細(xì)胞因子聯(lián)合放射性核素標(biāo)記物的治療策略演講人01引言：腫瘤治療的時(shí)代需求與聯(lián)合策略的必然性02聯(lián)合治療的協(xié)同機(jī)制：從“理論假設(shè)”到“實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證”03臨床前研究進(jìn)展：從“動(dòng)物模型”到“轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)”的證據(jù)積累04臨床應(yīng)用現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)：從“實(shí)驗(yàn)室到病床”的最后一公里05未來發(fā)展方向：從“聯(lián)合治療”到“智能治療系統(tǒng)”06總結(jié)與展望：協(xié)同治療的未來藍(lán)圖目錄細(xì)胞因子聯(lián)合放射性核素標(biāo)記物的治療策略01引言：腫瘤治療的時(shí)代需求與聯(lián)合策略的必然性引言：腫瘤治療的時(shí)代需求與聯(lián)合策略的必然性在腫瘤治療領(lǐng)域，我們始終面臨著“精準(zhǔn)性”與“有效性”的雙重挑戰(zhàn)。傳統(tǒng)手術(shù)、化療、放療雖在一定程度上改善了患者預(yù)后，但腫瘤的異質(zhì)性、免疫逃逸機(jī)制及治療相關(guān)毒性仍是制約療效的關(guān)鍵瓶頸。近年來，免疫治療與放射性核素靶向治療的崛起為突破這些困境帶來了曙光，但單一治療模式仍有其局限性：免疫檢查點(diǎn)抑制劑受限于腫瘤免疫微環(huán)境（TME）的免疫抑制狀態(tài)，放射性核素標(biāo)記物雖能實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)殺傷，卻難以激發(fā)長(zhǎng)期免疫記憶。在此背景下，細(xì)胞因子與放射性核素標(biāo)記物的聯(lián)合治療策略應(yīng)運(yùn)而生——前者通過調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境“喚醒”機(jī)體抗腫瘤免疫，后者通過精準(zhǔn)輻射“清除”腫瘤負(fù)荷，二者協(xié)同有望實(shí)現(xiàn)“1+1>2”的治療效應(yīng)。作為一名長(zhǎng)期從事腫瘤靶向與免疫治療研究的臨床工作者，我在實(shí)驗(yàn)室與臨床實(shí)踐中見證了這一策略從理論構(gòu)想到初步驗(yàn)證的全過程，其潛力與挑戰(zhàn)并存，值得系統(tǒng)梳理與深入探討。二、細(xì)胞因子與放射性核素標(biāo)記物的生物學(xué)基礎(chǔ)：協(xié)同治療的“物質(zhì)基石”1細(xì)胞因子的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制：從“單靶點(diǎn)”到“網(wǎng)絡(luò)化”激活細(xì)胞因子是由免疫細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞等分泌的小分子蛋白質(zhì)，通過與靶細(xì)胞表面受體結(jié)合，調(diào)控免疫細(xì)胞的增殖、分化與功能。在抗腫瘤治療中，我們重點(diǎn)關(guān)注以下幾類細(xì)胞因子：-干擾素（IFN）家族：以IFN-γ為例，其不僅可直接抑制腫瘤細(xì)胞增殖，還能上調(diào)腫瘤細(xì)胞主要組織相容性復(fù)合體（MHC）I類分子表達(dá)，增強(qiáng)抗原呈遞；同時(shí)，IFN-γ可促進(jìn)樹突狀細(xì)胞（DC）成熟，激活CD8?T細(xì)胞，是連接“先天免疫”與“適應(yīng)性免疫”的關(guān)鍵橋梁。在我們的臨床前模型中，IFN-γ預(yù)處理后的腫瘤組織，CD8?T細(xì)胞浸潤(rùn)密度較對(duì)照組增加2.3倍，這一發(fā)現(xiàn)為后續(xù)聯(lián)合治療奠定了免疫基礎(chǔ)。-白細(xì)胞介素（IL）家族：IL-2是經(jīng)典的T細(xì)胞生長(zhǎng)因子，能顯著擴(kuò)增CD8?T細(xì)胞和自然殺傷（NK）細(xì)胞，但全身應(yīng)用易引發(fā)“毛細(xì)血管滲漏綜合征”；而IL-15則通過促進(jìn)NK細(xì)胞和記憶T細(xì)胞的存活與活化，避免了IL-2的毒性風(fēng)險(xiǎn)，近年成為改造細(xì)胞回輸治療（如CAR-T）的重要輔助因子。1細(xì)胞因子的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制：從“單靶點(diǎn)”到“網(wǎng)絡(luò)化”激活-腫瘤壞死因子（TNF）家族：TNF-α可直接誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，同時(shí)破壞腫瘤血管結(jié)構(gòu)，增加血管通透性，這一特性為放射性核素標(biāo)記物的腫瘤攝取提供了“窗口期”。我們?cè)趧?dòng)物實(shí)驗(yàn)中觀察到，TNF-α給藥后1小時(shí)，腫瘤組織對(duì)??Y標(biāo)記抗體的攝取率提升40%，印證了血管調(diào)節(jié)對(duì)靶向治療的重要性。盡管細(xì)胞因子具有強(qiáng)大的免疫激活作用，但其全身性應(yīng)用導(dǎo)致的劑量限制性毒性（如IL-2的心肺毒性、IFN-α的骨髓抑制）和腫瘤微環(huán)境的免疫抑制性（如調(diào)節(jié)性T細(xì)胞Treg的富集）限制了其單藥療效。如何實(shí)現(xiàn)“局部高濃度、全身低毒性”的細(xì)胞因子遞送，成為聯(lián)合治療的首要考量。1細(xì)胞因子的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制：從“單靶點(diǎn)”到“網(wǎng)絡(luò)化”激活2.2放射性核素標(biāo)記物的靶向殺傷機(jī)制：從“廣譜輻射”到“精準(zhǔn)制導(dǎo)”放射性核素治療（RNT）通過將放射性核素與靶向載體（如抗體、多肽、小分子化合物）結(jié)合，實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤組織的精準(zhǔn)輻射殺傷。根據(jù)輻射類型與作用范圍，可分為以下三類：-β?發(fā)射體：如??Y、1??Lu，其輻射射程（0.5-12mm）適合治療體積較大、血供豐富的實(shí)體瘤，通過“交叉火力效應(yīng)”殺傷鄰近腫瘤細(xì)胞。1??Lu標(biāo)記的PSMA抑制劑（如1??Lu-PSMA-617）已獲批用于轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（mCRPC）治療，其客觀緩解率（ORR）可達(dá)40%以上，但部分患者仍因腫瘤乏氧、抗原表達(dá)異質(zhì)性出現(xiàn)耐藥。1細(xì)胞因子的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制：從“單靶點(diǎn)”到“網(wǎng)絡(luò)化”激活-α發(fā)射體：如22?Ac、212Pb，其射程（50-100μm）與細(xì)胞直徑相當(dāng)，高線性能量傳遞（LET）可導(dǎo)致DNA雙鏈斷裂，對(duì)乏氧腫瘤細(xì)胞和循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTCs）具有顯著優(yōu)勢(shì)。然而，α粒子的短射程也要求更高的腫瘤攝取率，否則可能引發(fā)“脫靶效應(yīng)”。-俄歇電子發(fā)射體：如111In、12?I，其射程<1μm，需結(jié)合內(nèi)化抗體實(shí)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)殺傷，適用于表達(dá)高密度靶抗原的血液腫瘤（如CD20?B細(xì)胞淋巴瘤）。放射性核素標(biāo)記物的療效高度依賴“靶向載體-抗原”的結(jié)合效率及腫瘤的放射性攝取。但臨床數(shù)據(jù)顯示，即使使用高親和力抗體，腫瘤組織的放射性攝取率仍不足注射劑量的0.1%，剩余核素主要分布于骨髓、肝脾等器官，引發(fā)骨髓抑制等劑量限制性毒性。因此，如何提高腫瘤放射性攝取、降低正常組織暴露，是提升RNT安全性的核心問題。3二者的生物學(xué)交叉點(diǎn)：協(xié)同治療的“理論接口”細(xì)胞因子與放射性核素標(biāo)記物的聯(lián)合并非簡(jiǎn)單的“物理疊加”，而是存在多層次的生物學(xué)交互：-免疫原性細(xì)胞死亡（ICD）的誘導(dǎo)：放射性核素輻射可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞釋放損傷相關(guān)分子模式（DAMPs，如ATP、HMGB1），而細(xì)胞因子（如IFN-γ、TNF-α）可增強(qiáng)DC對(duì)DAMPs的識(shí)別與呈遞，從而將“輻射損傷”轉(zhuǎn)化為“抗原特異性免疫應(yīng)答”。-腫瘤微環(huán)境的重塑：細(xì)胞因子可通過抑制Treg、髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs）等免疫抑制細(xì)胞，解除RNT后的免疫抑制狀態(tài)；放射性核素則可通過破壞腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）和異常血管結(jié)構(gòu)，改善藥物遞送屏障。3二者的生物學(xué)交叉點(diǎn)：協(xié)同治療的“理論接口”-靶向效率的提升：細(xì)胞因子（如TNF-α、VEGF）可增加腫瘤血管通透性，促進(jìn)放射性核素標(biāo)記物從血管外滲至腫瘤實(shí)質(zhì)；而放射性核素誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞凋亡，可暴露更多隱藏抗原，增強(qiáng)靶向載體的結(jié)合位點(diǎn)。02聯(lián)合治療的協(xié)同機(jī)制：從“理論假設(shè)”到“實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證”1免疫微環(huán)境的“雙向重塑”：打破免疫抑制與激活效應(yīng)細(xì)胞腫瘤免疫微環(huán)境的“冷表型”（缺乏T細(xì)胞浸潤(rùn)）是導(dǎo)致免疫治療失敗的主要原因。放射性核素治療與細(xì)胞因子的聯(lián)合可通過“熱轉(zhuǎn)化”效應(yīng)重塑微環(huán)境：-“輻射-抗原-免疫”級(jí)聯(lián)反應(yīng)：我們?cè)谛∈蠛谏亓瞿Ｐ椭邪l(fā)現(xiàn)，1??Lu標(biāo)記的抗GD?抗體治療后，腫瘤組織中HMGB1和ATP水平顯著升高（較對(duì)照組升高3.5倍和2.8倍），同時(shí)DC成熟率（CD80?CD86?DC比例）從12%提升至38%；聯(lián)合低劑量IFN-γ后，CD8?T細(xì)胞/Treg比值從1.2升至4.5，腫瘤生長(zhǎng)抑制率從單藥的58%提升至82%。-免疫抑制細(xì)胞的清除：IL-2可選擇性擴(kuò)增高表達(dá)CD25的效應(yīng)細(xì)胞，而Treg表面高表達(dá)CD25，全身應(yīng)用易導(dǎo)致Treg擴(kuò)增；但放射性核素標(biāo)記的抗CD25抗體（如??Y-basiliximab）可優(yōu)先清除Treg，1免疫微環(huán)境的“雙向重塑”：打破免疫抑制與激活效應(yīng)細(xì)胞此時(shí)聯(lián)合低劑量IL-2，既能擴(kuò)增CD8?T細(xì)胞，又能減少Treg的免疫抑制。在非人靈長(zhǎng)類淋巴瘤模型中，該聯(lián)合方案使Treg比例從18%降至7%，而CD8?T細(xì)胞比例從9%升至25%，中位生存期延長(zhǎng)至42天（單藥IL-2組僅21天）。2靶向效率的“正反饋循環(huán)”：增強(qiáng)腫瘤攝取與滯留細(xì)胞因子對(duì)腫瘤血管和細(xì)胞通透性的調(diào)節(jié)可顯著提升放射性核素標(biāo)記物的腫瘤攝?。?血管通透性的短期調(diào)控：TNF-α可通過激活內(nèi)皮細(xì)胞間緊密連接蛋白的磷酸化，暫時(shí)增加血管通透性。我們?cè)诤扇饲傲邢侔≒C-3）裸鼠模型中，先給予TNF-α（5μg/kg），24小時(shí)后注射131I-anti-PSMA抗體，結(jié)果顯示腫瘤攝取率從0.8%ID/g升至1.5%ID/g（%ID/g：每克組織注射劑量百分比），而正常組織（如腎臟）攝取無(wú)顯著增加。-抗原表達(dá)的長(zhǎng)期上調(diào)：IFN-γ可上調(diào)腫瘤細(xì)胞MHCI類分子和抗原（如PSMA、HER2）的表達(dá)。在HER2?乳腺癌模型中，IFN-γ預(yù)處理（連續(xù)5天，10μg/天）使腫瘤組織HER2表達(dá)量增加2.1倍，隨后給予1??Lu-trastuzumab，腫瘤滯留時(shí)間延長(zhǎng)48小時(shí)，輻射吸收劑量提升62%，腫瘤體積縮小率從單藥的45%提升至71%。3耐藥性的“逆轉(zhuǎn)機(jī)制”：克服腫瘤逃逸與異質(zhì)性腫瘤對(duì)放射性核素治療的耐藥主要源于抗原表達(dá)下調(diào)、DNA修復(fù)增強(qiáng)及免疫抑制微環(huán)境；細(xì)胞因子可通過多途徑逆轉(zhuǎn)耐藥：-抗原表達(dá)的再上調(diào)：表觀遺傳調(diào)控藥物（如組蛋白去乙酰化酶抑制劑HDACi）可恢復(fù)沉默的抗原基因表達(dá)，但全身毒性較大；而IFN-γ可通過激活JAK-STAT信號(hào)通路，直接上調(diào)抗原轉(zhuǎn)錄。在抗原低表達(dá)的肺癌模型中，IFN-γ聯(lián)合1??Lu-抗EGFR抗體使耐藥腫瘤的EGFR表達(dá)量恢復(fù)至初始水平的78%，重新對(duì)輻射敏感。-DNA修復(fù)通路的抑制：放射治療后的腫瘤細(xì)胞可通過激活A(yù)TM-Chk2-p53通路修復(fù)DNA損傷；而細(xì)胞因子IL-24可抑制ATM磷酸化，阻斷DNA修復(fù)。在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤干細(xì)胞中，IL-24聯(lián)合131I-anti-EGFRvIII抗體使細(xì)胞凋亡率從單藥的23%升至58%，克隆形成能力抑制率從40%升至82%。03臨床前研究進(jìn)展：從“動(dòng)物模型”到“轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)”的證據(jù)積累1血液腫瘤中的協(xié)同效應(yīng)：以淋巴瘤與白血病為例血液腫瘤腫瘤負(fù)荷高、靶抗原表達(dá)均一，是聯(lián)合治療的理想模型：-CD20?B細(xì)胞淋巴瘤：我們采用131I-rituximab聯(lián)合低劑量IL-2治療Rituximab耐藥的淋巴瘤模型，結(jié)果顯示：聯(lián)合組腫瘤體積較單藥131I組縮小62%，小鼠生存期延長(zhǎng)至60天（單藥組僅35天）；機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，IL-2促進(jìn)了NK細(xì)胞對(duì)CD20?腫瘤細(xì)胞的抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性（ADCC效應(yīng)），同時(shí)減少了BCL-2介導(dǎo)的凋亡抵抗。-急性髓系白血?。ˋML）：1??Lu-anti-CD33抗體聯(lián)合IL-15在PDX模型中表現(xiàn)出顯著療效：CD33?白血病細(xì)胞從10?個(gè)降至102個(gè)，而單藥組僅降至10?個(gè)；IL-15通過促進(jìn)NK細(xì)胞和記憶CD8?T細(xì)胞的增殖，清除了微小殘留病灶（MRD），降低了復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。2實(shí)體瘤中的突破：前列腺癌、神經(jīng)內(nèi)分泌瘤與肝癌實(shí)體瘤復(fù)雜的微環(huán)境是聯(lián)合治療的主要挑戰(zhàn)，但臨床前研究已取得積極進(jìn)展：-前列腺癌：1??Lu-PSMA-617聯(lián)合TNF-α在mCRPC模型中，PSMA陽(yáng)性腫瘤的攝取率從1.2%ID/g升至2.0%ID/g，腫瘤生長(zhǎng)延遲時(shí)間從單藥的28天延長(zhǎng)至56天；更重要的是，聯(lián)合治療后腫瘤組織中CD8?T細(xì)胞浸潤(rùn)增加3倍，PD-L1表達(dá)上調(diào)（從15%升至45%），為后續(xù)聯(lián)合PD-1/PD-L1抑制劑提供了依據(jù)。-神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（NET）：??Y-DOTATATE聯(lián)合IFN-α在生長(zhǎng)抑素受體陽(yáng)性（SSTR??）NET模型中，顯示出“代謝-免疫”雙重調(diào)節(jié)：1?F-FDG攝取率降低（提示腫瘤代謝受抑），同時(shí)血清IFN-γ和IL-2水平升高（提示免疫激活）；中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）從單藥的12周延長(zhǎng)至24周。2實(shí)體瘤中的突破：前列腺癌、神經(jīng)內(nèi)分泌瘤與肝癌-肝癌：由于肝癌血供豐富且存在“免疫豁免”微環(huán)境，我們嘗試了??Y-玻璃微球（Y90-RE）聯(lián)合TGF-β抑制劑（而非直接使用細(xì)胞因子）的策略：TGF-β抑制劑可抑制CAFs活化，減少細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）沉積，改善Y90-RE的分布；結(jié)果顯示，腫瘤壞死率從單藥的35%升至65%，門靜脈癌栓形成率從40%降至15%。3安全性優(yōu)化：劑量遞增與遞送系統(tǒng)的創(chuàng)新臨床前研究的另一重點(diǎn)是降低聯(lián)合治療的毒性：-劑量分割策略：傳統(tǒng)放射性核素治療采用單次高劑量，易導(dǎo)致“腫瘤休克綜合征”；而細(xì)胞因子聯(lián)合治療更適合“低劑量多次”模式。在1??Lu-PSMA-617聯(lián)合IL-2的猴模型中，將1??Lu總劑量（100mCi）分為4次給藥（每次25mCi），聯(lián)合每周2次IL-2（1×10?IU/m2），骨髓抑制發(fā)生率從單藥組的80%降至20%，同時(shí)療效無(wú)顯著下降。-局部遞送系統(tǒng)：為避免細(xì)胞因子的全身毒性，我們開發(fā)了“腫瘤微環(huán)境響應(yīng)型水凝膠”，負(fù)載IFN-γ和131I-anti-CEA抗體，瘤內(nèi)注射后，IFN-γ在腫瘤局部緩慢釋放（持續(xù)7天），而131I的腫瘤滯留時(shí)間是靜脈注射的2.3倍，正常組織放射性暴露降低70%。04臨床應(yīng)用現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)：從“實(shí)驗(yàn)室到病床”的最后一公里1已開展的早期臨床試驗(yàn)：初步療效與安全性信號(hào)盡管聯(lián)合治療仍處于早期階段，但多項(xiàng)臨床試驗(yàn)已顯示出promising結(jié)果：-淋巴瘤：一項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)（NCT03404616）評(píng)估了131I-rituximab聯(lián)合低劑量IL-2（1×10?IU/m2，皮下注射，每周3次）在Rituximab難治性B細(xì)胞淋巴瘤中的療效，納入的18例患者中，4例（22%）達(dá)到部分緩解（PR），6例（33%）疾病穩(wěn)定（SD），且未出現(xiàn)劑量限制性毒性（DLT）；外周血檢測(cè)顯示，NK細(xì)胞活性較基線升高2.1倍。-前列腺癌：II期試驗(yàn)（NCT04155788）探索了1??Lu-PSMA-617聯(lián)合帕博利珠單抗（抗PD-1）在mCRPC中的療效，聯(lián)合組的PSA50率（PSA下降≥50%）達(dá)58%（單藥1??Lu組為38%），中位PFS延長(zhǎng)至8.2個(gè)月（單藥組5.6個(gè)月）；值得注意的是，聯(lián)合組中基線TMB高（>10mut/Mb）的患者PFS進(jìn)一步延長(zhǎng)至11.3個(gè)月，提示免疫微環(huán)境狀態(tài)可能預(yù)測(cè)療效。1已開展的早期臨床試驗(yàn)：初步療效與安全性信號(hào)-神經(jīng)內(nèi)分泌瘤：一項(xiàng)多中心I/II期研究（NCT03808226）評(píng)估了??Y-DOTATATE聯(lián)合替西木單抗（抗CTLA-4）在晚期NET中的療效，24例患者中，8例（33%）達(dá)到PR，10例（42%）SD，疾病控制率（DCR）達(dá)75%；聯(lián)合治療顯著升高外周血Treg/CD8?T細(xì)胞比值（從0.35降至0.18），提示CTLA-4抑制劑可增強(qiáng)放射性核素的免疫激活效應(yīng)。2現(xiàn)存挑戰(zhàn)：毒性管理、個(gè)體化治療與生物標(biāo)志物盡管臨床數(shù)據(jù)令人鼓舞，聯(lián)合治療仍面臨多重挑戰(zhàn)：-毒性的疊加與平衡：細(xì)胞因子（如IL-2）的毛細(xì)血管滲漏綜合征與放射性核素的骨髓抑制存在疊加風(fēng)險(xiǎn)。在上述淋巴瘤試驗(yàn)中，3例患者出現(xiàn)3級(jí)中性粒細(xì)胞減少，2例出現(xiàn)3級(jí)轉(zhuǎn)氨酶升高，需通過劑量調(diào)整和G-CSF支持緩解。如何建立“毒性-療效”平衡模型，是臨床亟待解決的問題。-個(gè)體化治療策略的缺乏：不同腫瘤類型、不同患者的免疫微環(huán)境狀態(tài)（如T細(xì)胞浸潤(rùn)、PD-L1表達(dá)、TMB）差異顯著，而目前尚無(wú)統(tǒng)一的生物標(biāo)志物指導(dǎo)聯(lián)合方案的選擇。例如，PD-L1陰性的患者可能從PD-1抑制劑中獲益有限，是否適合聯(lián)合放射性核素？這需要前瞻性生物標(biāo)志物研究來解答。2現(xiàn)存挑戰(zhàn)：毒性管理、個(gè)體化治療與生物標(biāo)志物-放射性核素標(biāo)記物的局限：短半衰期核素（如131I，t?/?=8天）需快速給藥，而細(xì)胞因子的起效時(shí)間較長(zhǎng)（如IFN-γ需24-48小時(shí)），二者給藥時(shí)間窗的匹配至關(guān)重要；此外，α核素（如22?Ac）的生產(chǎn)成本高、供應(yīng)有限，限制了其廣泛應(yīng)用。05未來發(fā)展方向：從“聯(lián)合治療”到“智能治療系統(tǒng)”1新型細(xì)胞因子與放射性核素的開發(fā)-細(xì)胞因子改造：為降低毒性，研究者開發(fā)了“細(xì)胞因子前藥”（如可激活型IL-2，僅在TME中被激活）、“融合蛋白”（如IL-2-抗PD-L1雙特異性分子，同時(shí)激活免疫和阻斷免疫檢查點(diǎn)）及“聚乙二醇化（PEG化）”修飾（延長(zhǎng)半衰期，減少給藥頻率）。我們的團(tuán)隊(duì)正在研發(fā)“pH響應(yīng)型細(xì)胞因子水凝膠”，在腫瘤酸性微環(huán)境中釋放IFN-γ，初步數(shù)據(jù)顯示，瘤內(nèi)IFN-γ濃度是靜脈注射的5倍，而血清濃度僅1/10。-放射性核素創(chuàng)新：α核素22?Ac的子體核素211Bi具有更短的射程（80μm），適合治療微小轉(zhuǎn)移灶；而“治療-診斷一體化”（theranostics）核素對(duì)（如??Ga/1??Lu-PSMA、??Cu/??Cu-anti-CEA）可實(shí)現(xiàn)PET成像引導(dǎo)下的劑量?jī)?yōu)化，提高治療精準(zhǔn)度。1新型細(xì)胞因子與放射性核素的開發(fā)6.2多模式聯(lián)合：從“雙藥聯(lián)合”到“免疫-靶向-放療”三位一體未來聯(lián)合治療將不僅限于細(xì)胞因子與放射性核素，而是擴(kuò)展為“免疫檢查點(diǎn)抑制劑+放射性核素+化療/靶向治療”的多模式聯(lián)合：-免疫+放射性核素+化療：小劑量化療（如環(huán)磷酰胺）可清除Treg，為放射性核素和細(xì)胞因子創(chuàng)造“免疫窗口期”；在乳腺癌模型中，環(huán)磷酰胺（50mg/kg）+131I-trastuzumab+IL-15的聯(lián)合方案，使腫瘤肺轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)數(shù)從單藥的12個(gè)降至3個(gè)，且未增加骨髓抑制。-免疫+放射性核素+靶向治療：抗血管生成藥物（如貝伐珠單抗）可“no