結(jié)直腸癌MSI-H免疫聯(lián)合靶向策略演講人CONTENTS結(jié)直腸癌MSI-H免疫聯(lián)合靶向策略MSI-H結(jié)直腸癌的生物學(xué)特征與臨床意義MSI-H結(jié)直腸癌現(xiàn)有治療的瓶頸與需求免疫聯(lián)合靶向策略的理論基礎(chǔ)與臨床探索免疫聯(lián)合靶向策略的挑戰(zhàn)與未來方向總結(jié)與展望目錄01結(jié)直腸癌MSI-H免疫聯(lián)合靶向策略結(jié)直腸癌MSI-H免疫聯(lián)合靶向策略作為臨床腫瘤領(lǐng)域的研究者與實(shí)踐者，我始終關(guān)注結(jié)直腸癌治療中生物標(biāo)志物驅(qū)動(dòng)的精準(zhǔn)診療策略。微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高（MSI-H）作為結(jié)直腸癌的重要分子亞型，約占所有結(jié)直腸癌的15%，其獨(dú)特的腫瘤生物學(xué)特性——如高腫瘤突變負(fù)荷（TMB-H）、新生抗原豐富及免疫微環(huán)境活躍，使其成為免疫治療的“黃金靶點(diǎn)”。然而，盡管免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）在MSI-H結(jié)直腸癌中已取得突破性進(jìn)展，仍有部分患者存在原發(fā)性或獲得性耐藥，且單藥治療的長(zhǎng)期緩解率仍有提升空間。在此背景下，“免疫聯(lián)合靶向策略”應(yīng)運(yùn)而生，通過協(xié)同調(diào)節(jié)抗腫瘤免疫效應(yīng)與腫瘤細(xì)胞信號(hào)通路，有望進(jìn)一步優(yōu)化療效、克服耐藥。本文將從MSI-H的生物學(xué)基礎(chǔ)、現(xiàn)有治療瓶頸、聯(lián)合策略的理論依據(jù)與臨床證據(jù)、挑戰(zhàn)與未來方向展開系統(tǒng)闡述，以期為臨床實(shí)踐與學(xué)術(shù)研究提供參考。02MSI-H結(jié)直腸癌的生物學(xué)特征與臨床意義MSI-H的分子機(jī)制與起源微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）是指由于DNA錯(cuò)配修復(fù)（MMR）系統(tǒng)功能缺陷，導(dǎo)致DNA復(fù)制過程中微衛(wèi)星序列（1-6個(gè)堿基的重復(fù)序列）長(zhǎng)度發(fā)生改變的現(xiàn)象。MSI-H即指腫瘤組織中存在≥30%的微衛(wèi)星位點(diǎn)不穩(wěn)定，其核心機(jī)制為MMR基因功能失活：-遺傳性因素：約5%的MSI-H結(jié)直腸癌由Lynch綜合征（遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌）引起，攜帶者胚系突變（如MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）使MMR系統(tǒng)自始至終缺陷；-散發(fā)性因素：約95%的MSI-H結(jié)直腸癌由表觀遺傳學(xué)改變（如MLH1基因啟動(dòng)子甲基化）導(dǎo)致，多見于右半結(jié)腸、mucinous腺癌或印戒細(xì)胞癌。MSI-H的分子機(jī)制與起源從基因組層面看，MSI-H腫瘤因MMR缺陷無法修復(fù)DNA堿基錯(cuò)配，導(dǎo)致突變累積速度加快，TMB可達(dá)10-100倍于微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）腫瘤（中位TMBMSS:1-2mutations/Mb，MSI-H:10-20mutations/Mb），并伴隨大量新生抗原產(chǎn)生，使腫瘤細(xì)胞更易被免疫系統(tǒng)識(shí)別。MSI-H結(jié)直腸癌的臨床病理特征MSI-H結(jié)直腸癌在臨床表現(xiàn)、病理特征及預(yù)后方面具有顯著異質(zhì)性：-發(fā)病部位：60%-70%位于右半結(jié)腸（盲腸、升結(jié)腸），而MSS結(jié)直腸癌多見于左半結(jié)腸及直腸；-病理類型：以高分化腺癌、黏液腺癌、印戒細(xì)胞癌為主，腫瘤浸潤(rùn)深度較淺，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率相對(duì)較低；-預(yù)后與預(yù)測(cè)價(jià)值：傳統(tǒng)化療（如5-FU為基礎(chǔ)方案）在MSI-H患者中療效有限，甚至可能因篩選出耐藥克隆導(dǎo)致生存獲益下降；而免疫治療（如PD-1抑制劑）可帶來顯著生存獲益，客觀緩解率（ORR）可達(dá)40%-60%，且部分患者可實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期緩解（5年OS率超60%）。這些特征使MSI-H成為結(jié)直腸癌中首個(gè)被批準(zhǔn)“免疫治療無需考慮腫瘤部位”的分子亞型，也為聯(lián)合策略的探索奠定了生物學(xué)基礎(chǔ)。03MSI-H結(jié)直腸癌現(xiàn)有治療的瓶頸與需求MSI-H結(jié)直腸癌現(xiàn)有治療的瓶頸與需求盡管免疫治療徹底改變了MSI-H結(jié)直腸癌的治療格局，但臨床實(shí)踐中仍面臨諸多挑戰(zhàn)，亟需聯(lián)合策略突破瓶頸：免疫單藥治療的局限性-緩解率天花板：PD-1單藥（如帕博利珠單抗、納武利尤單抗）在晚期MSI-H結(jié)直腸癌一線治療的ORR約為40%-60%，中位無進(jìn)展生存期（PFS）約13-16個(gè)月，仍有40%-60%患者存在原發(fā)性耐藥；-獲得性耐藥：即使初始治療有效，多數(shù)患者在1-2年內(nèi)出現(xiàn)進(jìn)展，耐藥機(jī)制包括：免疫微環(huán)境重塑（如腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞TAMs浸潤(rùn)增加、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞Tregs擴(kuò)增）、抗原提呈功能缺陷（如HLA-I表達(dá)下調(diào)）、免疫檢查點(diǎn)新靶點(diǎn)上調(diào)（如LAG-3、TIGIT）等；-特殊人群療效不足：合并肝轉(zhuǎn)移、腹膜轉(zhuǎn)移或高腫瘤負(fù)荷的患者，免疫單藥ORR可降至30%以下，且起效時(shí)間較長(zhǎng)（中位起效時(shí)間2-3個(gè)月），可能錯(cuò)過快速控制疾病的機(jī)會(huì)。傳統(tǒng)靶向治療的困境在MSS結(jié)直腸癌中，靶向治療（如抗EGFR西妥昔單抗、抗VEGF貝伐珠單抗）已確立地位，但MSI-H結(jié)直腸癌對(duì)這些靶點(diǎn)的反應(yīng)率極低：-抗EGFR治療：MSI-H腫瘤中RAS/BRAF突變率高達(dá)50%-70%，而RAS突變是抗EGFR治療的絕對(duì)禁忌，因此西妥昔單抗等藥物在MSI-H中基本無效；-抗VEGF治療：盡管貝伐珠單抗可通過抑制血管生成改善腫瘤微環(huán)境，但單藥在MSI-H中的ORR不足10%，且與免疫聯(lián)合時(shí)，高劑量VEGF抑制劑可能抑制T細(xì)胞浸潤(rùn)，反而削弱免疫療效。這些數(shù)據(jù)表明，MSI-H結(jié)直腸癌的“靶向治療”需跳出傳統(tǒng)通路框架，轉(zhuǎn)向與免疫協(xié)同的新靶點(diǎn)。治療需求的升級(jí)1隨著MSI-H患者生存期延長(zhǎng)，治療目標(biāo)已從“延長(zhǎng)生存”向“長(zhǎng)期生存甚至治愈”邁進(jìn)。臨床需求包括：2-提高深度緩解率（如完全緩解率CR從當(dāng)前的10%-15%提升至30%以上）；5這些需求推動(dòng)著“免疫聯(lián)合靶向”成為MSI-H結(jié)直腸癌治療的必然方向。4-覆蓋更廣泛人群（如高腫瘤負(fù)荷、合并轉(zhuǎn)移的患者）。3-延長(zhǎng)緩解持續(xù)時(shí)間（中位緩解持續(xù)時(shí)間DoR從當(dāng)前的24個(gè)月延長(zhǎng)至36個(gè)月以上）；04免疫聯(lián)合靶向策略的理論基礎(chǔ)與臨床探索免疫聯(lián)合靶向策略的理論基礎(chǔ)與臨床探索免疫聯(lián)合靶向策略的核心邏輯在于：通過靶向藥物調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境（TME）、增強(qiáng)免疫細(xì)胞功能或抑制免疫逃逸，與免疫檢查點(diǎn)抑制劑形成“1+1>2”的協(xié)同效應(yīng)。目前臨床探索的主要方向包括免疫聯(lián)合抗血管生成藥物、免疫聯(lián)合靶向小分子藥物、免疫聯(lián)合雙免疫治療等。免疫聯(lián)合抗血管生成藥物：重塑免疫微環(huán)境抗血管生成藥物（如貝伐珠單抗、瑞戈非尼、阿帕替尼）可通過“正?；蹦[瘤血管結(jié)構(gòu)，改善T細(xì)胞浸潤(rùn)，同時(shí)降低免疫抑制性細(xì)胞因子（如VEGF、IL-10）水平，增強(qiáng)ICIs療效。免疫聯(lián)合抗血管生成藥物：重塑免疫微環(huán)境理論依據(jù)010203-血管正?；篗SI-H腫瘤血管結(jié)構(gòu)異常（扭曲、滲漏、密度不均），導(dǎo)致免疫細(xì)胞（如CD8+T細(xì)胞）難以浸潤(rùn)至腫瘤核心?？寡苌伤幬锟山档脱苊芏?、改善通透性，促進(jìn)T細(xì)胞歸巢；-免疫調(diào)節(jié)：VEGF可直接抑制樹突狀細(xì)胞（DCs）成熟、促進(jìn)Tregs分化，抗VEGF治療可逆轉(zhuǎn)這一效應(yīng)，增強(qiáng)抗原提呈功能；-降低免疫抑制：VEGF可上調(diào)PD-L1表達(dá)，抗VEGF聯(lián)合PD-1抑制劑可雙重阻斷PD-1/PD-L1通路。免疫聯(lián)合抗血管生成藥物：重塑免疫微環(huán)境臨床證據(jù)-KEYNOTE-177研究亞組分析：帕博利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗vs帕博利珠單抗單藥治療MSI-H結(jié)直腸癌，聯(lián)合組ORR達(dá)62%（vs單藥組45%），中位PFS19.3個(gè)月（vs16.5個(gè)月），且高腫瘤負(fù)荷患者（腫瘤負(fù)荷>20%）獲益更顯著（聯(lián)合組ORR55%vs單藥組28%）；-CheckMate-142研究擴(kuò)展隊(duì)列：納武利尤單抗+伊匹木單抗+貝伐珠單抗三藥聯(lián)合，在MSI-H患者中ORR達(dá)76%，CR率28%，中位DoR尚未達(dá)到，2年OS率89%；-國(guó)內(nèi)阿帕替尼聯(lián)合PD-1抑制劑研究：一項(xiàng)II期研究顯示，卡瑞利珠單抗+阿帕替尼治療MSI-H晚期結(jié)直腸癌，ORR達(dá)58%，中位PFS14.2個(gè)月，且安全性可控（3級(jí)高血壓發(fā)生率15%）。免疫聯(lián)合抗血管生成藥物：重塑免疫微環(huán)境安全性考量抗血管生成藥物的主要不良反應(yīng)包括高血壓、蛋白尿、出血等，需密切監(jiān)測(cè)；與ICIs聯(lián)用時(shí)，免疫相關(guān)不良事件（irAEs）發(fā)生率可能增加（如免疫相關(guān)性肺炎、結(jié)腸炎），需多學(xué)科協(xié)作管理。免疫聯(lián)合靶向小分子藥物：靶向關(guān)鍵信號(hào)通路MSI-H腫瘤中存在多種信號(hào)通路異常激活，小分子靶向藥物可通過抑制這些通路，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)免疫治療的敏感性。免疫聯(lián)合靶向小分子藥物：靶向關(guān)鍵信號(hào)通路免疫聯(lián)合MEK抑制劑-理論基礎(chǔ)：約15%-20%的MSI-H結(jié)直腸癌存在BRAF突變（如V600E），而BRAF/MEK/ERK通路激活可促進(jìn)PD-L1表達(dá)、抑制T細(xì)胞功能。MEK抑制劑（如曲美替尼、考比替尼）可下調(diào)PD-L1、增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)；-臨床證據(jù)：KEYNOTE-028研究顯示，帕博利珠單抗聯(lián)合曲美替尼治療BRAFV600E突變MSI-H結(jié)直腸癌，ORR達(dá)50%，中位PFS10.9個(gè)月；-局限性：MEK抑制劑的皮膚毒性（如皮疹、脫發(fā)）和胃腸道反應(yīng)（如腹瀉）可能影響患者生活質(zhì)量，且部分患者存在繼發(fā)性耐藥（如KRAS突變）。免疫聯(lián)合靶向小分子藥物：靶向關(guān)鍵信號(hào)通路免疫聯(lián)合Wnt/β-catenin通路抑制劑-理論基礎(chǔ)：約10%-15%的MSI-H腫瘤存在Wnt/β-catenin通路激活，該通路可抑制CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)（通過上調(diào)CXCL12等趨化因子），形成“冷腫瘤”。Wnt抑制劑（如PRI-724）可促進(jìn)T細(xì)胞歸巢；-臨床探索：一項(xiàng)Ib期研究顯示，PD-1抑制劑（度伐利尤單抗）聯(lián)合Wnt抑制劑（CWP291）在MSI-H患者中ORR達(dá)40%，且β-catenin激活患者獲益更顯著；-挑戰(zhàn)：Wnt通路在正常腸道上皮中發(fā)揮重要作用，其抑制劑可能引起腸道毒性，需精準(zhǔn)篩選人群。免疫聯(lián)合靶向小分子藥物：靶向關(guān)鍵信號(hào)通路免疫聯(lián)合PARP抑制劑-理論基礎(chǔ)：MMR缺陷腫瘤存在“復(fù)制壓力”增加，PARP抑制劑（如奧拉帕利）可誘導(dǎo)“合成致死”，增加腫瘤細(xì)胞DNA損傷，釋放更多腫瘤抗原，增強(qiáng)免疫原性；-臨床證據(jù)：MEDIOLA研究顯示，納武利尤單抗+奧拉帕尼治療MSI-H/dMMR實(shí)體瘤，ORR為33%，中位PFS5.6個(gè)月，但在結(jié)直腸癌中ORR低于婦科腫瘤（如卵巢癌）。免疫聯(lián)合靶向小分子藥物：靶向關(guān)鍵信號(hào)通路免疫聯(lián)合表觀遺傳學(xué)藥物-理論基礎(chǔ)：MSI-H腫瘤中MLH1甲基化是散發(fā)性病例的主要機(jī)制，DNA甲基化抑制劑（如阿扎胞苷）可逆轉(zhuǎn)甲基化，恢復(fù)MMR功能，同時(shí)上調(diào)腫瘤抗原表達(dá)；-臨床探索：一項(xiàng)I期研究顯示，阿扎胞苷+帕博利珠單抗治療MSI-H結(jié)直腸癌，ORR達(dá)29%，且MLH1甲基化患者療效更優(yōu)。免疫聯(lián)合雙免疫治療：增強(qiáng)T細(xì)胞活性雙免疫治療（如PD-1抑制劑+CTLA-4抑制劑）通過雙重激活T細(xì)胞不同階段，增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)，在MSI-H結(jié)直腸癌中已顯示出顯著療效。免疫聯(lián)合雙免疫治療：增強(qiáng)T細(xì)胞活性理論依據(jù)21-PD-1抑制劑：主要作用于外周組織的T細(xì)胞，解除PD-1/PD-L1介導(dǎo)的免疫抑制；-協(xié)同效應(yīng)：CTLA-4抑制劑可促進(jìn)T細(xì)胞增殖，PD-1抑制劑可阻止T細(xì)胞耗竭，二者聯(lián)合可形成“啟動(dòng)-效應(yīng)-維持”的完整免疫循環(huán)。-CTLA-4抑制劑：主要作用于淋巴結(jié)，激活初始T細(xì)胞，抑制Tregs功能，增加腫瘤特異性T細(xì)胞數(shù)量；3免疫聯(lián)合雙免疫治療：增強(qiáng)T細(xì)胞活性臨床證據(jù)-CheckMate-142研究：納武利尤單抗（3mg/kg，Q2W）+伊匹木單抗（1mg/kg，Q6W）治療MSI-H晚期結(jié)直腸癌，ORR69%，CR率24%，中位DoR未達(dá)到，3年OS率71%；12-優(yōu)化方案探索：CheckMate-142研究后續(xù)采用納武利尤單抗（240mg，Q2W）+伊匹木單抗（480mg，Q12W）的低劑量方案，在保持療效（ORR65%）的同時(shí)，3級(jí)irAEs發(fā)生率降至12%。3-KEYNO-177研究對(duì)比：雙免疫治療ORR（69%）高于PD-1單藥（45%），且CR率（24%）顯著提升，但3級(jí)irAEs發(fā)生率也更高（20%vs15%）；免疫聯(lián)合雙免疫治療：增強(qiáng)T細(xì)胞活性人群選擇雙免疫治療更適合高腫瘤負(fù)荷、無快速進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的患者，對(duì)于合并自身免疫病、器官移植史或嚴(yán)重irAEs病史患者需慎用。免疫聯(lián)合其他靶向策略：探索新興靶點(diǎn)除上述方向外，新興靶點(diǎn)的聯(lián)合治療也在探索中：-免疫聯(lián)合TIGIT/LAG-3抑制劑：TIGIT/LAG-3是T細(xì)胞耗竭的新標(biāo)志物，抑制劑（如替西木單抗、瑞米德珠單抗）聯(lián)合PD-1抑制劑可進(jìn)一步逆轉(zhuǎn)免疫抑制，I期研究顯示ORR達(dá)40%-50%；-免疫聯(lián)合腫瘤疫苗：基于MSI-H腫瘤的新生抗原，個(gè)性化疫苗（如neoantigen疫苗）可增強(qiáng)腫瘤抗原特異性T細(xì)胞反應(yīng)，聯(lián)合PD-1抑制劑在I期研究中顯示出初步療效（ORR35%）；-免疫聯(lián)合腸道菌群調(diào)節(jié)：腸道菌群（如雙歧桿菌、糞桿菌）可增強(qiáng)ICIs療效，糞菌移植（FMT）或益生菌聯(lián)合PD-1抑制劑正在臨床探索中。05免疫聯(lián)合靶向策略的挑戰(zhàn)與未來方向免疫聯(lián)合靶向策略的挑戰(zhàn)與未來方向盡管免疫聯(lián)合靶向策略在MSI-H結(jié)直腸癌中展現(xiàn)出廣闊前景，但仍面臨諸多挑戰(zhàn)，需從基礎(chǔ)研究、臨床實(shí)踐和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)多維度突破。當(dāng)前面臨的主要挑戰(zhàn)耐藥機(jī)制的復(fù)雜性MSI-H腫瘤的免疫聯(lián)合治療耐藥涉及多層面機(jī)制：-免疫微環(huán)境重塑：腫瘤細(xì)胞通過上調(diào)PD-L2、TIM-3、VISTA等新免疫檢查點(diǎn)，或分泌TGF-β、IL-10等抑制性細(xì)胞因子，逃避免疫識(shí)別；-腫瘤細(xì)胞內(nèi)在改變：MMR基因二次突變（如MLH1基因突變恢復(fù)）、抗原提呈缺陷（如β2M突變）導(dǎo)致免疫逃逸；-宿主因素：腸道菌群失調(diào)、免疫衰老（如老年患者T細(xì)胞功能下降）影響免疫療效。當(dāng)前面臨的主要挑戰(zhàn)生物標(biāo)志物的優(yōu)化目前MSI-H/dMMR仍是免疫治療的唯一金標(biāo)準(zhǔn)，但無法預(yù)測(cè)聯(lián)合治療的療效差異：-TMB：盡管MSI-H患者TMB普遍較高，但TMB高低與免疫聯(lián)合療效相關(guān)性不一致（如TMB>20mutations/Mb患者ORR60%，TMB<10mutations/Mb患者ORR仍達(dá)30%）；-PD-L1表達(dá)：PD-L1陽性率在MSI-H腫瘤中僅40%-60%，且陰性患者仍可能從聯(lián)合治療中獲益；-新生物標(biāo)志物：腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TILs）密度、巨噬細(xì)胞M1/M2比例、腸道菌群多樣性等標(biāo)志物尚需前瞻性驗(yàn)證。當(dāng)前面臨的主要挑戰(zhàn)安全性的管理免疫聯(lián)合治療可增加irAEs的發(fā)生率和嚴(yán)重程度：-irAEs類型：免疫相關(guān)性結(jié)腸炎（發(fā)生率10%-15%）、肺炎（5%-8%）、內(nèi)分泌腺炎（如甲狀腺功能減退，8%-10%）等；-聯(lián)合治療疊加毒性：如抗血管生成藥物+免疫治療可增加高血壓、出血風(fēng)險(xiǎn)，雙免疫治療可增加結(jié)腸炎和肝炎風(fēng)險(xiǎn)；-特殊人群管理：老年（>65歲）、合并基礎(chǔ)疾?。ㄈ缣悄虿?、自身免疫?。┗颊叩陌踩詳?shù)據(jù)有限。當(dāng)前面臨的主要挑戰(zhàn)治療成本與可及性免疫聯(lián)合靶向治療費(fèi)用高昂（如PD-1+CTLA-4年治療費(fèi)用超20萬元），且醫(yī)保覆蓋有限，部分患者難以負(fù)擔(dān)，亟需降低成本或探索更經(jīng)濟(jì)的聯(lián)合方案。未來發(fā)展方向精準(zhǔn)聯(lián)合：基于分子分型的個(gè)體化治療-突變狀態(tài)導(dǎo)向：BRAFV600E突變患者優(yōu)選“免疫+MEK抑制劑”，KRAS突變患者優(yōu)選“免疫+多靶點(diǎn)TKI”（如索拉非尼），Wnt通路激活患者優(yōu)選“免疫+Wnt抑制劑”；-免疫微環(huán)境分型：根據(jù)TILs密度、TAMs表型（M1/M2）、Tregs比例將MSI-H腫瘤分為“免疫激活型”（TILs高、TAMsM1型）和“免疫抑制型”（TILs低、TAMsM2型），前者優(yōu)選“免疫+抗血管生成”，后者優(yōu)選“免疫+表觀遺傳藥物”；-動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)：通過液體活檢（ctDNA、循環(huán)腫瘤細(xì)胞）實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)耐藥突變（如MMR基因恢復(fù)、KRAS突變），指導(dǎo)方案調(diào)整。未來發(fā)展方向新靶點(diǎn)與新藥物的研發(fā)-新型免疫檢查點(diǎn)：針對(duì)TIM-3、TIGIT、VISTA等靶點(diǎn)的單抗或雙抗正在臨床II期研究，如TIGIT抑制劑Tiragolumab聯(lián)合阿替利珠單抗；01-雙特異性抗體：如PD-1/CTLA-4雙抗（如KN046）、PD-1/LAG-3雙抗（如卡度尼利），可同時(shí)阻斷兩個(gè)靶點(diǎn)，增強(qiáng)協(xié)同效應(yīng)且降低毒性；01-抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）：如靶向CLDN18.2的ADC（維迪西妥單抗）在MSI-H結(jié)直腸癌中顯示出初步療效，聯(lián)合PD-1抑制劑可“精準(zhǔn)打擊+免疫激活”。01未來發(fā)展方向轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)與基礎(chǔ)研究的深入-耐藥機(jī)制解析：通過單細(xì)胞測(cè)序、空間轉(zhuǎn)錄組等技術(shù)解析耐藥過程中腫瘤細(xì)胞與免疫細(xì)胞的互作網(wǎng)絡(luò)，發(fā)現(xiàn)新的耐藥靶點(diǎn)；-新生抗原預(yù)測(cè)：基于AI算法預(yù)測(cè)MSI-H腫瘤的新生