PAGE藥典無菌生產(chǎn)控制制度一、總則1.目的本制度旨在確保公司無菌產(chǎn)品的生產(chǎn)過程符合《中華人民共和國(guó)藥品管理法》、《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）》以及相關(guān)藥典要求，有效控制無菌生產(chǎn)環(huán)境，防止微生物污染，保證產(chǎn)品質(zhì)量和安全性。2.適用范圍本制度適用于公司內(nèi)所有無菌產(chǎn)品的生產(chǎn)活動(dòng)，包括無菌原料藥、無菌制劑等的生產(chǎn)車間、輔助區(qū)域以及相關(guān)的物料儲(chǔ)存與流轉(zhuǎn)環(huán)節(jié)。3.職責(zé)分工生產(chǎn)部門：負(fù)責(zé)無菌產(chǎn)品生產(chǎn)過程的具體操作執(zhí)行，確保生產(chǎn)活動(dòng)嚴(yán)格按照本制度及操作規(guī)程進(jìn)行，維護(hù)生產(chǎn)區(qū)域的環(huán)境衛(wèi)生和設(shè)備正常運(yùn)行。質(zhì)量控制部門：制定和執(zhí)行無菌產(chǎn)品的質(zhì)量檢驗(yàn)計(jì)劃，對(duì)生產(chǎn)過程中的物料、中間產(chǎn)品和成品進(jìn)行微生物限度檢測(cè)等質(zhì)量監(jiān)控，確保產(chǎn)品符合無菌標(biāo)準(zhǔn)。質(zhì)量管理部門：審核和批準(zhǔn)無菌生產(chǎn)相關(guān)文件，監(jiān)督制度的執(zhí)行情況，對(duì)無菌生產(chǎn)過程中的偏差、變更等進(jìn)行評(píng)估和處理，保證質(zhì)量管理體系的有效運(yùn)行。工程部門：負(fù)責(zé)無菌生產(chǎn)車間的設(shè)施設(shè)備維護(hù)、保養(yǎng)和清潔消毒，確保生產(chǎn)環(huán)境的溫濕度、潔凈度等條件符合要求，保障工藝用水系統(tǒng)的正常運(yùn)行和水質(zhì)達(dá)標(biāo)。物料管理部門：負(fù)責(zé)無菌生產(chǎn)所需物料的采購(gòu)、驗(yàn)收、儲(chǔ)存和發(fā)放，確保物料的質(zhì)量和供應(yīng)及時(shí)性，防止物料在儲(chǔ)存和流轉(zhuǎn)過程中受到污染。二、人員管理1.人員衛(wèi)生要求進(jìn)入無菌生產(chǎn)區(qū)域的人員必須穿戴經(jīng)過清潔消毒的工作服、工作帽、口罩、手套等防護(hù)用品，且不得化妝和佩戴飾物。工作服應(yīng)材質(zhì)光滑、不產(chǎn)生靜電、不脫落纖維和顆粒物質(zhì)，顏色應(yīng)能明顯區(qū)分不同崗位。人員進(jìn)入無菌生產(chǎn)區(qū)域前，應(yīng)按照規(guī)定的洗手、消毒程序進(jìn)行手部清潔消毒。洗手應(yīng)使用流動(dòng)水和適宜的清潔劑，消毒可采用酒精擦拭或其他有效的手部消毒劑?；加袀魅静?、皮膚病或其他可能污染產(chǎn)品的疾病的人員不得進(jìn)入無菌生產(chǎn)區(qū)域。如員工在工作期間出現(xiàn)身體不適可能影響產(chǎn)品質(zhì)量時(shí)，應(yīng)立即報(bào)告并停止工作，離開生產(chǎn)區(qū)域。2.人員培訓(xùn)所有參與無菌生產(chǎn)的人員應(yīng)接受相關(guān)的GMP知識(shí)、無菌操作技能、微生物學(xué)基礎(chǔ)知識(shí)等培訓(xùn)，培訓(xùn)內(nèi)容應(yīng)包括理論知識(shí)和實(shí)際操作技能。培訓(xùn)計(jì)劃應(yīng)根據(jù)人員崗位需求和法規(guī)要求制定，確保培訓(xùn)的系統(tǒng)性和針對(duì)性。新員工入職時(shí)應(yīng)進(jìn)行專門的無菌生產(chǎn)崗位培訓(xùn)，經(jīng)考核合格后方可上崗。培訓(xùn)應(yīng)包括無菌生產(chǎn)車間的環(huán)境要求、工藝流程、設(shè)備操作、質(zhì)量控制要點(diǎn)、衛(wèi)生清潔消毒等內(nèi)容，并通過現(xiàn)場(chǎng)操作考核和理論考試等方式進(jìn)行評(píng)估。定期對(duì)員工進(jìn)行再培訓(xùn)，以保持其對(duì)無菌生產(chǎn)知識(shí)和技能的掌握程度。再培訓(xùn)應(yīng)結(jié)合法規(guī)更新、生產(chǎn)工藝改進(jìn)、設(shè)備變更等情況進(jìn)行，確保員工能夠及時(shí)了解和適應(yīng)新的要求。培訓(xùn)記錄應(yīng)詳細(xì)、完整，包括培訓(xùn)時(shí)間、培訓(xùn)內(nèi)容、培訓(xùn)講師、考核結(jié)果等信息，并妥善保存。3.人員健康管理建立員工健康檔案，定期組織員工進(jìn)行健康檢查，包括傳染病篩查、皮膚病檢查等。新員工入職前應(yīng)進(jìn)行健康體檢，確保其身體健康狀況符合無菌生產(chǎn)崗位要求。對(duì)直接接觸無菌產(chǎn)品的操作人員，應(yīng)每年進(jìn)行至少一次的健康檢查，并建立個(gè)人健康記錄。如發(fā)現(xiàn)員工患有可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的疾病，應(yīng)及時(shí)調(diào)整其工作崗位，避免其繼續(xù)從事直接接觸無菌產(chǎn)品的工作。員工應(yīng)如實(shí)報(bào)告自己的健康狀況，如在工作期間發(fā)現(xiàn)身體不適或患有疾病，應(yīng)主動(dòng)向主管報(bào)告，并配合公司安排進(jìn)行相應(yīng)的檢查和處理。三、生產(chǎn)環(huán)境與設(shè)施1.無菌生產(chǎn)車間布局無菌生產(chǎn)車間應(yīng)按照工藝流程合理布局，分為一般生產(chǎn)區(qū)、潔凈區(qū)和無菌區(qū)。不同區(qū)域之間應(yīng)設(shè)置有效的分隔設(shè)施，防止交叉污染。潔凈區(qū)和無菌區(qū)應(yīng)保持相對(duì)正壓，以防止外界污染物進(jìn)入。潔凈區(qū)應(yīng)根據(jù)空氣潔凈度等級(jí)分為不同的功能區(qū)域，如高效過濾器送風(fēng)區(qū)、操作區(qū)、緩沖間等。各區(qū)域之間應(yīng)設(shè)置傳遞窗、氣閘等設(shè)施，便于物料和人員的傳遞，并有效控制空氣流向。無菌區(qū)應(yīng)設(shè)置在車間內(nèi)空氣潔凈度最高的區(qū)域，應(yīng)配備獨(dú)立的空調(diào)凈化系統(tǒng)、消毒設(shè)施等，確保生產(chǎn)環(huán)境的無菌狀態(tài)。無菌區(qū)內(nèi)的設(shè)備和操作應(yīng)盡量減少人員走動(dòng)和物品移動(dòng)，以降低污染風(fēng)險(xiǎn)。2.潔凈度要求無菌生產(chǎn)車間的潔凈度應(yīng)符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）》及相關(guān)藥典規(guī)定的要求。不同級(jí)別的潔凈區(qū)應(yīng)達(dá)到相應(yīng)的空氣懸浮粒子數(shù)、微生物限度等指標(biāo)。例如，A級(jí)潔凈區(qū)的空氣懸浮粒子數(shù)應(yīng)達(dá)到ISO4.8級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，微生物限度應(yīng)符合規(guī)定要求。定期對(duì)潔凈區(qū)的空氣潔凈度進(jìn)行監(jiān)測(cè)，采用塵埃粒子計(jì)數(shù)器、浮游菌采樣器等設(shè)備進(jìn)行檢測(cè)。監(jiān)測(cè)頻率應(yīng)符合法規(guī)和公司規(guī)定要求，如日常監(jiān)測(cè)、定期驗(yàn)證等。監(jiān)測(cè)結(jié)果應(yīng)記錄在案，如發(fā)現(xiàn)潔凈度不符合要求，應(yīng)及時(shí)采取措施進(jìn)行整改，直至達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)潔凈區(qū)的墻面、地面、天花板等表面應(yīng)保持清潔衛(wèi)生，定期進(jìn)行清潔消毒。清潔消毒應(yīng)采用適宜的清潔劑和消毒劑，確保消毒效果可靠。消毒劑的選擇應(yīng)符合相關(guān)法規(guī)要求，且不得對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生不良影響。3.溫濕度與壓差控制無菌生產(chǎn)車間應(yīng)控制適宜的溫濕度條件，以滿足產(chǎn)品生產(chǎn)工藝要求。一般情況下，溫度應(yīng)控制在18℃26℃之間，相對(duì)濕度應(yīng)控制在40%65%之間。溫濕度的控制應(yīng)通過空調(diào)系統(tǒng)進(jìn)行調(diào)節(jié)，并定期進(jìn)行監(jiān)測(cè)和記錄。潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級(jí)別潔凈區(qū)之間應(yīng)保持適當(dāng)?shù)膲翰睿苑乐箍諝饽媪骱徒徊嫖廴?。壓差?yīng)通過壓差計(jì)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，一般情況下，潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間的壓差應(yīng)不低于10Pa，不同級(jí)別潔凈區(qū)之間的壓差應(yīng)符合規(guī)定要求。如發(fā)現(xiàn)壓差異常，應(yīng)及時(shí)檢查和維修相關(guān)設(shè)施設(shè)備，確保壓差穩(wěn)定。4.設(shè)施設(shè)備維護(hù)與清潔消毒建立無菌生產(chǎn)車間設(shè)施設(shè)備的維護(hù)保養(yǎng)計(jì)劃，定期對(duì)設(shè)備進(jìn)行檢查、維修和保養(yǎng)，確保設(shè)備的正常運(yùn)行。設(shè)備的維護(hù)保養(yǎng)應(yīng)包括機(jī)械部件的潤(rùn)滑、清潔，電氣系統(tǒng)的檢查，儀表的校準(zhǔn)等內(nèi)容。對(duì)直接接觸無菌產(chǎn)品的設(shè)備，在每次生產(chǎn)結(jié)束后應(yīng)進(jìn)行清潔消毒。清潔消毒應(yīng)采用適宜的清潔劑和消毒劑，按照規(guī)定的程序進(jìn)行操作，確保設(shè)備表面無殘留污染物和微生物。消毒效果應(yīng)通過微生物檢測(cè)等方式進(jìn)行驗(yàn)證，合格后方可進(jìn)行下一次生產(chǎn)。對(duì)無菌生產(chǎn)車間的空調(diào)凈化系統(tǒng)、水系統(tǒng)等關(guān)鍵設(shè)施，應(yīng)定期進(jìn)行維護(hù)保養(yǎng)和清潔消毒，并進(jìn)行相關(guān)的驗(yàn)證工作。例如，空調(diào)凈化系統(tǒng)的高效過濾器應(yīng)定期更換，水系統(tǒng)應(yīng)進(jìn)行水質(zhì)監(jiān)測(cè)和消毒處理，確保其運(yùn)行效果和水質(zhì)符合要求。四、物料管理1.物料采購(gòu)與驗(yàn)收無菌生產(chǎn)所需的物料應(yīng)從符合資質(zhì)要求的供應(yīng)商處采購(gòu)。供應(yīng)商應(yīng)具有良好的信譽(yù)和質(zhì)量管理體系，能夠提供符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的物料。采購(gòu)部門應(yīng)在采購(gòu)前對(duì)供應(yīng)商進(jìn)行評(píng)估和審計(jì)，確保其資質(zhì)合規(guī)。物料到貨后，質(zhì)量控制部門應(yīng)按照規(guī)定的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)和程序進(jìn)行驗(yàn)收。驗(yàn)收內(nèi)容包括物料的外觀、包裝、數(shù)量、質(zhì)量證明文件等。對(duì)無菌原料藥、無菌輔料等關(guān)鍵物料，還應(yīng)進(jìn)行微生物限度檢測(cè)等質(zhì)量檢驗(yàn)，合格后方可入庫。建立物料驗(yàn)收記錄，詳細(xì)記錄物料的名稱、規(guī)格、數(shù)量、供應(yīng)商、到貨日期、驗(yàn)收結(jié)果等信息。驗(yàn)收記錄應(yīng)妥善保存，以備追溯和查詢。2.物料儲(chǔ)存無菌生產(chǎn)物料應(yīng)儲(chǔ)存在適宜的環(huán)境條件下，確保其質(zhì)量不受影響。物料倉庫應(yīng)保持清潔、干燥、通風(fēng)良好，溫度和濕度應(yīng)符合物料儲(chǔ)存要求。對(duì)有特殊儲(chǔ)存條件要求的物料，如冷藏、冷凍等，應(yīng)按照規(guī)定進(jìn)行儲(chǔ)存。物料應(yīng)分類存放，并有明顯的標(biāo)識(shí)。不同規(guī)格、不同批次的物料應(yīng)分開存放，避免混淆。對(duì)易受潮、易氧化、易揮發(fā)等物料，應(yīng)采取相應(yīng)的防護(hù)措施，如密封包裝、防潮劑使用等。定期對(duì)物料倉庫進(jìn)行盤點(diǎn)和檢查，確保物料的賬物相符。如發(fā)現(xiàn)物料有變質(zhì)、損壞等情況，應(yīng)及時(shí)清理和處理，并記錄相關(guān)情況。3.物料發(fā)放物料發(fā)放應(yīng)遵循先進(jìn)先出、近效期先出的原則。發(fā)放前應(yīng)核對(duì)物料的名稱、規(guī)格、數(shù)量、批次等信息，確保發(fā)放的物料與生產(chǎn)需求一致。無菌生產(chǎn)物料的發(fā)放應(yīng)在專門的發(fā)放區(qū)域進(jìn)行，發(fā)放區(qū)域應(yīng)保持清潔衛(wèi)生，并有相應(yīng)的防護(hù)措施。發(fā)放過程中應(yīng)避免物料受到污染，發(fā)放后應(yīng)及時(shí)關(guān)閉發(fā)放窗口和門。建立物料發(fā)放記錄，詳細(xì)記錄物料的名稱、規(guī)格、數(shù)量、批次、發(fā)放日期、領(lǐng)用部門等信息。發(fā)放記錄應(yīng)妥善保存，以便追溯物料的流向。五、生產(chǎn)過程控制1.工藝規(guī)程與操作規(guī)程制定詳細(xì)的無菌生產(chǎn)工藝規(guī)程和操作規(guī)程，明確生產(chǎn)過程中的每一個(gè)步驟、操作要求、質(zhì)量控制要點(diǎn)等內(nèi)容。工藝規(guī)程和操作規(guī)程應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)、生產(chǎn)設(shè)備、人員技能等因素制定，并經(jīng)過質(zhì)量管理部門審核批準(zhǔn)。生產(chǎn)操作人員應(yīng)嚴(yán)格按照工藝規(guī)程和操作規(guī)程進(jìn)行操作。在操作前，操作人員應(yīng)熟悉工藝要求和操作流程，確保操作的準(zhǔn)確性和規(guī)范性。操作過程中應(yīng)做好記錄，記錄內(nèi)容應(yīng)包括操作時(shí)間、操作步驟、參數(shù)控制等信息，以便追溯和查詢。定期對(duì)工藝規(guī)程和操作規(guī)程進(jìn)行評(píng)估和修訂，根據(jù)法規(guī)更新、生產(chǎn)工藝改進(jìn)、設(shè)備變更等情況及時(shí)調(diào)整相關(guān)內(nèi)容，確保其有效性和適應(yīng)性。2.無菌操作要求無菌生產(chǎn)操作應(yīng)在潔凈度符合要求的環(huán)境下進(jìn)行，操作人員應(yīng)嚴(yán)格遵守?zé)o菌操作規(guī)范。操作前應(yīng)對(duì)手部進(jìn)行清潔消毒，穿戴好防護(hù)用品，確保操作區(qū)域的清潔衛(wèi)生。在無菌操作過程中，應(yīng)盡量減少人員走動(dòng)和物品移動(dòng)，避免不必要的干擾。操作人員應(yīng)動(dòng)作輕柔、準(zhǔn)確，避免產(chǎn)生過多的塵埃粒子和微生物。對(duì)直接接觸無菌產(chǎn)品的設(shè)備和工具，應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)格的清潔消毒，并在無菌環(huán)境下使用。無菌生產(chǎn)操作應(yīng)采用適當(dāng)?shù)臒o菌技術(shù)，如無菌過濾、無菌灌裝等。在進(jìn)行無菌過濾時(shí)，應(yīng)確保過濾器的完整性和過濾效果；在進(jìn)行無菌灌裝時(shí)，應(yīng)控制灌裝環(huán)境的無菌狀態(tài)和灌裝設(shè)備的密封性，防止微生物污染產(chǎn)品。3.生產(chǎn)過程監(jiān)控對(duì)無菌生產(chǎn)過程進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)控，包括溫度、濕度、壓差、潔凈度等環(huán)境參數(shù)的監(jiān)測(cè)，以及設(shè)備運(yùn)行狀態(tài)、物料流動(dòng)等生產(chǎn)過程的監(jiān)控。監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)應(yīng)及時(shí)記錄，并進(jìn)行分析和處理。質(zhì)量控制部門應(yīng)按照規(guī)定的頻率對(duì)生產(chǎn)過程中的物料、中間產(chǎn)品和成品進(jìn)行微生物限度檢測(cè)等質(zhì)量檢驗(yàn)。檢驗(yàn)結(jié)果應(yīng)及時(shí)反饋給生產(chǎn)部門，如發(fā)現(xiàn)質(zhì)量問題，應(yīng)立即采取措施進(jìn)行整改，防止不合格產(chǎn)品流入下一道工序或出廠。建立生產(chǎn)過程偏差處理程序，對(duì)生產(chǎn)過程中出現(xiàn)的偏差，如工藝參數(shù)偏離、設(shè)備故障、人員失誤等情況進(jìn)行及時(shí)調(diào)查和處理。偏差處理應(yīng)包括偏差的識(shí)別、評(píng)估、采取糾正措施和預(yù)防措施等環(huán)節(jié)，并記錄相關(guān)情況，確保生產(chǎn)過程的穩(wěn)定性和產(chǎn)品質(zhì)量的可靠性。六、清潔消毒管理1.清潔消毒計(jì)劃與程序制定無菌生產(chǎn)車間的清潔消毒計(jì)劃，明確不同區(qū)域、不同設(shè)備的清潔消毒周期、方法、使用的清潔劑和消毒劑等內(nèi)容。清潔消毒計(jì)劃應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)工藝、設(shè)備特點(diǎn)、污染情況等因素制定，并經(jīng)過質(zhì)量管理部門審核批準(zhǔn)。清潔消毒應(yīng)按照規(guī)定的程序進(jìn)行操作，一般包括預(yù)清潔、清潔劑清潔、消毒劑消毒、最后清潔等步驟。在清潔消毒過程中，應(yīng)確保清潔消毒的全面性和徹底性，避免出現(xiàn)清潔死角。清潔消毒操作應(yīng)使用適宜的工具和設(shè)備，如清潔布、刷子、噴霧器等。清潔劑和消毒劑的選擇應(yīng)符合相關(guān)法規(guī)要求，且不得對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生不良影響。在使用消毒劑時(shí)，應(yīng)注意其濃度、作用時(shí)間等參數(shù)的控制，確保消毒效果可靠。2.清潔消毒效果驗(yàn)證定期對(duì)清潔消毒效果進(jìn)行驗(yàn)證，采用微生物檢測(cè)等方法評(píng)估清潔消毒后環(huán)境表面和設(shè)備表面的微生物限度是否符合要求。驗(yàn)證頻率應(yīng)符合法規(guī)和公司規(guī)定要求，如日常監(jiān)測(cè)、定期驗(yàn)證等。清潔消毒效果驗(yàn)證應(yīng)記錄詳細(xì)的驗(yàn)證過程和結(jié)果，包括驗(yàn)證時(shí)間、驗(yàn)證區(qū)域、驗(yàn)證方法、檢測(cè)結(jié)果等信息。驗(yàn)證記錄應(yīng)妥善保存，如發(fā)現(xiàn)清潔消毒效果不符合要求，應(yīng)及時(shí)采取措施進(jìn)行重新清潔消毒，直至驗(yàn)證合格。對(duì)清潔消毒效果驗(yàn)證過程中發(fā)現(xiàn)的問題，應(yīng)進(jìn)行分析和總結(jié)，采取相應(yīng)的改進(jìn)措施，不斷提高清潔消毒工作的質(zhì)量和效果。七、文件與記錄管理1.文件管理建立無菌生產(chǎn)控制制度相關(guān)的文件體系，包括制度文件、操作規(guī)程、工藝規(guī)程、標(biāo)準(zhǔn)文件、記錄表格等。文件應(yīng)按照類別進(jìn)行分類管理，并有明確的編號(hào)和版本控制。文件的起草、審核、批準(zhǔn)、發(fā)放、修訂、廢止等應(yīng)按照規(guī)定的程序進(jìn)行操作。文件起草應(yīng)確保內(nèi)容準(zhǔn)確、完整、清晰，審核和批準(zhǔn)應(yīng)確保文件符合法規(guī)要求和公司質(zhì)量管理體系要求。文件發(fā)放應(yīng)確保相關(guān)人員能夠及時(shí)獲取和使用最新版本的文件。定期對(duì)文件進(jìn)行評(píng)審和修訂，根據(jù)法規(guī)更新、生產(chǎn)工藝改進(jìn)、設(shè)備變更等情況及時(shí)調(diào)整文件內(nèi)容，確保文件的有效性和適應(yīng)性。文件修訂后應(yīng)及時(shí)通知相關(guān)人員，并做好文件的換版和存檔工作。2.記錄管理無菌生產(chǎn)過程中的各項(xiàng)記錄應(yīng)真實(shí)、準(zhǔn)確、完整、及時(shí)。記錄應(yīng)包括人員培訓(xùn)記錄、環(huán)境監(jiān)測(cè)記錄、設(shè)備維護(hù)記錄、物料驗(yàn)收與發(fā)放記錄、生產(chǎn)過程記錄、清潔