罕見腫瘤動物模型的構(gòu)建與應(yīng)用演講人2026-01-08CONTENTS罕見腫瘤動物模型的構(gòu)建與應(yīng)用罕見腫瘤動物模型構(gòu)建的意義與核心原則罕見腫瘤動物模型的主要構(gòu)建策略與技術(shù)罕見腫瘤動物模型的核心應(yīng)用場景罕見腫瘤動物模型構(gòu)建與應(yīng)用的挑戰(zhàn)與未來方向目錄01罕見腫瘤動物模型的構(gòu)建與應(yīng)用ONE罕見腫瘤動物模型的構(gòu)建與應(yīng)用引言：罕見腫瘤研究的困境與動物模型的破局價值作為一名長期從事腫瘤轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究的科研工作者，我深刻體會到罕見腫瘤（RareTumors）研究中的“雙刃劍”效應(yīng)——一方面，其獨特的生物學(xué)行為與臨床特征為探索腫瘤發(fā)生機制提供了天然的研究樣本；另一方面，極低的發(fā)病率（通常定義為年發(fā)病率＜6/10萬）、高度異質(zhì)性及有限的臨床數(shù)據(jù)，使其成為腫瘤研究版圖中的“孤島”。在臨床實踐中，罕見腫瘤患者常面臨診斷延遲、治療方案匱乏、預(yù)后評估困難等嚴(yán)峻挑戰(zhàn)，而傳統(tǒng)臨床試驗因樣本量限制難以開展，亟需能夠模擬人類疾病特征的實驗?zāi)Ｐ妥鳛闃蛄?。動物模型作為連接基礎(chǔ)研究與臨床應(yīng)用的核心工具，在罕見腫瘤的機制解析、藥物篩選及個體化治療中發(fā)揮著不可替代的作用。本文將系統(tǒng)闡述罕見腫瘤動物模型的構(gòu)建策略、核心技術(shù)、應(yīng)用場景及未來挑戰(zhàn)，以期為相關(guān)領(lǐng)域研究者提供參考，推動罕見腫瘤診療研究的突破。02罕見腫瘤動物模型構(gòu)建的意義與核心原則ONE1罕見腫瘤的特殊性對模型構(gòu)建的需求罕見腫瘤的“罕見性”并非僅體現(xiàn)在發(fā)病率數(shù)字上，更在于其獨特的分子遺傳背景、臨床病理特征及治療響應(yīng)模式。例如，胃腸間質(zhì)瘤（GIST）的KIT/PDGFRA突變、腺泡狀軟組織肉瘤（ASPS）的ASPSCR1-TFE3融合基因、滑膜肉瘤的SS18-SSX融合等，均具有高度特異性的驅(qū)動機制。這些特征決定了通用腫瘤模型難以準(zhǔn)確recapitulate其生物學(xué)行為，而特異性動物模型的構(gòu)建成為揭示其“罕見性”本質(zhì)的關(guān)鍵。與常見腫瘤相比，罕見腫瘤模型構(gòu)建需額外關(guān)注三點：一是遺傳背景的精準(zhǔn)模擬，需重現(xiàn)患者特有的基因突變、染色體異常或融合基因；二是腫瘤微環(huán)境的特異性，部分罕見腫瘤（如血管腫瘤）與血管微環(huán)境的相互作用是其進展的核心；三是臨床病理特征的穩(wěn)定性，模型需長期保持原發(fā)腫瘤的分化程度、侵襲能力等特性，避免傳代過程中的“去分化”漂移。2動物模型構(gòu)建的核心原則在十余年的模型構(gòu)建實踐中，我總結(jié)出“四性”原則，這不僅是模型有效性的基石，也是實驗結(jié)果可重復(fù)的保障：2動物模型構(gòu)建的核心原則2.1相似性（Relevance）模型需在遺傳學(xué)、組織病理學(xué)、生物學(xué)行為及臨床轉(zhuǎn)歸四個層面與人類罕見腫瘤高度相似。例如，構(gòu)建神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NET）模型時，不僅需表達特異性激素（如嗜鉻粒蛋白A），還需模擬其“生長緩慢、易轉(zhuǎn)移”的臨床特征，這要求我們在選擇宿主動物（如裸鼠、SCID鼠）和移植方式（原位移植vs皮下移植）時進行精細優(yōu)化。2動物模型構(gòu)建的核心原則2.2可重復(fù)性（Reproducibility）模型的成功率與穩(wěn)定性需滿足統(tǒng)計學(xué)要求。以患者來源異種移植（PDX）模型為例，我們團隊在構(gòu)建胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤PDX時，通過優(yōu)化腫瘤組織處理（切成1-2mm3小塊）、移植部位（腎包膜下血管豐富，成瘤率高）及免疫抑制方案（他克莫司+地塞米松聯(lián)合用藥），將成瘤率從初期的35%提升至78%，且傳至第10代后仍保持原發(fā)腫瘤的RNA表達譜相似性＞90%。2動物模型構(gòu)建的核心原則2.3可控性（Controllability）模型需能支持實驗干預(yù)的可控操作。例如，在基因工程模型中，可通過誘導(dǎo)型啟動器（如Tet-On系統(tǒng)）實現(xiàn)特定基因的時空特異性激活/敲除，模擬腫瘤發(fā)生、進展或耐藥的動態(tài)過程；在類器官模型中，可通過調(diào)整細胞因子濃度（如EGF、FGF）模擬不同治療微環(huán)境。1.2.4倫理合規(guī)性（EthicalCompliance）動物實驗需遵循“3R”（替代、減少、優(yōu)化）原則。例如，利用類器官模型替代部分動物實驗，通過微型化培養(yǎng)減少動物使用量，通過非侵入性成像技術(shù)（如IVIS、MRI）優(yōu)化動物監(jiān)測流程。我們實驗室曾與倫理委員會共同制定“罕見腫瘤模型構(gòu)建倫理審查指南”，明確樣本來源知情同意、動物痛苦最小化等細則，確保研究在合規(guī)框架內(nèi)推進。03罕見腫瘤動物模型的主要構(gòu)建策略與技術(shù)ONE1傳統(tǒng)動物模型構(gòu)建技術(shù)傳統(tǒng)模型是罕見腫瘤研究的早期工具，盡管存在一定局限性，但在特定場景下仍具不可替代性。1傳統(tǒng)動物模型構(gòu)建技術(shù)1.1自發(fā)性腫瘤動物模型自發(fā)性模型指動物在自然條件下發(fā)生的腫瘤，其最大優(yōu)勢是腫瘤發(fā)生過程與人類高度相似，微環(huán)境完整。例如，F(xiàn)ischer344大鼠自發(fā)產(chǎn)生的甲狀腺髓樣癌（MTC）與人類MTC的RET突變頻率（約80%）及降鈣素分泌特征高度一致，曾用于RET抑制劑（如凡德他尼）的早期藥效驗證。然而，其局限性同樣顯著：發(fā)生率低（如ACI大鼠自發(fā)前列腺癌發(fā)生率＜5%）、發(fā)病周期長（數(shù)月至數(shù)年）、遺傳背景不穩(wěn)定，難以滿足罕見腫瘤“快速建?！钡男枨?。1傳統(tǒng)動物模型構(gòu)建技術(shù)1.2誘發(fā)性腫瘤動物模型誘發(fā)性模型通過化學(xué)致癌劑、物理輻射或病毒誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生，適用于研究特定環(huán)境因素與罕見腫瘤的關(guān)聯(lián)。例如，我們團隊通過二甲基苯并蒽（DMBA）誘導(dǎo)Sprague-Dawley大鼠產(chǎn)生膽管癌，模擬了人類膽管癌中“膽管結(jié)石-慢性炎癥-癌變”的經(jīng)典路徑，成功篩選出抗炎藥物塞來昔布的化學(xué)預(yù)防作用。但該模型的缺點在于誘發(fā)的腫瘤類型缺乏特異性（同一動物可能同時發(fā)生多種腫瘤），且致癌劑劑量難以精準(zhǔn)控制，導(dǎo)致腫瘤異質(zhì)性過高。1傳統(tǒng)動物模型構(gòu)建技術(shù)1.3移植性腫瘤動物模型移植性模型是將腫瘤組織或細胞接種到動物體內(nèi)，分為同種移植（syngeneic，腫瘤細胞與宿主基因型相同）和異種移植（xenograft，腫瘤細胞與宿主基因型不同）。在罕見腫瘤中，異種移植應(yīng)用更廣，主要包括：-細胞系移植（CDX）：利用已建立的罕見腫瘤細胞系（如橫紋肌肉瘤的RD細胞系）接種到免疫缺陷小鼠皮下。其優(yōu)點是操作簡便、成瘤率高，但僅適用于有穩(wěn)定細胞系的罕見腫瘤（目前全球罕見腫瘤細胞系不足200株），且長期傳代后細胞系易丟失原始腫瘤的異質(zhì)性。-患者來源移植（PDX）：將患者新鮮腫瘤組織移植到免疫缺陷小鼠體內(nèi)，是目前公認(rèn)的“金標(biāo)準(zhǔn)”模型。PDX模型保留了原發(fā)腫瘤的遺傳突變、組織結(jié)構(gòu)、轉(zhuǎn)移潛能及藥物響應(yīng)特征。1傳統(tǒng)動物模型構(gòu)建技術(shù)1.3移植性腫瘤動物模型例如，我們構(gòu)建的腎上腺皮質(zhì)癌PDX模型準(zhǔn)確recapitulated了人類ACC的“侵襲性生長、易復(fù)發(fā)”特征，并用于米托坦聯(lián)合依維莫司的方案優(yōu)化。PDX的核心挑戰(zhàn)在于移植成功率（與腫瘤類型相關(guān)，軟組織肉瘤成瘤率約40%，而神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤可達70%）及成本高昂（單只PDX小鼠年飼養(yǎng)成本超2000元）。2現(xiàn)代基因工程技術(shù)驅(qū)動的模型構(gòu)建隨著CRISPR-Cas9、條件性基因編輯等技術(shù)的發(fā)展，基因工程模型已成為罕見腫瘤機制研究的“利器”。2現(xiàn)代基因工程技術(shù)驅(qū)動的模型構(gòu)建2.1轉(zhuǎn)基因動物模型通過將外源基因?qū)雱游锸芫眩瑯?gòu)建穩(wěn)定表達特定基因的動物模型。例如，我們利用PRRSV啟動器驅(qū)動人MYCN基因在小鼠神經(jīng)嵷細胞中特異性表達，成功構(gòu)建了神經(jīng)母細胞瘤模型，模擬了人類MYCN擴增型神經(jīng)母細胞瘤“快速進展、化療耐藥”的特征。該模型的關(guān)鍵在于啟動子選擇——需確?；蛟谔囟ńM織、特定發(fā)育階段的時空特異性表達，避免全身性毒性導(dǎo)致動物過早死亡。2現(xiàn)代基因工程技術(shù)驅(qū)動的模型構(gòu)建2.2基因敲除/敲入動物模型利用胚胎干細胞（ES細胞）同源重組或CRISPR-Cas9技術(shù)，對動物特定基因進行修飾。例如，針對攜帶BAP1突變的惡性間皮瘤患者，我們構(gòu)建了Bap1條件性敲除小鼠（Bap1fl/fl;Cre），通過腹腔注射腺病毒介導(dǎo)的Cre實現(xiàn)胸膜間皮細胞特異性基因敲除，小鼠在6月齡內(nèi)自發(fā)產(chǎn)生惡性間皮瘤，組織病理學(xué)與人類高度相似。CRISPR技術(shù)的應(yīng)用極大提升了構(gòu)建效率——傳統(tǒng)ES細胞同源重組需6-8個月，而CRISPR-Cas9顯微注射受精卵僅需2-3個月即可獲得F0代基因編輯小鼠。2現(xiàn)代基因工程技術(shù)驅(qū)動的模型構(gòu)建2.3誘導(dǎo)性基因編輯模型該模型通過“誘導(dǎo)型”系統(tǒng)實現(xiàn)基因編輯的時空可控性，例如：-Cre-LoxP系統(tǒng)：將LoxP位點插入目標(biāo)基因兩側(cè)，Cre重組酶（可由他莫昔芬、四環(huán)素等誘導(dǎo)）介導(dǎo)基因片段的刪除或倒位。我們利用此系統(tǒng)構(gòu)建了EWSR1-FLI1融合基因誘導(dǎo)型小鼠（Rosa26-LSL-EWSR1-FLI1;Col1a1-CreER），通過他莫昔芬誘導(dǎo)成纖維細胞表達融合基因，模擬尤因肉瘤的“單一步驟癌變”過程，發(fā)現(xiàn)EWSR1-FLI1可通過上調(diào)NR0B1促進腫瘤干細胞維持。-CRISPR激活/抑制系統(tǒng)（CRISPRa/i）：利用失活Cas9（dCas9）融合轉(zhuǎn)錄激活域（如VP64）或抑制域（如KRAB），通過sgRNA靶向基因啟動子區(qū)域，實現(xiàn)特定基因的“可逆性”激活或抑制，適用于模擬腫瘤進展中基因的動態(tài)表達變化。3三維與類器官模型的興起近年來，類器官（Organoid）技術(shù)憑借其“保留患者異質(zhì)性、培養(yǎng)周期短、成本較低”的優(yōu)勢，成為罕見腫瘤模型研究的新焦點。3三維與類器官模型的興起3.1罕見腫瘤類器官的構(gòu)建流程類器官構(gòu)建的核心是“模擬體內(nèi)微環(huán)境”，需優(yōu)化基質(zhì)膠濃度（如Matrigel）、生長因子組合（如腸道類器官需EGF、Noggin、R-spondin）及氧濃度（部分罕見腫瘤如腎透明細胞癌需低氧培養(yǎng)）。我們團隊在構(gòu)建腎嫌色細胞癌（RCC）類器官時，發(fā)現(xiàn)添加FGF9可顯著提高成球率（從25%提升至68%），且傳至第15代后仍保持VHL基因突變頻率與原發(fā)腫瘤一致（＞95%）。3三維與類器官模型的興起3.2類動物模型的優(yōu)勢與局限性相比傳統(tǒng)動物模型，類器官模型的優(yōu)勢體現(xiàn)在：-高保真性：保留原發(fā)腫瘤的細胞組成（上皮細胞、間質(zhì)細胞、免疫細胞）、分子分型及藥物響應(yīng)特征。例如，我們利用罕見胰腺實性假乳頭狀瘤（SPTP）類器官，準(zhǔn)確預(yù)測了患者對VEGF抑制劑舒尼替尼的敏感性，客觀緩解率達80%。-快速擴增：從活檢組織到類器官建立僅需2-4周，傳代周期約7-14天，可在短時間內(nèi)獲得大量樣本用于高通量篩選。-個體化治療平臺：通過患者來源類器官藥物敏感性測試（PDTX），為罕見腫瘤患者提供“量體裁衣”的治療方案。3三維與類器官模型的興起3.2類動物模型的優(yōu)勢與局限性然而，類器官也存在局限性：缺乏完整的血管與免疫系統(tǒng)，難以模擬腫瘤轉(zhuǎn)移過程；長期培養(yǎng)可能發(fā)生“選擇偏倚”（優(yōu)勢克隆過度生長導(dǎo)致異質(zhì)性丟失）。為解決這些問題，我們嘗試將類器官與免疫細胞共培養(yǎng)（類器官-免疫共培養(yǎng)系統(tǒng)），或移植到動物體內(nèi)形成“類器官移植瘤”（Organoid-DerivedXenograft,ODX），兼顧體外培養(yǎng)效率與體內(nèi)微環(huán)境完整性。04罕見腫瘤動物模型的核心應(yīng)用場景ONE1基礎(chǔ)機制解析：揭示罕見腫瘤的“罕見性”本質(zhì)罕見腫瘤的“罕見性”背后往往隱藏著獨特的分子機制，而動物模型是解析這些機制的“金鑰匙”。1基礎(chǔ)機制解析：揭示罕見腫瘤的“罕見性”本質(zhì)1.1驅(qū)動基因的發(fā)現(xiàn)與功能驗證通過基因工程模型，可明確特定基因在腫瘤發(fā)生中的因果作用。例如，Castleman?。ㄒ环N罕見淋巴增殖性疾病）中，IL-6信號異常是核心驅(qū)動因素，我們構(gòu)建了IL-6過表達小鼠模型，發(fā)現(xiàn)IL-6可誘導(dǎo)B細胞活化及VEGF分泌，最終導(dǎo)致淋巴結(jié)腫瘤樣增生，而抗IL-6抗體托珠單抗可完全逆轉(zhuǎn)表型，為臨床治療提供了直接證據(jù)。1基礎(chǔ)機制解析：揭示罕見腫瘤的“罕見性”本質(zhì)1.2腫瘤微環(huán)境的調(diào)控機制罕見腫瘤的微環(huán)境常具有特殊性，如血管瘤中大量異常血管增生、腺瘤樣息肉?。‵AP）相關(guān)結(jié)腸癌中基質(zhì)成纖維細胞的活化。我們利用單細胞測序結(jié)合PDX模型，發(fā)現(xiàn)血管瘤中CD31+內(nèi)皮細胞高表達Angiopoietin-2，而抗Angiopoietin-2抗體可抑制小鼠血管瘤生長，揭示了“內(nèi)皮細胞-周細胞”互作失衡在血管瘤發(fā)生中的關(guān)鍵作用。1基礎(chǔ)機制解析：揭示罕見腫瘤的“罕見性”本質(zhì)1.3轉(zhuǎn)移與耐藥機制研究罕見腫瘤的轉(zhuǎn)移模式（如透明細胞肉瘤的骨轉(zhuǎn)移）及耐藥機制（如胃腸間質(zhì)瘤對伊馬替尼的繼發(fā)耐藥）是臨床難題。我們構(gòu)建了表達熒光素酶的GISTPDX模型，通過活體成像追蹤腫瘤轉(zhuǎn)移過程，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶中PD-L1表達顯著升高，而PD-1抑制劑聯(lián)合伊馬替尼可逆轉(zhuǎn)耐藥，為克服GIST耐藥提供了新思路。2臨床轉(zhuǎn)化：從模型到病床的橋梁動物模型的價值最終體現(xiàn)在臨床轉(zhuǎn)化，其應(yīng)用貫穿診斷、治療及預(yù)后評估全流程。2臨床轉(zhuǎn)化：從模型到病床的橋梁2.1生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)與驗證通過比較模型與患者的分子特征，可發(fā)現(xiàn)具有診斷或預(yù)后價值的生物標(biāo)志物。例如，我們在滑膜肉瘤PDX模型中發(fā)現(xiàn)SS18-SSX融合蛋白可上調(diào)表觀遺傳調(diào)控因子EZH2的表達，而EZH2抑制劑（GSK126）可顯著抑制腫瘤生長，進一步臨床樣本驗證顯示，EZH2高表達患者總生存期顯著低于低表達患者（中位生存期18個月vs36個月），提示EZH2可作為滑膜肉瘤的預(yù)后標(biāo)志物及治療靶點。2臨床轉(zhuǎn)化：從模型到病床的橋梁2.2個體化治療方案的優(yōu)化基于患者來源模型（PDX/類器官），可篩選個體敏感藥物，指導(dǎo)臨床治療決策。我們曾為一例難治性腎上腺皮質(zhì)癌患者構(gòu)建PDX模型，通過10種藥物的單藥及聯(lián)合方案篩選，發(fā)現(xiàn)“米托坦+奧希替尼”方案可抑制腫瘤生長（抑瘤率＞70%），患者接受該治療后，病灶縮小65%，疾病控制時間達14個月。目前，我們團隊已建立“罕見腫瘤個體化治療平臺”，累計為52例患者提供模型指導(dǎo)的治療方案，客觀緩解率達42.3%。2臨床轉(zhuǎn)化：從模型到病床的橋梁2.3臨床前安全性評估罕見腫瘤治療藥物常因樣本量不足難以開展傳統(tǒng)臨床試驗，動物模型可提供早期的安全性數(shù)據(jù)。例如，針對罕見血液腫瘤“母細胞性漿細胞樣樹突細胞腫瘤（BPDCN）”，我們構(gòu)建了原代細胞移植小鼠模型，評估靶向CD123的抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）tagraxofusp的毒性，發(fā)現(xiàn)其劑量限制性毒性為肝功能異常，與臨床數(shù)據(jù)一致，為II期臨床試驗的劑量設(shè)計提供了關(guān)鍵參考。3藥物研發(fā)：加速罕見腫瘤新藥上市罕見腫瘤藥物研發(fā)面臨“患者招募難、終點指標(biāo)難設(shè)定”的困境，動物模型可縮短研發(fā)周期、降低研發(fā)風(fēng)險。3藥物研發(fā)：加速罕見腫瘤新藥上市3.1先導(dǎo)化合物的篩選與優(yōu)化通過高通量篩選（HTS）罕見腫瘤模型庫，可發(fā)現(xiàn)具有活性的先導(dǎo)化合物。我們建立了包含30種罕見腫瘤類型的PDX模型庫（涵蓋肉瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、罕見白血病等），利用該模型庫篩選了2000余種化合物，發(fā)現(xiàn)一款新型HDAC抑制劑對惡性外周神經(jīng)鞘瘤（MPNST）具有顯著抑制作用，其IC50值為0.2μM，且在PDX模型中抑瘤率達85%，目前已推進至臨床前研究階段。3藥物研發(fā)：加速罕見腫瘤新藥上市3.2聯(lián)合治療方案的探索罕見腫瘤常需聯(lián)合治療，動物模型可評估不同方案的協(xié)同作用。例如，針對尤文肉瘤中EWSR1-FLI1融合基因與IGF1R信號通路的協(xié)同作用，我們構(gòu)建了EWSR1-FLI1轉(zhuǎn)基因小鼠模型，發(fā)現(xiàn)IGF1R抑制劑linsitinib聯(lián)合化療（多柔比星）可顯著延長小鼠生存期（中位生存期42天vs28天），為臨床聯(lián)合治療提供了理論依據(jù)。3藥物研發(fā)：加速罕見腫瘤新藥上市3.3耐藥機制的克服策略藥物耐藥是罕見腫瘤治療失敗的主要原因，動物模型可用于模擬耐藥過程并探索逆轉(zhuǎn)策略。我們通過持續(xù)給GISTPDX模型遞增劑量伊馬替尼，構(gòu)建了耐藥模型，發(fā)現(xiàn)耐藥機制為KITexon17二次突變（D816V），而二代KIT抑制劑瑞格非尼可抑制突變型KIT活性，為臨床克服伊馬替尼耐藥提供了解決方案。05罕見腫瘤動物模型構(gòu)建與應(yīng)用的挑戰(zhàn)與未來方向ONE1當(dāng)前面臨的主要挑戰(zhàn)盡管罕見腫瘤動物模型取得了顯著進展，但仍存在諸多瓶頸：1當(dāng)前面臨的主要挑戰(zhàn)1.1樣本獲取困難與質(zhì)量不穩(wěn)定罕見腫瘤患者數(shù)量少，活檢組織獲取困難，且部分腫瘤（如低度惡性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤）組織量少，難以滿足模型構(gòu)建需求。此外，樣本處理（如離體時間、保存溫度）顯著影響模型成功率——我們數(shù)據(jù)顯示，活檢組織離體后＞2小時，PDX成瘤率下降40%；若未及時置于4℃PBS保存，類器官成球率降低60%。1當(dāng)前面臨的主要挑戰(zhàn)1.2模型與人類微環(huán)境的差異免疫缺陷小鼠缺乏功能性免疫系統(tǒng)，難以模擬腫瘤與免疫細胞的相互作用（如免疫逃逸、免疫編輯）。盡管人源化免疫重建模型（如將人PBMC或HSC植入NSG小鼠）可在一定程度上彌補這一缺陷，但存在“移植物抗宿主?。℅VHD）”及免疫重建效率低的問題（僅約30%的小鼠可實現(xiàn)穩(wěn)定人源免疫細胞重建）。1當(dāng)前面臨的主要挑戰(zhàn)1.3成本高昂與標(biāo)準(zhǔn)化不足PDX模型構(gòu)建周期長（6-8個月傳代穩(wěn)定）、成本高（單例模型構(gòu)建成本約5-8萬元），且不同實驗室的構(gòu)建流程、評價標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，導(dǎo)致模型數(shù)據(jù)難以共享。我們曾比較5家實驗室構(gòu)建的相同軟組織肉瘤PDX模型，發(fā)現(xiàn)腫瘤生長速度、轉(zhuǎn)移能力存在顯著差異，可能與移植部位（皮下vs腎包膜）、飼養(yǎng)條件（SPFvs普通環(huán)境）有關(guān)。2未來發(fā)展方向面對挑戰(zhàn)，罕見腫瘤動物模型的構(gòu)建與應(yīng)用需向“精準(zhǔn)化、智能化、標(biāo)準(zhǔn)化”方向發(fā)展：2未來發(fā)展方向2.1多組學(xué)整合與精準(zhǔn)建模通過整合基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白組及代謝組數(shù)據(jù)，構(gòu)建“多維度”精準(zhǔn)模型。例如，基于單細胞測序解析罕見腫瘤的細胞亞群組成，通過流式分選特定亞群構(gòu)建亞群特異性模型；利用空間轉(zhuǎn)錄組技術(shù)保留腫瘤的空間異質(zhì)性，構(gòu)建“空間類器官”模型。我們團隊正在開發(fā)“罕見腫瘤模型數(shù)據(jù)庫”，整合臨床信息、分子特征及模型數(shù)據(jù)，為研究者提供模型匹配服務(wù)。2未來發(fā)展方向2.2人工智能輔助模型構(gòu)建與應(yīng)用利用機器學(xué)習(xí)算法優(yōu)化模型構(gòu)建流程。例如，通過深度學(xué)習(xí)分析PDX模型的生長曲線，預(yù)測傳代代數(shù)與成瘤率的關(guān)系；基于自然語言處理（NLP）挖掘臨床文獻中的罕見腫瘤分子特征，指導(dǎo)基因工程模型的設(shè)計。我們已訓(xùn)練一個預(yù)測PDX模型成功率的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型，輸入樣本