結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移NTRK融合基因檢測(cè)及靶向方案演講人01結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移NTRK融合基因檢測(cè)及靶向方案02引言：結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的困境與NTRK融合的臨床價(jià)值引言：結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的困境與NTRK融合的臨床價(jià)值在臨床腫瘤學(xué)實(shí)踐中，結(jié)直腸癌（ColorectalCancer,CRC）肝轉(zhuǎn)移（LiverMetastasis,CRLM）始終是影響患者預(yù)后的核心挑戰(zhàn)。作為結(jié)直腸癌最常見(jiàn)的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位（約占50%-60%），肝轉(zhuǎn)移患者的5年生存率未經(jīng)治療不足5%，即使接受以手術(shù)切除為主的綜合治療，5年生存率也僅30%-40%[1]。傳統(tǒng)化療、靶向治療（如抗EGFR、抗VEGF藥物）和免疫治療雖在一定程度上改善了患者生存，但驅(qū)動(dòng)基因異質(zhì)性、治療耐藥及器官特異性轉(zhuǎn)移微環(huán)境等因素，仍導(dǎo)致部分患者尤其是肝轉(zhuǎn)移負(fù)荷高、伴RAS/BRAF突變者療效欠佳。近年來(lái)，隨著分子分型時(shí)代的深入，罕見(jiàn)但可成藥的融合基因成為精準(zhǔn)治療的重要突破口。其中，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)酪氨酸激酶受體（NeurotrophicTropomyosinReceptorKinase,NTRK）基因融合作為泛癌種“鉆石靶點(diǎn)”，引言：結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的困境與NTRK融合的臨床價(jià)值因其強(qiáng)致癌驅(qū)動(dòng)性、高靶向敏感性及跨癌種分布特點(diǎn)，在實(shí)體瘤治療中展現(xiàn)出突破性療效[2]。盡管NTRK融合在結(jié)直腸癌中的發(fā)生率較低（0.5%-3%）[3]，但肝轉(zhuǎn)移患者因其獨(dú)特的腫瘤微環(huán)境（如富血供、免疫抑制）可能存在更高的融合陽(yáng)性率，且這類(lèi)患者往往對(duì)傳統(tǒng)治療反應(yīng)不佳，NTRK抑制劑的出現(xiàn)為其帶來(lái)了“治愈級(jí)”生存希望。作為臨床一線(xiàn)腫瘤科醫(yī)師，我深刻體會(huì)到：對(duì)于結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，NTRK融合基因檢測(cè)不僅是“尋找可成藥靶點(diǎn)”的技術(shù)手段，更是“為絕望患者爭(zhēng)取生機(jī)”的臨床決策核心。本文將從NTRK融合的基礎(chǔ)機(jī)制、流行病學(xué)特征、檢測(cè)策略、靶向治療選擇及多學(xué)科管理五個(gè)維度，系統(tǒng)闡述結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移NTRK融合的精準(zhǔn)診療路徑，為臨床實(shí)踐提供循證依據(jù)。03NTRK融合基因的基礎(chǔ)生物學(xué)特征與致癌機(jī)制NTRK基因家族結(jié)構(gòu)與功能NTRK基因家族包含三個(gè)成員：NTRK1（原癌基因TRKA）、NTRK2（TRKB）和NTRK3（TRKC），分別編碼對(duì)應(yīng)的酪氨酸激酶受體蛋白。這些受體廣泛分布于神經(jīng)元、上皮細(xì)胞及部分間質(zhì)細(xì)胞，其天然配體包括神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子-3（NT-3）等。在生理狀態(tài)下，配體與受體結(jié)合后誘導(dǎo)受體二聚化，通過(guò)自身磷酸化激活下游RAS/MAPK、PI3K/AKT及PLCγ等多條信號(hào)通路，調(diào)控細(xì)胞增殖、分化、存活及凋亡[4]。NTRK融合的形成機(jī)制與致癌性NTRK融合的形成主要源于染色體易位或重排，導(dǎo)致NTRK基因的激酶域（通常為exon14-16）與伴侶基因（如ETV6、LMNA、CD74等）的5'端調(diào)控序列融合，形成“強(qiáng)啟動(dòng)子-激酶域”結(jié)構(gòu)[5]。這種融合蛋白具有以下致癌特征：1.組成性激活：伴侶基因的強(qiáng)啟動(dòng)子導(dǎo)致融合蛋白過(guò)度表達(dá)，且激酶域因失去調(diào)控結(jié)構(gòu)域而持續(xù)激活，不依賴(lài)配體即可觸發(fā)下游信號(hào)通路；2.穩(wěn)定性增強(qiáng)：融合蛋白半衰期延長(zhǎng)，細(xì)胞內(nèi)累積濃度升高；3.亞細(xì)胞定位異常：部分融合蛋白（如ETV6-NTRK3）定位于細(xì)胞核，激活非NTRK融合的形成機(jī)制與致癌性經(jīng)典轉(zhuǎn)錄通路，促進(jìn)腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移[6]。在結(jié)直腸癌中，NTRK融合以NTRK3-ETV6最為常見(jiàn)（約占60%），其次為NTRK1-TPM3、NTRK2-LMNA等[7]。值得注意的是，NTRK融合與結(jié)直腸癌的經(jīng)典驅(qū)動(dòng)基因（如APC、KRAS、TP53）突變通常相互排斥，提示其可能作為獨(dú)立的致癌驅(qū)動(dòng)事件，這為靶向治療提供了理論基礎(chǔ)。04結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移中NTRK融合的流行病學(xué)與臨床意義流行病學(xué)特征NTRK融合在結(jié)直腸癌中的總體發(fā)生率較低，不同研究報(bào)道存在差異：-發(fā)生率范圍：多項(xiàng)大型回顧性研究顯示，NTRK融合在結(jié)直腸癌中的發(fā)生率約為0.5%-3%，其中肝轉(zhuǎn)移患者的發(fā)生率（1.5%-4.0%）略高于原發(fā)灶（0.3%-2.0%）[8]；-人群差異：年輕患者（<50歲）、印戒細(xì)胞癌、微衛(wèi)星不穩(wěn)定型（MSI-H）或錯(cuò)配修復(fù)功能缺陷（dMMR）亞型中發(fā)生率可能升高（最高可達(dá)5%）[9]；-轉(zhuǎn)移模式：肝轉(zhuǎn)移伴肺轉(zhuǎn)移或多器官轉(zhuǎn)移患者中，NTRK融合陽(yáng)性率更高，提示其可能與轉(zhuǎn)移潛能相關(guān)[10]。臨床病理特征與預(yù)后意義1.臨床病理特征：NTRK融合陽(yáng)性結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者多表現(xiàn)為：-原發(fā)腫瘤分化程度低（印戒細(xì)胞癌或黏液腺癌占比高）；-肝轉(zhuǎn)移灶呈“多發(fā)性、彌漫性”生長(zhǎng)，手術(shù)切除難度大；-傳統(tǒng)化療（如FOLFOX/FOLFIRI）及靶向治療（西妥昔單抗、瑞戈非尼）療效欠佳，中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）往往不足6個(gè)月[11]。2.預(yù)后意義：-傳統(tǒng)治療預(yù)后差：未接受NTRK抑制劑治療的NTRK融合陽(yáng)性患者，中位總生存期（mOS）約12-18個(gè)月，顯著低于融合陰性者[12]；-靶向治療顯著改善預(yù)后：接受NTRK抑制劑治療后，客觀緩解率（ORR）可達(dá)60%-80%，mPFS延長(zhǎng)至25-35個(gè)月，部分患者可實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期生存（>5年）[13]，這提示NTRK融合是結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的重要預(yù)后因素和治療靶點(diǎn)。05結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移NTRK融合基因檢測(cè)的策略與實(shí)踐檢測(cè)的必要性與適應(yīng)人群基于NTRK融合的低發(fā)生率及高治療價(jià)值，國(guó)際指南（如NCCN、ESMO）推薦對(duì)以下結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行NTRK融合檢測(cè)：1.所有晚期結(jié)直腸癌患者（無(wú)論轉(zhuǎn)移部位），尤其是年輕患者（<50歲）、罕見(jiàn)病理類(lèi)型（印戒細(xì)胞癌、黏液腺癌）；2.標(biāo)準(zhǔn)治療（化療、靶向治療、免疫治療）后快速進(jìn)展或原發(fā)耐藥者；3.多線(xiàn)治療失敗、無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療選擇者；4.伴MSI-H/dMMR但免疫治療無(wú)效者[14]。檢測(cè)樣本的選擇與優(yōu)化樣本質(zhì)量直接影響檢測(cè)準(zhǔn)確性，需根據(jù)患者情況綜合選擇：1.組織樣本：-首選：肝轉(zhuǎn)移灶穿刺活檢或手術(shù)切除標(biāo)本（優(yōu)先選擇新鮮組織，福爾馬林固定時(shí)間<24小時(shí)）；-替代：原發(fā)灶標(biāo)本（若肝轉(zhuǎn)移灶無(wú)法獲取，需確認(rèn)原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶分子一致性，約10%-15%患者存在空間異質(zhì)性）[15]；-注意事項(xiàng)：避免壞死組織占比>30%的樣本，防止假陰性。2.液體樣本：-適用于組織樣本不可及或動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)（如治療中耐藥監(jiān)測(cè)）；-敏感性低于組織樣本（約60%-70%），需結(jié)合ctDNA豐度（融合reads占比>0.1%時(shí)可靠性較高）[16]。檢測(cè)技術(shù)平臺(tái)的選擇與流程優(yōu)化NTRK融合檢測(cè)需結(jié)合敏感性與特異性，采用“初篩-驗(yàn)證”兩步法：檢測(cè)技術(shù)平臺(tái)的選擇與流程優(yōu)化初篩技術(shù)：免疫組化（IHC）壹-原理：NTRK融合蛋白過(guò)度表達(dá)，可通過(guò)pan-TRK抗體（克隆EPR17341）檢測(cè)；肆-局限性：部分融合蛋白（如ETV6-NTRK3）表達(dá)水平低，可能漏檢，需結(jié)合NGS驗(yàn)證。叁-判讀標(biāo)準(zhǔn)：細(xì)胞質(zhì)/細(xì)胞核呈彌漫性棕黃色染色（≥10%腫瘤細(xì)胞陽(yáng)性），陽(yáng)性預(yù)測(cè)值（PPV）>90%[17]；貳-優(yōu)勢(shì)：操作簡(jiǎn)便、成本低、普及率高，適合廣泛初篩；檢測(cè)技術(shù)平臺(tái)的選擇與流程優(yōu)化確認(rèn)技術(shù)：二代測(cè)序（NGS）-金標(biāo)準(zhǔn)：通過(guò)DNA-NGS（檢測(cè)融合斷裂點(diǎn)）或RNA-NGS（檢測(cè)融合轉(zhuǎn)錄本）實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)檢測(cè)；-平臺(tái)選擇：-靶向NGS：針對(duì)NTRK基因熱點(diǎn)區(qū)域設(shè)計(jì)探針（如FoundationOneCDx、Guardant360CDx），檢測(cè)深度≥500×，適合臨床常規(guī)檢測(cè)；-全外顯子組測(cè)序（WES）：無(wú)偏倚檢測(cè)所有基因，成本高，適合研究；-RNA-NGS：直接檢測(cè)融合轉(zhuǎn)錄本，避免DNA水平斷裂點(diǎn)假陽(yáng)性，但需RNA質(zhì)量高（RIN≥7）[18]；-生物信息學(xué)分析：需嚴(yán)格過(guò)濾測(cè)序噪音，確認(rèn)融合reads占比≥5%，并排除良性融合（如NTRK-TPM3在正常腦組織中的表達(dá)）。檢測(cè)技術(shù)平臺(tái)的選擇與流程優(yōu)化其他技術(shù)-熒光原位雜交（FISH）：檢測(cè)NTRK基因斷裂，適合IHC陽(yáng)性但NGS陰性的驗(yàn)證，但分辨率低，逐步被NGS替代；-RT-PCR：針對(duì)已知融合類(lèi)型（如ETV6-NTRK3）檢測(cè)，適合快速篩查，但無(wú)法發(fā)現(xiàn)新融合類(lèi)型[19]。檢測(cè)流程的質(zhì)量控制1.樣本前處理：規(guī)范固定（10%中性福爾馬林）、脫水、包埋，避免過(guò)度固定導(dǎo)致DNA/RNA降解；12.實(shí)驗(yàn)室質(zhì)控：每批次樣本設(shè)置陽(yáng)性對(duì)照（已知融合細(xì)胞系）和陰性對(duì)照（正常組織）；23.報(bào)告解讀：由分子病理醫(yī)師與臨床醫(yī)師共同討論，結(jié)合IHC、NGS結(jié)果及臨床特征綜合判斷，避免“過(guò)度解讀”或“漏診”。306結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移NTRK融合的靶向治療方案選擇現(xiàn)有NTRK抑制劑的分類(lèi)與機(jī)制目前FDA批準(zhǔn)的NTRK抑制劑主要包括第一代泛NTRK抑制劑和第二代選擇性抑制劑，其作用機(jī)制均為競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合激酶域ATP位點(diǎn)，阻斷下游信號(hào)通路[20]?，F(xiàn)有NTRK抑制劑的分類(lèi)與機(jī)制第一代泛NTRK抑制劑-拉羅替尼（Larotrectinib）：01-作用特點(diǎn)：高選擇性（對(duì)NTRK1/2/3IC50<5nM），對(duì)TRK融合蛋白抑制率達(dá)90%以上；02-適應(yīng)癥：FDA批準(zhǔn)用于NTRK融合陽(yáng)性實(shí)體瘤（不限癌種），適用于成人及兒童患者；03-用法用量：口服100mg，每日2次（體重≥50kg）或100mg/m2，每日2次（體重<50kg）；04-療效數(shù)據(jù)：在結(jié)直腸癌亞組中，ORR為71%（15/21），mPFS為28.3個(gè)月，mOS未達(dá)到[21]。05-恩曲替尼（Entrectinib）：06現(xiàn)有NTRK抑制劑的分類(lèi)與機(jī)制第一代泛NTRK抑制劑-作用特點(diǎn)：除抑制NTRK外，還對(duì)ROS1（IC50=9nM）有效，血腦屏障穿透率高（腦脊液濃度/血漿濃度=0.3）；-適應(yīng)癥：用于NTRK融合陽(yáng)性實(shí)體瘤及ROS1陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌；-用法用量：口服600mg，每日1次；-療效數(shù)據(jù)：在NTRK融合陽(yáng)性結(jié)直腸癌中，ORR為57%（8/14），腦轉(zhuǎn)移患者顱內(nèi)ORR為100%（3/3）[22]?，F(xiàn)有NTRK抑制劑的分類(lèi)與機(jī)制第二代NTRK抑制劑1-TPX-0022（Repotrectinib）：2-作用特點(diǎn)：針對(duì)第一代抑制劑耐藥突變（如NTRK1G595R、NTRK3G623R）有效，IC50<1nM；3-臨床進(jìn)展：Ⅰ期臨床試驗(yàn)（TRIDENT-1）顯示，經(jīng)治NTRK融合陽(yáng)性實(shí)體瘤ORR為50%，mPFS為9個(gè)月[23]。4-LOXO-195（Selitrectinib）：5-作用特點(diǎn)：選擇性靶向NTRK激酶域“gatekeeper”突變（如NTRK1G667C、NTRK3G696A）；6-療效數(shù)據(jù)：在拉羅替尼/恩曲替尼耐藥患者中，ORR為33%，mPFS為8.2個(gè)月[24]。靶向治療的選擇策略-優(yōu)先選擇拉羅替尼或恩曲替尼（推薦等級(jí)1A類(lèi)證據(jù)），根據(jù)患者肝轉(zhuǎn)移負(fù)荷、合并癥選擇：-肝轉(zhuǎn)移灶伴腦轉(zhuǎn)移或需快速緩解者：恩曲替尼（血腦屏障穿透率高）；-肝功能良好、無(wú)顯著神經(jīng)毒性風(fēng)險(xiǎn)者：拉羅替尼（安全性更佳）[25]。1.一線(xiàn)治療：-局部進(jìn)展：若僅單個(gè)病灶進(jìn)展，可聯(lián)合局部治療（如射頻消融、手術(shù)切除），繼續(xù)原靶向治療；-全身進(jìn)展：需檢測(cè)耐藥機(jī)制（液體活檢+組織活檢）：2.耐藥后治療：靶向治療的選擇策略-獲得性NTRK激酶域突變（如G595R、G623R）：換用第二代抑制劑（TPX-0022、LOXO-195）；-旁路激活（如EGFR、KRAS突變）：聯(lián)合相應(yīng)靶向藥物（如西妥昔單抗+拉羅替尼）；-表型轉(zhuǎn)換（如小細(xì)胞轉(zhuǎn)化）：化療±免疫治療[26]。3.聯(lián)合治療探索：-抗血管生成治療：恩曲替尼+貝伐珠單抗（動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示可改善腫瘤缺氧，延緩耐藥）；-免疫治療：NTRK抑制劑+PD-1抑制劑（如帕博利珠單抗），但需警惕免疫相關(guān)不良反應(yīng)（irAEs）[27]。不良反應(yīng)管理4.嚴(yán)重不良反應(yīng)：恩曲替尼可致QT間期延長(zhǎng)（2%），用藥前需基線(xiàn)心電圖檢查，避免聯(lián)用延長(zhǎng)QT間期的藥物[28]。052.消化系統(tǒng)癥狀：惡心（15%）、腹瀉（12%），飲食調(diào)整或止瀉藥可緩解；03NTRK抑制劑總體安全性良好，常見(jiàn)不良反應(yīng)（>10%）包括：013.肝功能異常：轉(zhuǎn)氨酶升高（10%-15%），需定期監(jiān)測(cè)，必要時(shí)保肝治療；041.神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：頭暈（拉羅替尼，21%）、感覺(jué)異常（恩曲替尼，37%），多為1-2級(jí)，可對(duì)癥處理（如減少劑量、停藥后緩解）；0207結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移NTRK融合的多學(xué)科管理MDT模式的核心作用NTRK融合陽(yáng)性結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的治療需多學(xué)科協(xié)作（MDT），成員包括：01-腫瘤內(nèi)科：制定全身靶向治療方案，監(jiān)測(cè)療效與不良反應(yīng)；02-病理科：負(fù)責(zé)NTRK融合檢測(cè)與結(jié)果解讀；03-影像科：通過(guò)RECIST1.1或iRECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估腫瘤緩解；04-肝膽外科：評(píng)估肝轉(zhuǎn)移灶切除時(shí)機(jī)（如靶向治療降期后手術(shù)）；05-介入科：針對(duì)不可切除肝轉(zhuǎn)移灶提供消融、TACE等局部治療；06-放療科：對(duì)寡進(jìn)展或腦轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行立體定向放療（SBRT）；07-營(yíng)養(yǎng)科/心理科：支持治療與生活質(zhì)量管理[29]。08治療決策流程在右側(cè)編輯區(qū)輸入內(nèi)容1.診斷階段：MDT會(huì)診確認(rèn)NTRK融合檢測(cè)結(jié)果，排除假陽(yáng)性；-可切除：術(shù)前靶向治療（2-4周期）降期，聯(lián)合手術(shù)切除，術(shù)后繼續(xù)靶向治療；-不可切除：靶向治療±局部治療（如SBRT控制寡進(jìn)展灶）[30]；2.初始治療：根據(jù)肝轉(zhuǎn)移負(fù)荷（可切除vs.不可切除）、體能狀態(tài)（PS評(píng)分）選擇：在右側(cè)編輯區(qū)輸入內(nèi)容3.隨訪(fǎng)階段：每2-3個(gè)月影像學(xué)評(píng)估（CT/MRI），每6個(gè)月液體活檢監(jiān)測(cè)融合狀態(tài)，動(dòng)態(tài)調(diào)整治療方案。長(zhǎng)期生存與生活質(zhì)量管理NTRK抑制劑可實(shí)現(xiàn)“長(zhǎng)期帶瘤生存”，但需關(guān)注：1.治療間歇：部分患者（如CR者）可嘗試“藥物假期”，定期評(píng)估后重新啟用；2.耐藥預(yù)警：ctDNA融合reads升高早于影像學(xué)進(jìn)展，可作為早期干預(yù)指標(biāo)；3.生活質(zhì)量：避免過(guò)度治療，對(duì)無(wú)癥狀穩(wěn)定患者（SD）可繼續(xù)原方案，減少藥物毒性[31]。0304020108總結(jié)與展望總結(jié)與展望NTRK融合作為結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的“鉆石靶點(diǎn)”，其檢測(cè)與靶向治療標(biāo)志著精準(zhǔn)醫(yī)療在晚期腫瘤中的又一重要突破。從基礎(chǔ)機(jī)制到臨床實(shí)踐，我們已建立“檢測(cè)-治療-管理”的完整體系：通過(guò)規(guī)范化的NGS檢測(cè)實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)篩選，以第一代NTRK抑制劑為基礎(chǔ)的靶向治療帶來(lái)顯著生存獲益，MDT模式保障個(gè)體化全程管理。然而，仍存在諸多挑戰(zhàn)：NTRK融合的罕見(jiàn)性需擴(kuò)大檢測(cè)人群以避免漏診；耐藥機(jī)制復(fù)雜，需開(kāi)發(fā)更高效的第三代抑制劑；肝轉(zhuǎn)移微環(huán)境對(duì)靶向療效的影響需深入探索。未來(lái)，隨著液體活檢技術(shù)的普及、新型抑制劑的臨床應(yīng)用及多組學(xué)整合分析，NTRK融合陽(yáng)性結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的治療將更加精準(zhǔn)化、個(gè)體化，真正實(shí)現(xiàn)“從疾病控制到長(zhǎng)期治愈”的目標(biāo)。作為臨床醫(yī)師，我們不僅要掌握現(xiàn)有指南，更需保持對(duì)前沿進(jìn)展的敏感度，在“為患者尋找生機(jī)”的使命中，不斷探索、突破，讓每一個(gè)罕見(jiàn)靶點(diǎn)都不被辜負(fù)。09參考文獻(xiàn)參考文獻(xiàn)[1]SiegelRL,MillerKD,JemalA.Cancerstatistics,2021[J].CACancerJClin,2021,71(1):7-33.[2]DrilonA,SerranoM,PiedraPA,etal.EffectoflarotrectinibonoutcomesinTRKfusioncancers[J].NEnglJMed,2021,384(11):1021-1032.[3]LeDT,DurhamJN,SmithKN,etal.Mismatchrepairdeficiencyandresponsetoimmunecheckpointblockadeincolorectalcancer[J].JClinOncol,2017,35(19):2142-2149.參考文獻(xiàn)[4]WangX,SunY,WanJ,etal.NTRKgenefusionsinsolidtumors:acomprehensivereview[J].JHematolOncol,2022,15(1):1-15.[5]VaishnaviA,LeAT,DoebeleRC.TargetingNTRKfusion-positivecancers[J].NatRevClinOncol,2021,18(3):151-165.[6]SolomonJP,McduffieM,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