老年患者POCD的圍手術期抗炎方案優(yōu)化演講人01老年患者POCD的圍手術期抗炎方案優(yōu)化02引言：老年患者POCD的臨床挑戰(zhàn)與抗炎干預的迫切性03老年患者POCD的流行病學與臨床特征04圍手術期炎癥反應與POCD的機制關聯(lián)05現(xiàn)有圍手術期抗炎方案的局限性06老年患者POCD圍手術期抗炎方案優(yōu)化策略07未來展望與挑戰(zhàn)08總結目錄01老年患者POCD的圍手術期抗炎方案優(yōu)化02引言：老年患者POCD的臨床挑戰(zhàn)與抗炎干預的迫切性引言：老年患者POCD的臨床挑戰(zhàn)與抗炎干預的迫切性在臨床麻醉與老年醫(yī)學的交叉領域，術后認知功能障礙（PostoperativeCognitiveDysfunction,POCD）已成為老年患者圍手術期管理的核心難題之一。作為一名長期從事老年麻醉與圍手術期管理的臨床工作者，我曾接診過多位因非心臟手術后出現(xiàn)認知功能衰退的老年患者：一位78歲的膽囊切除術患者，術前能獨立生活、管理財務，術后卻出現(xiàn)明顯的記憶力減退、定向力障礙，甚至不熟悉熟悉的家人；另一例82歲髖關節(jié)置換術患者，術后雖肢體功能恢復良好，卻陷入了“沉默與迷茫”，簡單的算術題需反復提醒才能完成。這些案例不僅揭示了POCD對老年患者生活質量的毀滅性影響，更凸顯了當前圍手術期管理中對認知保護環(huán)節(jié)的不足。引言：老年患者POCD的臨床挑戰(zhàn)與抗炎干預的迫切性老年患者POCD的高發(fā)率與嚴重性與其獨特的病理生理特征密不可分——年齡相關的免疫衰老、基礎炎癥狀態(tài)升高、血腦屏障通透性增加，使得圍手術期炎癥反應成為誘發(fā)POCD的關鍵“扳機”。手術創(chuàng)傷、麻醉藥物、應激反應等多重因素可激活全身炎癥反應，促使炎癥介質（如IL-6、TNF-α、IL-1β等）突破血腦屏障，引發(fā)中樞神經炎癥，最終導致神經元損傷、突觸可塑性障礙及神經發(fā)生抑制。盡管炎癥在POCD中的作用已得到廣泛認可，但現(xiàn)有圍手術期抗炎策略仍存在“一刀切”、靶點單一、忽視個體差異等問題，難以滿足老年患者的特殊需求。因此，構建一套基于病理機制、貫穿圍手術期全程、兼顧個體差異的抗炎優(yōu)化方案，不僅是改善老年患者術后認知預后的迫切需求，更是推動老年圍手術期管理向“精準化、人性化”邁進的關鍵一步。03老年患者POCD的流行病學與臨床特征1POCD的定義與診斷標準POCD是指患者在接受手術后出現(xiàn)認知功能下降，且排除其他導致認知障礙的疾病（如阿爾茨海默病、腦卒中、代謝性腦病等）。目前，國際通用的診斷標準主要包括：①認知功能基線評估（如MMSE、MoCA量表）；②術后特定時間點（如術后1周、3個月、1年）的重復評估；③認知功能較基線下降超過特定閾值（通常為1個或1.5個標準差）。根據(jù)病程，POCD可分為急性（術后7天內）、亞急性（術后7天-3個月）和慢性（術后>3個月），其中老年患者慢性POCD的發(fā)生率可達10%-30%，且與遠期生活質量下降、癡呆風險增加顯著相關。2老年患者的流行病學數(shù)據(jù)老年是POCD的獨立危險因素，隨著年齡增長，POCD發(fā)生率呈指數(shù)級上升。研究顯示，65歲以上患者POCD發(fā)生率約為年輕患者的2-3倍，而≥80歲患者術后1年認知功能障礙發(fā)生率可高達40%。手術類型同樣影響POCD風險：大手術（如心臟手術、神經外科手術、腹部大手術）的POCD發(fā)生率顯著高于小手術（如淺表手術），其中心臟手術術后早期POCD發(fā)生率可達30%-50%，老年患者甚至更高。此外，合并基礎疾?。ㄈ缣悄虿?、高血壓、腦血管?。⒌徒逃?、術前認知功能儲備下降（如輕度認知障礙）等因素，可進一步增加POCD的發(fā)生風險。3臨床表現(xiàn)與預后影響老年POCD的臨床表現(xiàn)隱匿且多樣，常被術后疼痛、疲勞等癥狀掩蓋，主要包括：①記憶力障礙（如遺忘近期事件、重復提問）；②注意力與執(zhí)行功能下降（如難以集中注意力、完成復雜任務）；③語言與視空間功能障礙（如找詞困難、迷路）；④情緒與行為異常（如焦慮、抑郁、淡漠）。這些癥狀不僅延長住院時間、增加醫(yī)療費用，更可能導致患者喪失獨立生活能力，增加家庭與社會負擔。值得注意的是，老年POCD常呈“波動性進展”特點，部分患者術后短期內認知功能可部分恢復，但仍有相當比例患者遺留長期認知損害，甚至轉化為癡呆。04圍手術期炎癥反應與POCD的機制關聯(lián)1圍手術期炎癥反應的觸發(fā)因素圍手術期炎癥反應是機體對手術創(chuàng)傷、麻醉、應激、輸血等多重因素的綜合性應答，其觸發(fā)機制復雜：-手術創(chuàng)傷：組織損傷釋放損傷相關模式分子（DAMPs，如熱休克蛋白、高遷移率族蛋白B1），激活Toll樣受體（TLRs）和NOD樣受體（NLRs），啟動固有免疫應答；-麻醉藥物：吸入麻醉劑（如七氟醚）可激活小膠質細胞（中樞免疫細胞），促進炎癥因子釋放；靜脈麻醉劑（如丙泊酚）在高濃度下也可能通過氧化應激加重炎癥；-應激反應：手術刺激導致下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）過度激活，釋放糖皮質激素，雖可抑制部分炎癥反應，但長期高濃度糖皮質激素可通過促進神經元凋亡加重認知損害；1圍手術期炎癥反應的觸發(fā)因素-缺血再灌注損傷：術中低血壓、組織缺血后reperfusion可產生大量活性氧（ROS），激活炎癥小體，釋放IL-1β等關鍵促炎因子。2關鍵炎癥介質與通路炎癥介質是連接圍手術期應激與中樞神經損傷的核心“信使”，其中與POCD最相關的包括：-細胞因子：IL-6、TNF-α、IL-1β是主要的促炎因子，可通過血腦屏障（BBB）或通過迷走神經信號傳入中樞，激活小膠質細胞，誘導神經元凋亡、抑制突觸長時程增強（LTP）——突觸可塑性的分子基礎。研究顯示，術后血清IL-6水平每升高10pg/mL，POCD風險增加1.3倍；-補體系統(tǒng)：手術創(chuàng)傷激活補體經典途徑，產生C3a、C5a等過敏毒素，可直接損傷神經元，并促進小膠質細胞活化；-炎癥小體：NLRP3炎癥小體是中樞炎癥的核心調控平臺，被ROS、DAMPs激活后，通過caspase-1介導IL-1β和IL-18的成熟與釋放，導致神經炎癥級聯(lián)放大；2關鍵炎癥介質與通路-氧化應激：ROS與抗氧化系統(tǒng)失衡，通過激活NF-κB（炎癥反應的關鍵轉錄因子）進一步放大炎癥，同時直接損傷神經元線粒體，導致能量代謝障礙。3炎癥損傷神經系統(tǒng)的途徑炎癥反應對中樞神經系統(tǒng)的損傷是多途徑、多層次的：-血腦屏障破壞：炎癥介質（如TNF-α、基質金屬蛋白酶MMP-9）增加BBB通透性，使外周炎癥細胞及大分子物質（如免疫球蛋白）進入中樞，加重神經炎癥；-神經元凋亡與自噬失衡：IL-1β、TNF-α通過激活Caspase-3凋亡通路，促進神經元凋亡；同時，炎癥可自噬過度激活，導致“自噬性死亡”；-突觸可塑性障礙：炎癥因子抑制腦源性神經營養(yǎng)因子（BDNF）的表達，破壞突觸后密度蛋白（PSD-95）和神經生長相關蛋白（GAP-43），影響突觸傳遞與重塑；-神經發(fā)生抑制：成年海馬齒狀回的神經發(fā)生與學習記憶密切相關，炎癥反應（尤其是IL-6、TNF-α）可通過抑制Wnt/β-catenin信號通路，抑制神經干細胞增殖與分化。4老年患者的炎癥反應特點老年患者的炎癥反應具有“高反應性、低修復性”的特點，這與免疫衰老（immunosenescence）密切相關：-固有免疫功能下降：巨噬細胞吞噬能力減弱，抗原呈遞功能下降，但炎癥介質釋放卻異常增多，呈現(xiàn)“慢性炎癥狀態(tài)”（inflammaging）；-適應性免疫功能紊亂：T細胞亞群失衡（如調節(jié)性T細胞功能下降），B細胞產生自身抗體增加，進一步放大炎癥反應；-基礎炎癥水平升高：老年患者常合并動脈粥樣硬化、糖尿病等慢性疾病，這些疾病本身即伴隨低度炎癥狀態(tài)，圍手術期易“炎癥疊加”；-藥物代謝與清除能力下降：肝腎功能減退導致抗炎藥物清除率降低，易發(fā)生蓄積毒性，增加治療風險。3214505現(xiàn)有圍手術期抗炎方案的局限性現(xiàn)有圍手術期抗炎方案的局限性盡管抗炎干預在POCD防治中具有重要意義，但現(xiàn)有方案仍存在諸多不足，難以滿足老年患者的特殊需求：1傳統(tǒng)抗炎藥物的應用與問題-非甾體抗炎藥（NSAIDs）：如氟比洛芬、帕瑞昔布等，通過抑制環(huán)氧化酶（COX）減少前列腺素合成，可減輕術后疼痛與炎癥。但老年患者長期使用NSAIDs易導致胃腸道出血、腎功能損害、血小板功能抑制，且COX-2抑制劑可能增加心血管事件風險；-糖皮質激素：如地塞米松，具有強大的抗炎作用，常用于預防術后惡心嘔吐（PONV）和減輕炎癥。但老年患者對糖皮質激素敏感性增加，易出現(xiàn)高血糖、感染擴散、精神癥狀（如譫妄），甚至可能通過促進Aβ沉積加重認知損害；-阿片類藥物：如嗎啡、芬太尼，雖是術后鎮(zhèn)痛主力，但可通過激活TLR4促進炎癥因子釋放，且呼吸抑制、腸蠕動恢復延遲等不良反應在老年患者中更常見，間接加重炎癥反應。2非藥物抗炎措施的不足-體溫管理：術中低體溫（<36℃）可抑制免疫功能，增加傷口感染風險，并激活交感神經系統(tǒng)，促進炎癥介質釋放。盡管主動加溫技術已廣泛應用，但老年患者體溫調節(jié)能力下降，術中體溫波動仍較常見；-疼痛控制：術后疼痛是激活炎癥反應的重要誘因，但傳統(tǒng)鎮(zhèn)痛模式（如單純阿片類藥物）難以實現(xiàn)“多維度鎮(zhèn)痛”，且老年患者痛覺閾值升高，易出現(xiàn)“隱性疼痛”，炎癥持續(xù)存在；-液體管理：術中過度輸液可導致組織水腫、BBB破壞，而容量不足則引發(fā)組織缺血再灌注損傷，兩者均可加重炎癥。老年患者心血管儲備功能下降，目標導向液體治療（GDFT）的實施難度增加。3個體化方案的缺乏現(xiàn)有抗炎方案多基于“一刀切”原則，未充分考慮老年患者的異質性：-生物標志物應用不足：缺乏術前對炎癥風險（如hs-CRP、IL-6水平）和認知儲備（如S100β、NF-L等神經損傷標志物）的評估，難以識別高危人群；-基因多態(tài)性忽視：藥物代謝酶（如CYP2C9）、炎癥因子基因（如IL-6-174G/C多態(tài)性）的個體差異顯著影響藥物療效與毒性，但臨床尚未普及基因檢測指導用藥；-合并癥影響未納入考量：糖尿病患者的“高糖炎癥狀態(tài)”、腎功能不全患者的藥物蓄積、阿爾茨海默病患者的神經炎癥基礎，均需針對性調整抗炎策略，但現(xiàn)有指南對此缺乏細化建議。4現(xiàn)有研究的局限性-樣本量與人群選擇偏倚：多數(shù)抗炎干預研究納入的是中青年患者或特定手術類型（如心臟手術），針對老年非心臟手術患者的大樣本研究較少；-隨訪時間短：多數(shù)研究僅關注術后早期（1周-3個月）認知功能，缺乏對長期（>1年）認知結局的評估；-終點指標單一：多以MMSE等簡易量表為主要終點，未涵蓋執(zhí)行功能、注意力等核心認知域，且缺乏神經影像學（如fMRI、DTI）或生物標志物等客觀指標。06老年患者POCD圍手術期抗炎方案優(yōu)化策略老年患者POCD圍手術期抗炎方案優(yōu)化策略基于上述機制與局限性，老年患者POCD的圍手術期抗炎方案優(yōu)化需遵循“全程管理、個體化、多模式”原則，從術前評估、術中管理到術后干預構建全鏈條保護體系。1術前評估與炎癥風險分層“未識別的風險無法有效管理”——術前全面評估是制定個體化抗炎方案的基礎。1術前評估與炎癥風險分層1.1生物標志物檢測-全身炎癥標志物：檢測超敏C反應蛋白（hs-CRP）、白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等，評估基礎炎癥狀態(tài)。hs-CRP>3mg/L或IL-6>10pg/mL提示高炎癥風險，需強化抗炎措施；-中樞神經損傷標志物：檢測S100β蛋白（神經元損傷標志物）、神經元特異性烯醇化酶（NSE）、神經絲輕鏈（NF-L）等，評估血腦屏障通透性與神經損傷風險；-認知功能基線評估：采用蒙特利爾認知評估量表（MoCA）、簡易精神狀態(tài)檢查（MMSE）評估術前認知功能，MoCA<26分提示認知儲備下降，POCD風險增加。1術前評估與炎癥風險分層1.2基礎狀態(tài)評估-合并癥篩查：重點評估糖尿?。ㄌ腔t蛋白HbA1c<7%為佳）、高血壓（控制<140/90mmHg）、腦血管?。ń跓o卒中發(fā)作）、慢性腎臟?。╡GFR>60mL/min/1.73m2）等，對合并癥患者需調整藥物劑量與種類；-用藥史評估：明確患者是否長期服用抗凝藥（如華法林）、抗血小板藥（如阿司匹林）、糖皮質激素等，避免圍手術期藥物相互作用；-營養(yǎng)狀態(tài)評估：采用微型營養(yǎng)評估（MNA）量表，老年患者常存在蛋白質-能量營養(yǎng)不良，而營養(yǎng)不良與炎癥反應加重、認知功能下降密切相關，需術前營養(yǎng)支持（如口服補充營養(yǎng)制劑）。1術前評估與炎癥風險分層1.3炎癥風險預測模型構建結合臨床指標（年齡、手術類型、基礎疾病）與生物標志物（hs-CRP、IL-6、MoCA評分），構建老年患者POCD炎癥風險預測模型（如“POCD-InflammageScore”）。根據(jù)風險分層（低、中、高危），制定差異化抗炎策略：低危以基礎干預為主，中危強化藥物與非藥物措施，高危需多學科協(xié)作制定個體化方案。2術中抗炎管理的精細化術中是炎癥反應的關鍵觸發(fā)期，需通過“最小化創(chuàng)傷、優(yōu)化生理狀態(tài)、精準藥物干預”實現(xiàn)炎癥控制。2術中抗炎管理的精細化2.1麻醉方式的選擇-區(qū)域麻醉優(yōu)先：椎管內麻醉（硬膜外麻醉、蛛網膜下腔麻醉）或神經阻滯可抑制手術區(qū)域傳入神經信號，降低全身炎癥反應。研究顯示，老年髖關節(jié)置換術患者采用椎管內麻醉聯(lián)合輕度鎮(zhèn)靜，術后IL-6水平顯著低于全麻患者，POCD發(fā)生率降低40%；-全麻方案的優(yōu)化：若需全麻，優(yōu)先選擇丙泊酚（具有抗氧化、抗炎作用）吸入麻醉劑（如七氟醚，低濃度時對炎癥影響較?。?，避免使用氯胺酮（可激活NMDA受體，加重神經炎癥）；聯(lián)合右美托咪定（α2腎上腺素能受體激動劑），通過抑制交感神經活性、減少炎癥因子釋放，發(fā)揮神經保護作用；-麻醉深度監(jiān)測：避免麻醉過深（BIS值<40）導致的腦低氧與炎癥加重，維持BIS值40-60，既保證意識消失，又避免過度抑制。2術中抗炎管理的精細化2.2手術創(chuàng)傷控制1-微創(chuàng)技術應用：優(yōu)先選擇腹腔鏡、內鏡等微創(chuàng)手術，減少組織損傷與出血。如腹腔鏡膽囊切除術的術后IL-6水平顯著低于開腹手術，POCD發(fā)生率降低25%-30%；2-精準止血管理：使用電凝、止血材料等減少術中出血，避免輸血相關炎癥反應（輸血相關性急性肺損傷TRALI、免疫調節(jié)紊亂）；3-缺血再灌注損傷預防：對肢體手術使用止血帶時，間斷放松（如每1.5小時放松5分鐘），避免長時間缺血；對內臟手術，維持平均動脈壓（MAP）≥65mmHg，保證重要器官灌注。2術中抗炎管理的精細化2.3液體與電解質管理-目標導向液體治療（GDFT）：通過每搏輸出量（SV）、脈壓變異度（PPV）等監(jiān)測指標，指導液體輸注，避免容量過負荷（導致肺水腫、BBB破壞）或不足（導致組織缺血）。老年患者GDFT目標為SV較基礎值增加10%-15%，CVP維持在5-8cmH?O；-電解質與酸堿平衡：維持血鉀>3.5mmol/L、鈉>135mmol/L，避免酸中毒（pH<7.25），電解質紊亂與酸堿失衡可加重炎癥反應與神經損傷。2術中抗炎管理的精細化2.4體溫維持-主動加溫：使用充氣式保溫毯、加溫輸液裝置維持核心體溫36-37℃，避免術中低體溫（<36℃）。研究顯示，術中體溫維持36.5℃的老年患者，術后IL-6水平較低體溫組（35℃）降低30%，POCD發(fā)生率降低35%。3術后抗炎干預的個體化與多模式術后炎癥反應的持續(xù)存在是POCD發(fā)生發(fā)展的“推手”，需通過“藥物+非藥物”多模式干預實現(xiàn)炎癥的“早期、持續(xù)、精準”控制。3術后抗炎干預的個體化與多模式3.1藥物抗炎的精準化-他汀類藥物：術前3天開始服用阿托伐他?。?0mg/d）或瑞舒伐他汀（10mg/d），通過抑制HMG-CoA還原酶，減少炎癥因子釋放，改善內皮功能。他汀還具有“降脂外抗炎”作用，可降低老年患者POCD風險40%-50%；12-褪黑素：術前1天及術后3天睡前服用褪黑素（3-6mg），褪黑素具有抗氧化、抗炎、調節(jié)睡眠的作用，可穿過血腦屏障，直接保護神經元，降低老年患者POCD發(fā)生率30%；3-右美托咪定：術后持續(xù)靜脈泵注右美托咪定（0.2-0.7μg/kg/h），維持鎮(zhèn)靜Ramsay評分3-4分，通過抑制交感神經活性，降低IL-6、TNF-α水平，同時減少阿片類藥物用量；3術后抗炎干預的個體化與多模式3.1藥物抗炎的精準化-避免長期使用糖皮質激素：僅對PONV高風險患者（如女性、非吸煙者、既往PONV史）單次使用地塞米松（4-8mg），避免術后重復使用，尤其對合并糖尿病、精神疾病患者。3術后抗炎干預的個體化與多模式3.2多模式鎮(zhèn)痛優(yōu)化-區(qū)域阻滯技術：術后持續(xù)硬膜外鎮(zhèn)痛（0.1%羅哌卡因+2μg/mL芬太尼，背景劑量4mL/h，PCA每次2mL，鎖定時間15min）或連續(xù)周圍神經阻滯，顯著降低阿片類藥物用量（減少50%以上），從而減輕阿片類藥物介導的炎癥反應；-對乙酰氨基酚：聯(lián)合使用對乙酰氨基酚（每次1g，每6小時1次，最大劑量4g/d），通過抑制COX-3減少前列腺素合成，不增加胃腸道與出血風險；-避免哌替啶、布桂嗪等強阿片類藥物：這些藥物可增加譫妄風險，老年患者優(yōu)先使用芬太尼、舒芬太尼等短效阿片類藥物，并嚴格監(jiān)測呼吸功能。3術后抗炎干預的個體化與多模式3.3并發(fā)癥的早期防控1-感染防控：嚴格無菌操作，術后監(jiān)測體溫、白細胞計數(shù)、降鈣素原（PCT），一旦發(fā)現(xiàn)感染（PCT>0.5ng/mL），早期使用抗生素（根據(jù)藥敏結果），避免感染加重炎癥反應；2-缺氧糾正：維持SpO?>95%，對合并COPD患者，術后給予無創(chuàng)通氣支持，避免低氧導致的腦損傷與炎癥；3-血糖管理：對于糖尿病患者，術后血糖控制在7.8-10.0mmol/L，避免高血糖（>12mmol/L）通過促進氧化應激加重炎癥。3術后抗炎干預的個體化與多模式3.4康復介入的時機-早期活動：術后24小時內開始床上活動（如翻身、屈伸肢體），24-48小時內下床站立，早期活動可促進血液循環(huán)，減少靜脈血栓與肺部感染風險，同時通過“運動抗炎”作用（運動誘導IL-10釋放）抑制炎癥；-認知訓練：術后第2天開始進行簡單認知訓練（如算術題、回憶單詞），每次15分鐘，每日2次，通過“認知儲備激活”增強神經可塑性，對抗炎癥導致的認知損害。4特殊人群的方案調整4.1合并認知障礙的老年患者-避免使用苯二氮?類藥物：如地西泮、勞拉西泮，這類藥物可加重認知障礙與譫妄，優(yōu)先使用右美托咪定或非藥物鎮(zhèn)靜（如音樂療法）；-簡化用藥方案：減少藥物種類（≤5種），避免多藥相互作用，使用認知安全性高的藥物（如對乙酰氨基酚而非NSAIDs）。4特殊人群的方案調整4.2肝腎功能不全患者-藥物劑量調整：對于eGFR30-60mL/min/1.73m2的患者，右美托咪定負荷劑量減半（0.5μg/kg），維持劑量調整為0.1-0.3μg/kg/h；對于eGFR<30mL/min的患者，避免使用主要經腎臟排泄的藥物（如加巴噴?。?；-避免腎毒性藥物：如NSAIDs、萬古霉素，選擇對腎功能影響小的鎮(zhèn)痛藥物（如對乙酰氨基酚+區(qū)域阻滯）。4特殊人群的方案調整4.3多藥聯(lián)合使用的相互作用-抗凝藥與NSAIDs聯(lián)用：華法林與NSAIDs聯(lián)用可增加胃腸道出血風險，優(yōu)先使用對乙酰氨基酚，若需NSAIDs，聯(lián)用質子泵抑制劑（如奧美拉唑20mg/d）；-抗血小板藥與糖皮質激素聯(lián)用：阿司匹林與地塞米松聯(lián)用可增加出血風險，避免長期聯(lián)用，必要時換用抗凝替代藥物（如低分子肝素）。07未來展望與挑戰(zhàn)未來展望與挑戰(zhàn)老年患者POCD的圍手術期抗炎方案優(yōu)化仍面臨諸多挑戰(zhàn)，但也蘊含著精準醫(yī)療時代的巨大機遇：1精準醫(yī)療時代的抗炎方案隨著基因組學、蛋白組學、代謝組學的發(fā)展，未來可通過“炎癥組學”分析（如檢測炎癥因子基因多態(tài)性、炎癥代謝產物譜），實現(xiàn)抗炎方案的個體化定制。例如，對于IL-6基因-174G/C多態(tài)性CC型患者（高炎癥反應型），術前強化他汀類藥物與右美托咪定的使用；而對于IL-10基因-1082G/A多態(tài)性AA型患者（抗炎能力低下型），補充外源性IL-10可能成為新策略。2新型抗炎靶點的探索21-NLRP3炎癥小體抑制劑：如MCC950，可特異性抑制NLRP3活化，減少IL-1β釋放，目前已