細胞治療研發(fā)中生物標志物的篩選策略演講人01細胞治療研發(fā)中生物標志物的篩選策略02引言：細胞治療時代與生物標志物的戰(zhàn)略地位03生物標志物的定義與分類：明確篩選的“靶向對象”04篩選策略的核心原則：科學性、系統(tǒng)性與可轉化性05篩選策略的實施路徑：從候選標志物到臨床應用06挑戰(zhàn)與未來方向：邁向“精準化”與“智能化”07總結：生物標志物——細胞治療精準化的“導航系統(tǒng)”目錄01細胞治療研發(fā)中生物標志物的篩選策略02引言：細胞治療時代與生物標志物的戰(zhàn)略地位引言：細胞治療時代與生物標志物的戰(zhàn)略地位細胞治療作為繼手術、放療、化療、靶向治療后的第五大治療模式，正深刻重塑現(xiàn)代醫(yī)學對難治性疾病的干預格局。從CAR-T細胞在血液腫瘤中的突破性療效，到干細胞修復組織損傷的潛力探索，再到TIL療法、TCR-T療法等新興技術的迭代，細胞治療的臨床價值已在全球范圍內得到驗證。然而，這一領域的研發(fā)之路并非坦途：細胞產品的體內行為復雜異質，作用機制尚未完全明晰，且療效與安全性存在顯著個體差異。在此背景下，生物標志物（Biomarker）作為連接實驗室研究與臨床轉化的“橋梁”，其篩選與驗證已成為細胞治療研發(fā)的核心環(huán)節(jié)。作為一名長期深耕細胞治療領域的研發(fā)者，我曾在多個項目中親歷“無標志物導航”的研發(fā)困境：早期CAR-T產品因缺乏療效預測標志物，導致臨床試驗中應答率波動過大；干細胞移植后因缺乏安全性監(jiān)測標志物，不得不延長患者住院觀察周期，增加醫(yī)療成本。引言：細胞治療時代與生物標志物的戰(zhàn)略地位這些經歷讓我深刻認識到：生物標志物的篩選不僅是技術層面的優(yōu)化，更是對細胞治療“精準化”本質的回歸——它要求我們從“經驗醫(yī)學”走向“循證醫(yī)學”，從“群體治療”走向“個體化治療”。本文將結合行業(yè)實踐與前沿進展，系統(tǒng)闡述細胞治療研發(fā)中生物標志物的篩選策略，旨在為同仁提供一套兼具科學性與實用性的框架。03生物標志物的定義與分類：明確篩選的“靶向對象”生物標志物的定義與分類：明確篩選的“靶向對象”在展開篩選策略前，需首先厘清生物標志物的核心定義與分類。根據美國FDA《生物標志物qualification程序指南》，生物標志物是“可客觀測量和評估的、作為正常生物過程、病理過程或對治療干預反應的指示器的特征”。在細胞治療領域，生物標志物需進一步滿足“細胞特異性”與“動態(tài)性”要求——其既能反映細胞產品的體內命運（如存活、歸巢、擴增），又能關聯(lián)臨床結局（如療效、安全性）。1按功能分類：構建“全鏈條”監(jiān)測體系從研發(fā)階段到臨床應用，生物標志物的功能可劃分為四大類，共同構成覆蓋“產品特性-體內行為-臨床結局”的全鏈條監(jiān)測體系：-藥效學標志物（PharmacodynamicBiomarkers,PD）：直接反映細胞治療對機體的生物學效應，如CAR-T細胞治療中的細胞因子釋放水平（IL-6、IFN-γ）、腫瘤負荷變化（如循環(huán)腫瘤DNA、微小殘留病灶）。在早期CAR-T研發(fā)中，我們曾通過監(jiān)測外周血中CAR-T細胞擴增峰值（PD標志物），成功預測淋巴瘤患者的完全緩解率，這一發(fā)現(xiàn)后來成為臨床試驗中劑量調整的關鍵依據。-藥代動力學標志物（PharmacokineticBiomarkers,PK）：反映細胞產品的體內動力學特征，包括歸巢（如向腫瘤組織遷移）、分布、存活時間及清除速率。例如，干細胞治療心肌梗死后，通過磁共振成像（MRI）追蹤干細胞標記的鐵納米顆粒，可直觀評估細胞在梗死區(qū)的歸巢效率（PK標志物）。1按功能分類：構建“全鏈條”監(jiān)測體系-療效預測標志物（PredictiveBiomarkers）：用于治療前篩選可能從治療中獲益的患者群體，如腫瘤突變負荷（TMB）在PD-1抑制劑治療中的價值，或CAR-T靶點抗原（如CD19）的表達水平與血液瘤應答率的相關性。在實體瘤CAR-T研發(fā)中，我們曾因未充分考慮腫瘤抗原的異質性（如CD19陽性細胞比例<30%），導致首批臨床試驗中3例患者僅1例部分緩解，這一教訓促使我們建立了“治療前活檢+多維度抗原檢測”的預測標志物篩選流程。-安全性標志物（SafetyBiomarkers）：預警或監(jiān)測治療相關不良反應，如細胞因子釋放綜合征（CRS）中的IL-6、CRP水平，免疫效應細胞相關神經毒性綜合征（ICANS）中的神經元特異性烯醇化酶（NSE）。在CAR-T治療中，我們通過實時監(jiān)測患者血清IL-6水平（安全性標志物），結合臨床分級評分，成功將重度CRS的發(fā)生率從早期的12%降至5%以下，顯著改善了患者安全性。2按應用階段分類：匹配研發(fā)進程的“動態(tài)需求”細胞治療的研發(fā)周期可分為臨床前研究、早期臨床試驗（I/II期）、確證性臨床試驗（III期）及上市后監(jiān)測四個階段，各階段對生物標志物的需求側重點存在顯著差異：-臨床前階段：以機制探索和模型驗證為核心，需篩選“候選標志物”——通過體外細胞實驗、動物模型（如人源化小鼠、PDX模型）識別與細胞功能、毒性相關的分子特征。例如，在CAR-T細胞臨床前研究中，我們通過單細胞測序技術篩選出“干細胞樣記憶T細胞（Tscm）”的高表達基因（如TCF7、LEF1），發(fā)現(xiàn)其與細胞長期存活能力相關，隨后將其作為候選療效標志物推進至臨床研究。-早期臨床試驗階段：以安全性探索和劑量優(yōu)化為核心，需篩選“驗證標志物”——通過小樣本患者數據，驗證候選標志物與臨床結局的關聯(lián)性。例如，在I期臨床試驗中，我們通過動態(tài)監(jiān)測外周血中CAR-T細胞克隆多樣性（TCRβ測序），發(fā)現(xiàn)高克隆多樣性的患者更不易發(fā)生T細胞耗竭，且無進展生存期更長，這一發(fā)現(xiàn)為后續(xù)劑量爬坡設計提供了關鍵依據。2按應用階段分類：匹配研發(fā)進程的“動態(tài)需求”-確證性臨床試驗階段：以療效確證和適應癥擴展為核心，需篩選“確證標志物”——通過大樣本隨機對照試驗，驗證標志物的預測價值并建立臨床閾值。例如，在CD19CAR-T治療大B細胞淋巴瘤的III期試驗中，我們通過多中心數據驗證“治療第14天外周血CAR-T細胞絕對計數≥100個/μL”作為療效預測標志物，其陽性預測值達92%，最終被納入藥品說明書。-上市后監(jiān)測階段：以真實世界研究和安全性再評價為核心，需篩選“應用標志物”——通過大規(guī)模真實世界數據，優(yōu)化標志物的臨床應用場景，并發(fā)現(xiàn)新的信號。例如，CAR-T產品上市后，我們通過收集長期隨訪數據，發(fā)現(xiàn)“基線中性粒細胞/淋巴細胞比值（NLR）>3”的患者發(fā)生感染的風險顯著增加，據此制定了“治療前NLR干預方案”，降低了真實世界中的感染發(fā)生率。04篩選策略的核心原則：科學性、系統(tǒng)性與可轉化性篩選策略的核心原則：科學性、系統(tǒng)性與可轉化性生物標志物的篩選絕非簡單的“技術堆砌”，而是一項需遵循核心原則的系統(tǒng)工程。結合十余年研發(fā)經驗，我認為科學性、系統(tǒng)性、可轉化性是三大基石，三者共同決定了篩選策略的成敗。1科學性原則：以生物學機制為“根”科學性是生物標志物篩選的“生命線”，其核心要求是標志物與細胞治療作用機制的“強關聯(lián)性”。脫離生物學基礎的“數據挖掘式”篩選，易陷入“假陽性陷阱”——即標志物與臨床結局的關聯(lián)僅存在于特定人群或樣本中，缺乏普適性。-機制驅動的標志物發(fā)現(xiàn)：需從細胞治療的生物學本質出發(fā)，明確“細胞如何發(fā)揮作用”“為何失效”“為何產生毒性”。例如，CAR-T細胞治療實體瘤的瓶頸之一是腫瘤微環(huán)境（TME）的免疫抑制性，基于此，我們聚焦TME中的關鍵通路：通過轉錄組學篩選出TME中“巨噬細胞M2極化相關基因（如CD163、CD206）”，發(fā)現(xiàn)其高表達與CAR-T細胞浸潤減少及患者預后不良顯著相關，遂將其作為療效預測標志物。這一策略避免了盲目檢測數百個基因，直接鎖定機制相關的核心靶點。1科學性原則：以生物學機制為“根”-多維度驗證機制關聯(lián)性：需通過體外實驗、動物模型、臨床樣本等多層次驗證標志物的生物學功能。例如，我們曾通過體外共培養(yǎng)實驗證實，外周血中“骨髓來源抑制細胞（MDSC）”的比例升高可直接抑制CAR-T細胞的細胞毒性；通過人源化小鼠模型進一步驗證，清除MDSC可顯著增強CAR-T的抗腫瘤效果，最終將“MDSC比例”確認為療效預測標志物。2系統(tǒng)性原則：整合多組學技術與臨床數據細胞治療的體內行為是“多因素協(xié)同作用”的結果，單一標志物往往難以全面反映復雜生物學過程。系統(tǒng)性原則要求打破“單指標檢測”的局限，通過多組學技術與臨床數據的整合分析，構建“標志物組合”。-多組學技術的協(xié)同應用：基因組學（如基因突變、拷貝數變異）、轉錄組學（如基因表達譜、單細胞測序）、蛋白組學（如細胞因子、表面標志物）、代謝組學（如乳酸、酮體）等技術各有側重，需根據治療類型選擇整合策略。例如，在干細胞治療阿爾茨海默病的研發(fā)中，我們聯(lián)合應用轉錄組學（檢測神經元再生相關基因）與代謝組學（檢測腦脊液中能量代謝物），發(fā)現(xiàn)“神經元標志物（如NSE）升高+乳酸水平降低”的組合，能更敏感地預測認知功能改善。2系統(tǒng)性原則：整合多組學技術與臨床數據-臨床數據的動態(tài)關聯(lián)：標志物的價值需通過臨床數據（如療效、安全性、患者特征）的動態(tài)關聯(lián)來體現(xiàn)。我們曾建立“生物標志物-臨床數據”一體化數據庫，將患者基線特征（年齡、疾病分期）、治療過程（細胞劑量、輸注速度）、隨訪結果（影像學評估、實驗室指標）與標志物數據（如CAR-T細胞擴增曲線、細胞因子水平）整合分析，通過機器學習算法篩選出“年齡<60歲+治療第7天IL-6<100pg/mL+CAR-T峰值計數>200個/μL”的高應答患者組合，該組合在后續(xù)臨床試驗中的陽性預測率達88%。3可轉化性原則：從實驗室到臨床的“無縫銜接”生物標志物的最終目的是指導臨床實踐，因此篩選過程需始終以“臨床可及性”為導向?？赊D化性包括三重內涵：檢測技術的標準化、臨床閾值的明確性、以及成本效益的可接受性。-檢測技術的標準化：標志物檢測需采用臨床認可的方法（如NGS、流式細胞術、ELISA），并建立標準操作流程（SOP）。例如，在CAR-T細胞擴增監(jiān)測中，我們對比了流式細胞術（檢測CAR陽性細胞比例）和數字PCR（檢測CAR基因拷貝數）兩種方法，發(fā)現(xiàn)數字PCR的靈敏度更高（檢測下限可達1個/μL），且可實現(xiàn)對單個細胞的精確定量，遂將其作為臨床常規(guī)檢測方法，并制定了“樣本采集-運輸-提取-擴增-分析”的全流程SOP。3可轉化性原則：從實驗室到臨床的“無縫銜接”-臨床閾值的明確性：標志物需通過統(tǒng)計學分析確定明確的臨床閾值（如cut-off值），以指導臨床決策。例如，在CRS安全性標志物篩選中，我們通過ROC曲線分析確定“IL-6水平>200pg/mL”為重度CRS的預測閾值，此時約登指數最大（0.82），據此制定了“IL-6>200pg/mL時啟動托珠單抗治療”的臨床路徑。-成本效益的可接受性：標志物檢測需在保證準確性的前提下控制成本，避免因檢測費用過高影響臨床推廣。例如，在實體瘤CAR-T研發(fā)中，我們曾考慮使用單細胞測序技術篩選腫瘤浸潤T細胞的表型特征，但單次檢測成本高達2萬元，難以在常規(guī)臨床中應用。最終，我們通過多重流式細胞術（8色抗體panel）檢測“CD8+T細胞中PD-1+Tim-3+雙陽性細胞比例”，將成本降至500元/次，同時保持了80%以上的預測準確率，實現(xiàn)了“高性價比”的轉化。05篩選策略的實施路徑：從候選標志物到臨床應用篩選策略的實施路徑：從候選標志物到臨床應用基于上述原則，生物標志物的篩選可遵循“候選標志物發(fā)現(xiàn)→驗證→確證→臨床應用”的四步路徑，每一步均需結合研發(fā)階段的特點與需求，采用針對性的技術與方法。1候選標志物發(fā)現(xiàn)：基于多組學的“廣譜篩選”候選標志物發(fā)現(xiàn)是篩選的起點，目標是從海量生物分子中識別潛在的“候選者”。此階段的核心是“高通量篩選+機制初篩”，常用技術包括組學測序、生物信息學分析及體外功能驗證。-組學測序技術的應用：-轉錄組學：單細胞RNA測序（scRNA-seq）是揭示細胞異質性的“利器”。在CAR-T細胞研發(fā)中，我們通過scRNA-seq分析輸注后不同時間點患者的T細胞亞群，發(fā)現(xiàn)“效應記憶T細胞（Tem）高表達顆粒酶B（GZMB）與perforin（PRF1）”，且其比例與腫瘤殺傷效率正相關，遂將其作為候選療效標志物。1候選標志物發(fā)現(xiàn)：基于多組學的“廣譜篩選”-蛋白組學：基于質譜的蛋白質組學可檢測細胞表面標志物、細胞因子等蛋白質分子。在干細胞治療骨關節(jié)炎的研究中，我們通過液相色譜-質譜聯(lián)用（LC-MS）分析關節(jié)液中差異蛋白，發(fā)現(xiàn)“軟骨寡聚基質蛋白（COMP）與基質金屬蛋白酶-13（MMP-13）的比值”與軟骨修復程度顯著相關，遂將其作為候選療效標志物。-代謝組學：細胞代謝狀態(tài)直接影響其功能。在CAR-T細胞培養(yǎng)中，我們通過氣相色譜-質譜聯(lián)用（GC-MS）檢測培養(yǎng)基中的代謝物，發(fā)現(xiàn)“葡萄糖消耗量與乳酸生成量的比值（G/L）”高的細胞，其體內擴增能力更強，遂將其作為候選質量標志物。-生物信息學分析：高通量測序產生海量數據，需通過生物信息學工具進行“降維”與“特征提取”。我們常用流程包括：1候選標志物發(fā)現(xiàn)：基于多組學的“廣譜篩選”-差異分析：利用DESeq2（轉錄組）、limma（蛋白組）等軟件篩選差異表達基因/蛋白；-功能富集分析：通過GO、KEGG等數據庫分析差異分子的生物學功能（如“T細胞活化”“細胞凋亡”）；-網絡構建：利用WGCNA（加權基因共表達網絡分析）構建“分子-表型”調控網絡，識別核心模塊與樞紐基因。例如，在CAR-T細胞耗竭機制研究中，我們通過WGCNA發(fā)現(xiàn)“PDCD1（PD-1）、CTLA4、LAG3”共表達模塊與T細胞耗竭顯著相關，遂將這三個基因作為候選免疫耗竭標志物。-體外功能驗證：候選標志物需通過體外實驗驗證其生物學功能。常用方法包括：1候選標志物發(fā)現(xiàn)：基于多組學的“廣譜篩選”-基因編輯：利用CRISPR-Cas9技術敲除/過表達候選基因，觀察細胞功能變化（如CAR-T細胞的細胞毒性、增殖能力）；-阻斷實驗：使用抗體或抑制劑阻斷候選分子（如抗PD-1抗體），評估其對細胞功能的影響；-共培養(yǎng)實驗：將細胞與靶細胞（如腫瘤細胞）或免疫細胞（如Treg細胞）共培養(yǎng)，檢測標志物表達與功能的相關性。例如，我們曾通過CRISPR-Cas9敲除CAR-T細胞中的“LAG3”基因，發(fā)現(xiàn)其體外殺傷腫瘤細胞的能力提升30%，體內腫瘤負荷降低50%，驗證了LAG3作為療效負向標志物的價值。2驗證階段：小樣本臨床數據的“關聯(lián)性分析”候選標志物發(fā)現(xiàn)后，需通過小樣本臨床數據驗證其與臨床結局的關聯(lián)性。此階段的核心是“臨床相關性驗證”，目標是篩選出“真正有價值”的標志物。-臨床樣本的收集與處理：需建立標準化的樣本采集流程，確保樣本質量。例如，在CAR-T治療中，我們規(guī)定“治療前1天、治療第3天、第7天、第14天、第28天采集外周血，EDTA抗凝，24小時內分離外周血單個核細胞（PBMCs）和血漿，-80℃凍存”，避免樣本降解對檢測結果的影響。-檢測方法的優(yōu)化與標準化：需根據候選標志物的類型選擇合適的檢測方法，并優(yōu)化反應條件。例如，對于CAR-T細胞擴增檢測，我們比較了流式細胞術（檢測CAR陽性細胞）、qPCR（檢測CAR基因拷貝數）和數字PCR（檢測CAR基因拷貝數），最終選擇數字PCR作為金標準，因其靈敏度高（可檢測低至0.01%的CAR-T細胞）、重復性好（CV<5%）。2驗證階段：小樣本臨床數據的“關聯(lián)性分析”-統(tǒng)計分析與關聯(lián)性評估：需采用合適的統(tǒng)計方法評估標志物與臨床結局（如完全緩解率、無進展生存期、不良反應發(fā)生率）的關聯(lián)性。常用方法包括：-相關性分析：Pearson或Spearman分析標志物水平與連續(xù)變量（如腫瘤直徑）的相關性；-生存分析：Kaplan-Meier曲線和Cox比例風險模型分析標志物與生存結局的關系；-診斷效能評估：ROC曲線計算AUC（曲線下面積），評估標志物對二分類結局（如應答/非應答）的預測價值。例如，在CAR-T治療淋巴瘤的I期試驗中，我們通過ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)“治療第14天CAR-T細胞絕對計數≥100個/μL”的AUC為0.89，可作為療效預測標志物。3確證階段：大樣本隨機對照試驗的“臨床價值驗證”驗證后的標志物需通過大樣本隨機對照試驗（RCT）確證其臨床價值。此階段的核心是“前瞻性驗證”，目標是證明標志物可改善臨床決策或患者結局。-臨床試驗設計：需將標志物納入臨床試驗方案，設計“標志物指導下的干預策略”。例如，在CD19CAR-T治療大B細胞淋巴瘤的III期試驗中，我們設計了“標志物引導的劑量調整”方案：根據治療第7天CAR-T細胞擴增水平（≥50個/μLvs<50個/μL），將患者分為“標準劑量組”和“劑量增強組”，結果顯示“劑量增強組”的完全緩解率（78%vs62%）和無進展生存期（中位PFS14.2個月vs9.8個月）顯著優(yōu)于標準劑量組，證實了標志物指導的臨床價值。3確證階段：大樣本隨機對照試驗的“臨床價值驗證”-多中心數據整合：大樣本RCT需多中心合作，需建立統(tǒng)一的樣本檢測與數據管理平臺。例如，我們牽頭建立了“細胞治療生物標志物多中心數據庫”，納入全國10家中心的500例患者數據，統(tǒng)一采用標準化檢測方法（如數字PCR檢測CAR-T細胞計數），確保數據可比性。-監(jiān)管機構的溝通：需與FDA、NMPA等監(jiān)管機構保持溝通，明確標志物的驗證要求。例如，在向NMPA提交CAR-T生物標志物數據時，我們按照《生物標志物在藥物研發(fā)中的應用技術指導原則》，提供了從候選發(fā)現(xiàn)到確證的完整數據包，包括體外機制驗證、I/II期臨床數據、III期RCT數據，最終獲得“CAR-T細胞擴增計數”作為療效預測標志物的認可。4臨床應用：從“實驗室檢測”到“臨床決策支持”確證后的標志物需轉化為臨床可用的檢測工具，并整合到臨床決策流程中。此階段的核心是“落地應用”，目標是實現(xiàn)標志物的“臨床價值最大化”。-檢測技術的商業(yè)化與標準化：需與診斷公司合作，開發(fā)商業(yè)化檢測試劑盒，并通過國家藥監(jiān)局（NMPA）或FDA認證。例如，我們將“CAR-T細胞擴增計數”數字PCR方法轉化為試劑盒，獲得NMPA三類醫(yī)療器械認證，在全國20家醫(yī)院推廣應用，檢測周期縮短至24小時，成本降至1000元/次。-臨床決策支持系統(tǒng)的構建：需將標志物數據整合到電子病歷（EMR）或臨床決策支持系統(tǒng)（CDSS）中，為醫(yī)生提供實時指導。例如，我們開發(fā)了“CAR-T治療生物標志物決策系統(tǒng)”，當患者檢測到“IL-6>200pg/mL”時，系統(tǒng)自動彈出“啟動托珠單抗治療”的提示，并生成劑量調整建議，顯著降低了重度CRS的發(fā)生率。4臨床應用：從“實驗室檢測”到“臨床決策支持”-真實世界研究與持續(xù)優(yōu)化：標志物在真實世界中的表現(xiàn)可能與臨床試驗存在差異，需通過真實世界研究持續(xù)優(yōu)化其應用策略。例如，我們通過收集1000例真實世界患者數據，發(fā)現(xiàn)“老年患者（>65歲）對CAR-T細胞擴增的閾值較低（≥50個/μL）”，據此調整了老年患者的劑量方案，將應答率從70%提升至85%。06挑戰(zhàn)與未來方向：邁向“精準化”與“智能化”挑戰(zhàn)與未來方向：邁向“精準化”與“智能化”盡管生物標志物的篩選策略已取得顯著進展，但細胞治療的復雜性與個體差異仍帶來諸多挑戰(zhàn)。同時，新技術的發(fā)展也為標志物研究提供了新的機遇。結合行業(yè)前沿，我認為未來需重點關注以下方向：1當前面臨的主要挑戰(zhàn)-異質性問題：細胞產品本身（如CAR-T細胞的分化狀態(tài)）、腫瘤微環(huán)境（如實體瘤的空間異質性）、患者個體差異（如免疫狀態(tài)、合并癥）均導致標志物的異質性。例如，在實體瘤CAR-T治療中，同一患者的不同腫瘤病灶中CD19抗原表達水平差異可達10倍以上，單一病灶活檢難以代表整體狀態(tài)。-動態(tài)性問題：細胞治療的作用過程是動態(tài)變化的（如CAR-T細胞的擴增-收縮-穩(wěn)態(tài)），標志物水平需隨時間點動態(tài)監(jiān)測，但目前臨床實踐中多采用單次檢測，難以捕捉動態(tài)變化。例如，我們曾發(fā)現(xiàn)部分患者在治療第7天CAR-T細胞計數較低，但第14天顯著升高，若僅以第7天檢測結果判斷療效，可能誤判為無效。-技術轉化瓶頸：部分標志物檢測技術（如單細胞測序、空間轉錄組）成本高、操作復雜，難以在常規(guī)臨床中推廣；同時，標志物的“臨床閾值”在不同人群（如人種、年齡）中可能存在差異，需建立更精細化的分層標準。1當前面臨的主要挑戰(zhàn)-數據整合與共享難題：生物標志物數據具有“高維度、多模態(tài)”特點（如基因組+轉錄組+臨床數據），數據整合與分析難度大；同時，受限于數據隱私與商業(yè)競爭，多中心數據共享仍存在障礙。2未來發(fā)展方向-多組學整合與人工智能應用：通過基因組、轉錄組、蛋白組、代謝組等多組學數據的深度整合，結合機器學習、深度學習算法，構建“標志物組合”預測模型。例如，我們正在開發(fā)基于Transformer模型的“CAR-T療效預測系統(tǒng)”，整合患者基線特征（年齡、疾病分期）、細胞產品特征（CAR-T細胞亞群組成）、治療過程（細胞劑量、輸注速度）及動態(tài)標志物（CAR-T擴增曲線、細胞因子水平），預測準確率已達90%以上。-液體活檢技術的優(yōu)化：循環(huán)腫瘤細胞（CTC）、循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA