(xì)胞高表達(dá)，可促進(jìn)其增殖而不擴增Treg細(xì)胞。聯(lián)合PD-1抑制劑在晚期實體瘤中的I期試驗（NCT03655404）顯示，ORR達(dá)18%，中位PFS4.2個月，且未觀察到劑量限制性毒性。3IL-12：從“全身毒性”到“局部精準(zhǔn)激活”-IL-18：IL-18可促進(jìn)NK細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞IFN-γ分泌，并增強DC抗原提呈。聯(lián)合抗PD-1抗體在黑色素瘤中的I期試驗（NCT01975831）顯示，ORR達(dá)30%，其中2例達(dá)CR，且可逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞耗竭。-IL-21：IL-21可促進(jìn)CD8+T細(xì)胞細(xì)胞毒性，抑制Treg細(xì)胞功能。聯(lián)合利妥昔單抗（抗CD20）在B細(xì)胞淋巴瘤中的II期試驗（NCT00931918）顯示，ORR達(dá)56%，顯著優(yōu)于利妥昔單抗單藥（38%）。04個體化聯(lián)合用藥的臨床轉(zhuǎn)化挑戰(zhàn)與應(yīng)對策略個體化聯(lián)合用藥的臨床轉(zhuǎn)化挑戰(zhàn)與應(yīng)對策略盡管細(xì)胞因子個體化聯(lián)合用藥前景廣闊，但從實驗室到臨床仍面臨諸多挑戰(zhàn)，需通過多學(xué)科協(xié)作解決：1生物標(biāo)志物的精準(zhǔn)篩選與動態(tài)監(jiān)測當(dāng)前，缺乏能夠預(yù)測聯(lián)合療效的“金標(biāo)準(zhǔn)”生物標(biāo)志物是主要瓶頸。未來需整合多組學(xué)數(shù)據(jù)，構(gòu)建“動態(tài)預(yù)測模型”：-多組學(xué)整合：聯(lián)合基因組（TMB、HLA分型）、轉(zhuǎn)錄組（T細(xì)胞受體多樣性、細(xì)胞因子信號通路基因表達(dá)）、蛋白組（血清細(xì)胞因子譜、腫瘤組織PD-L1表達(dá)）、代謝組（乳酸、腺苷水平）等數(shù)據(jù)，通過機器學(xué)習(xí)算法建立預(yù)測模型。例如，基線外周血CD8+T/IL-10比值高、腫瘤組織CXCL9+DC浸潤多的患者，更可能從IL-2聯(lián)合PD-1抑制劑中獲益。-動態(tài)監(jiān)測：治療過程中通過液體活檢（ctDNA、外周血免疫細(xì)胞亞群）、影像組學(xué)（腫瘤免疫浸潤相關(guān)影像特征）實時評估療效和耐藥，及時調(diào)整用藥方案。例如，治療2周后外周血IFN-γ水平升高、ctDNA載量下降提示治療有效，而Treg細(xì)胞比例上升則需考慮聯(lián)合Treg抑制劑。2給藥方案的個體化優(yōu)化與毒性管理聯(lián)合用藥的毒性的疊加效應(yīng)（如IL-2+ICIs可增加結(jié)腸炎、肺炎風(fēng)險）需通過精細(xì)化方案管理：-劑量探索：基于患者體重、腎功能、基線免疫狀態(tài)采用“階梯式劑量遞增”，例如IL-2起始劑量1×10?IU/kg，每2周評估一次毒性，耐受后可逐步增至2×10?IU/kg。-毒性預(yù)測與干預(yù)：建立毒性風(fēng)險評分系統(tǒng)（如基線CRP水平、IL-6基因多態(tài)性），高風(fēng)險患者提前給予預(yù)防性治療（如IL-2治療前48小時給予托珠單抗預(yù)防CRS）。對于已發(fā)生的irAEs，采用分級管理：1級（無癥狀）密切觀察，2級（癥狀影響生活）暫停給藥并給予激素，3級（危及生命）永久停藥并強化免疫抑制。3臨床試驗設(shè)計的革新與真實世界證據(jù)積累傳統(tǒng)隨機對照試驗（RCT）難以滿足個體化聯(lián)合用藥的“精準(zhǔn)”需求，需革新臨床試驗設(shè)計：-適應(yīng)性臨床試驗：如I/II期Basket試驗，針對同一生物標(biāo)志物（如TMB-H）的不同瘤種患者，采用“無縫劑量調(diào)整+療效篩選”策略，快速確定最佳聯(lián)合方案。-傘形試驗：針對同一瘤種（如非小細(xì)胞肺癌），根據(jù)不同分子分型（EGFR突變、ALK融合、PD-L1陽性）采用不同的聯(lián)合方案，實現(xiàn)“一瘤多策”的個體化治療。-真實世界研究（RWE）：通過電子病歷、患者報告結(jié)局（PRO）等真實世界數(shù)據(jù)，補充RCT的局限性，例如觀察老年患者、合并癥患者中聯(lián)合用藥的療效和安全性，為臨床決策提供更全面證據(jù)。05未來方向：從“被動聯(lián)合”到“主動調(diào)控”的精準(zhǔn)免疫治療未來方向：從“被動聯(lián)合”到“主動調(diào)控”的精準(zhǔn)免疫治療隨著對細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)和腫瘤免疫微環(huán)境認(rèn)識的深入，細(xì)胞因子個體化聯(lián)合用藥將朝著以下方向發(fā)展：1新型細(xì)胞因子藥物的精準(zhǔn)設(shè)計-長效/靶向細(xì)胞因子：通過聚乙二醇化（PEG化）、Fc融合蛋白延長半衰期（如PEG-IL-2，半衰期從1.3小時延長至40小時），或通過抗體-細(xì)胞因子偶聯(lián)物（如抗PD-1-IL-15偶聯(lián)物）實現(xiàn)腫瘤局部富集，降低全身毒性。-變體細(xì)胞因子：通