替比夫定對(duì)慢乙肝患者腎功能的影響

腎小球?yàn)V過率（GFR)的臨床意義SEB14303132HBV病毒導(dǎo)致腎臟損傷機(jī)制1.BhimmaR,CoovadiaHMetal.AmJNephrol2004;24:198–211病毒介導(dǎo)細(xì)胞損傷病毒抗原和宿主抗體免疫復(fù)合物的沉積病毒介導(dǎo)特異性免疫效應(yīng)機(jī)制導(dǎo)致腎臟損傷(如特異性T淋巴細(xì)胞或抗體)病毒誘導(dǎo)腎臟組織產(chǎn)生細(xì)胞因子、介質(zhì)對(duì)腎臟損傷SEB1430313核苷類似物如ADV腎毒性導(dǎo)致腎臟損傷2.Cihlaretal.NucleosidesNucleotidesNucleicAcids2001;20:641-8.一項(xiàng)旨在評(píng)價(jià)人尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(hOAT1)在抗病毒核苷酸類似物腎毒性作用的體外研究證實(shí)，核苷類似物如ADV的腎毒性可能通過作用近曲小管上皮細(xì)胞導(dǎo)致腎臟損傷阿德福韋酯替諾福韋12010080604020012010080604020011010010001101001000血藥濃度(μM)血藥濃度(μM)CC50=495±120μMEC50(HBV)=0.2-0.5μMTI=1,000-2,500CC50＞2000μMEC50(HIV-1)=1.0-2.0μMTI＞1,000細(xì)胞生長（實(shí)驗(yàn)組/對(duì)照組，%）

細(xì)胞生長（實(shí)驗(yàn)組/對(duì)照組，%）

SEB1430313近年來發(fā)現(xiàn)eGFR60-90ml/min/1.73m2

即已增加CV和ESRD死亡的風(fēng)險(xiǎn)研究顯示，eGFR下降至

60-90ml/min/1.73m2，CV和ESRD死亡風(fēng)險(xiǎn)升高3.MatsushitaKetal.JAMA.2012May9;307(18):1941-51.美國一項(xiàng)meta研究，共入選2011年3月至2012年3月1,100,000例正常健康、心血管疾病高風(fēng)險(xiǎn)人群以及慢性腎臟病患者，旨在比較分析采用CKD-EPI公式和MORD公式計(jì)算GFR.68mL/min/1.73m277mL/min/1.73m270mL/min/1.73m282mL/min/1.73m2SEB1430313血肌酐，是人體肌肉代謝的產(chǎn)物。血肌酐與體內(nèi)肌肉總量關(guān)系密切，不易受飲食影向。是小分子物質(zhì)，可通過腎小球?yàn)V過，在腎小管內(nèi)很少吸收，每日體內(nèi)產(chǎn)生的肌酐，幾乎全部隨尿排出，一般不受尿量影響。臨床上檢測(cè)血肌酐是常用的了解腎功能的主要方法之一。血肌酐正常值？血肌酐正常值不同的試劑衡量標(biāo)準(zhǔn)不一樣，一般來說血肌酐正常值標(biāo)準(zhǔn)為：44-133umol/L,當(dāng)血肌酐超過133umol/L時(shí)意味著腎臟出現(xiàn)損傷，已經(jīng)腎功能不全、腎衰竭，晚期為尿毒癥。評(píng)估腎功能方法-血肌酐SEB1430313NKF-DOQI慢性腎臟病指南指出：?jiǎn)渭兊难寮◆蛔阋栽u(píng)價(jià)腎功能血清肌酐在監(jiān)測(cè)腎功能長期變化時(shí)(月/年)并不可靠計(jì)算eGFR是最佳的腎功能評(píng)價(jià)指標(biāo)GFR已被廣泛接受作為腎功能評(píng)價(jià)指標(biāo)4.NationalKidneyFoundation.AmJKidneyDis39:S1-S266,2002(suppl1)NKF-DOQI指南推薦:GFR是最佳的腎功能評(píng)價(jià)指標(biāo)SEB1430313

從替比夫定單藥或與其他藥物聯(lián)合治療的隨機(jī)臨床研究中，我們了解到替比夫定對(duì)腎功能具有改善作用SEB14303138

失代償性肝硬化的治療

2301研究：替比夫定與拉米夫定治療2年隨機(jī)雙盲對(duì)照

SEB14303139替比夫定治療失代償性肝硬化：研究設(shè)計(jì)目的:評(píng)估替比夫定或拉米夫定用于失代償性肝硬化患者治療的臨床及病毒學(xué)轉(zhuǎn)歸替比夫定600mgN=116拉米夫定100mgN=116篩查4個(gè)月安全性隨訪4個(gè)月安全性隨訪基線52周分析104周最終分析雙盲治療5.ChanH,etal.JViralHepat.2012Oct;19(10):732-743SEB143031310替比夫定與拉米夫定治療失代償性

肝硬化的生存率比較97%91%替比夫定87%拉米夫定79%5.ChanH,etal.JViralHepat.2012Oct;19(10):732-743SEB143031311替比夫定治療失代償性肝硬化

為期2年治療期間的腎功能改變（血肌酐,mg/dL）60周時(shí)，P=0.05;68周時(shí)，P=0.04;84周時(shí)，P=

0.085.ChanH,etal.JViralHepat.2012Oct;19(10):732-743SEB143031312替比夫定治療失代償性肝硬化

為期2年治療期間，基于MDRD/CKD-EPI的腎功能改變60周，P<0.01;68周，P<0.01;84周，P=0.0160周，P=0.08;68周，P=0.06;84周，P=0.075.ChanH,etal.JViralHepat.2012Oct;19(10):732-743SEB143031313假設(shè)問題1:

當(dāng)對(duì)大樣本代償性慢乙肝患者進(jìn)行檢測(cè)時(shí)，eGFR改變?nèi)匀淮嬖趩幔縂LOBE研究分析:替比夫定與拉米夫定治療2年隨機(jī)、雙盲研究的療效比較SEB143031314GLOBE研究設(shè)計(jì):

迄今為止為期2年最大規(guī)模隨機(jī)、雙盲CHB相關(guān)研究

(ITT,N=1367)

替比夫定N=680拉米夫定

N=68752周分析

104周最終分析HBeAg(+)和HBeAg(–)延長治療至4年：研究2303隨機(jī)分組1:16.LiawY-Fetal.Gastroenterology2009;136:486-495.SEB143031315替比夫定治療代償性慢乙肝2年

腎功能改變（ITT）Novartis,dataonfile.40周，P<0.01;48至104周，P<0.000140周，P<0.01;48至104周，P<0.0001周SEB143031316治療2年時(shí)，總?cè)巳旱膃GFR改變P<0.00018.GaneE,etal.2012EASLPosterpresentationApril18-22,2012,Barcelona,Spain.SEB143031317治療2年時(shí)，

基線年齡＞50歲患者的eGFR變化P<0.0001P<0.00018.GaneE,etal.2012EASLPosterpresentationApril18-22,2012,Barcelona,Spain.SEB143031318

治療2年時(shí)，

eGFR降低患者的eGFR改變

P<0.0001P<0.0001P<0.00018.GaneE,etal.2012EASLPosterpresentationApril18-22,2012,Barcelona,Spain.SEB143031319假設(shè)問題2:

抗-HBV療效（DNA水平）和耐藥與eGFR改變相關(guān)嗎？對(duì)基線eGFR偏低替比夫定治療患者亞組（N=256）進(jìn)行的分析SEB143031320HBVDNA水平和耐藥與eGFR改變無關(guān)

基線eGFR為60~90替比夫定治療患者（N=256）治療2年實(shí)現(xiàn)和未實(shí)現(xiàn)HBVDNA檢測(cè)不到患者的eGFR變化相似Novartis,dataonfile.SEB143031321假設(shè)問題3：

HBeAg狀態(tài)與eGFR改變相關(guān)嗎？對(duì)基線eGFR偏低患者亞組進(jìn)行的分析SEB143031322HBeAg陽性或陰性患者的eGFR變化相似

基線eGFR為60~90替比夫定治療患者（N=256）Novartis,dataonfile.SEB143031323假設(shè)問題4：

替比夫定治療產(chǎn)生的eGFR改變持久嗎？對(duì)入組GLOBE延長研究患者進(jìn)行的分析SEB1430313249.Wangetal.J.VirHep.acceptedOct2012.GaneE,etal.2011AASLDPoster#1439.10.GaneOralAPASL2012.在39例基線eGFR輕度降低(60~90ml/min)患者中，連續(xù)替比夫定治療6年后，隨訪結(jié)束時(shí)，37/39(95%)患者的eGFR恢復(fù)至正常水平。替比夫定長期治療4年的療效1,2:

GLOBE延長研究中eGFR較基線改變SEB143031325假設(shè)問題5：

替比夫定與其他核苷（酸）類藥物聯(lián)合治療仍可觀察到eGFR改變嗎？SEB143031326“替比夫定路線圖策略I”

EFFORT研究

(加用阿德福韋)未治療CHB患者

(N=599)

被隨機(jī)分組組I-LDT組II-LDT單藥治療I-A:24周HBVDNA≥300copies/mL自28周加用ADVI-B:24周HBVDNA<300copies/mLLDT單藥治療若確認(rèn)出現(xiàn)病毒學(xué)突破，加用ADV基線24周52周104周11.JHou,etal.JHepatol,2012;56(S2):S203-204.SEB143031327EFFORT研究：76周eGFR改變

替比夫定+阿德福韋基線GFR較低患者的GFR增加較顯著11.JHou,etal.JHepatol,2012;56(S2):S203-204.SEB143031328“替比夫定路線圖策略II”

CLDT600A2410研究(加用替諾福韋)入組前，篩查≤6周<300copies/mL,Ldt單藥治療,N=55基線24周52周104周>300copies/mL,Ldt+TDF,N=45Ldt單藥治療

N=10512.T.Piratvisuthetal.JHepatol,2012;56(S2):S214SEB1430313292410研究(LDT對(duì)LDT+TDF):

基線GFR為60~90mL/min患者的GFRa104周GFR(MDRD)=

+11.4mL/min(P=0.0122)104周GFR(MDRD)=

+14.1mL/min(P=0.0463)12.T.Piratvisuthetal.JHepatol,2012;56(S2):S214SEB143031330Reallife研究：

核苷（酸）類藥物聯(lián)合治療替比夫定600mg+替諾福韋300mg(LDT+TDF)恩替卡韋0.5mg+替諾福韋300mg(ETV+TDF)N=5313.AmarapurkarDNandPatelN.submittedtoAnnalsofHepatolandEASL2012.拉米夫定100mg+替諾福韋300mg(LAM+TDF)主要療效終點(diǎn)為病毒學(xué)應(yīng)答，包括自基線至24、52和104周的HBVDNA水平平均改變和實(shí)現(xiàn)PCR檢測(cè)陰性(HBVDNA<300copies/mL)的患者比例SEB143031331Reallife研究：

聯(lián)合替比夫定可顯著改善eGFR+14.4+18.9+18.6P=0.003P=0.005-6.4-11.1-12.7P=0.045P=0.09+2.1+4.4+4.7AllPs=NS13.AmarapurkarDNandPatelN.submittedtoAnnalsofHepatolandEASL2012.替比夫定+替諾福韋組,N=19拉米夫定+替諾福韋組,N=19恩替卡韋+替諾福韋組,N=15周周周SEB1430313基線2452104基線2452104基線245210432假設(shè)問題6：

替比夫定誘導(dǎo)的eGFR改變?cè)诟餮芯恐幸恢聠?？SEB143031333替比夫定誘導(dǎo)的eGFR改變回顧性總結(jié)持續(xù)時(shí)間研究治療(n)N基線GFRGFR較基線改變1年CN03LD