藥品關(guān)聯(lián)審評登記號申請流程詳解藥品關(guān)聯(lián)審評審批制度是我國藥品監(jiān)管體系的重要組成部分，通過對原料藥、藥用輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器（以下簡稱“關(guān)聯(lián)審評品種”）與制劑的關(guān)聯(lián)申報(bào)、同步審評，強(qiáng)化藥品全生命周期質(zhì)量管控。本文結(jié)合最新法規(guī)要求與實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，系統(tǒng)梳理關(guān)聯(lián)審評登記號的申請流程、關(guān)鍵要點(diǎn)及管理要求，為企業(yè)提供兼具合規(guī)性與實(shí)操性的申報(bào)指南。一、關(guān)聯(lián)審評登記的適用范圍與核心邏輯關(guān)聯(lián)審評登記適用于化學(xué)原料藥、藥用輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器的上市登記，核心邏輯是通過制劑的研發(fā)與生產(chǎn)需求反向推動關(guān)聯(lián)品種的質(zhì)量提升，確保藥品全鏈條質(zhì)量可控。（一）適用對象原料藥：化學(xué)合成、生物發(fā)酵、中藥提取等來源的原料藥，包括創(chuàng)新原料藥、仿制藥原料藥。藥用輔料：制劑生產(chǎn)中使用的賦形劑、崩解劑、溶劑等，尤其是新型輔料或用于高風(fēng)險(xiǎn)制劑（如注射劑）的輔料。包材：直接接觸藥品的玻璃、塑料、橡膠等包裝材料，如輸液瓶、膠囊殼、預(yù)灌封注射器等。（二）登記號的價(jià)值獲得登記號的關(guān)聯(lián)品種，可作為制劑注冊申請的“合規(guī)證明”（需在制劑申報(bào)資料中注明登記號）；同時(shí)，登記號狀態(tài)（如“A”“I”“Z”等）直接影響制劑的審評進(jìn)度（如僅“A”狀態(tài)的原料藥可用于仿制藥申報(bào)）。二、申請前的核心準(zhǔn)備：資質(zhì)與資料雙重校驗(yàn)（一）主體資格確認(rèn)境內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)：需持有有效的《藥品生產(chǎn)許可證》（生產(chǎn)范圍需涵蓋申報(bào)品種），或《醫(yī)療器械生產(chǎn)許可證》（如藥用橡膠塞等跨界產(chǎn)品）。境外生產(chǎn)企業(yè)：需指定境內(nèi)代理人（可為藥品經(jīng)營企業(yè)、研發(fā)機(jī)構(gòu)或咨詢公司），代理人需完成“境外藥品上市許可持有人境內(nèi)代理人備案”，并具備獨(dú)立承擔(dān)法律責(zé)任的能力。研發(fā)機(jī)構(gòu)/受托生產(chǎn)企業(yè)：若為研發(fā)機(jī)構(gòu)申報(bào)（如創(chuàng)新原料藥），需提供研發(fā)資質(zhì)證明；若委托生產(chǎn)，需提交委托生產(chǎn)協(xié)議（明確雙方責(zé)任與工藝轉(zhuǎn)移情況）。（二）技術(shù)資料體系化構(gòu)建關(guān)聯(lián)審評資料需遵循“科學(xué)性、規(guī)范性、可追溯性”原則，參考《化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究技術(shù)指導(dǎo)原則》《藥用輔料研究技術(shù)指導(dǎo)原則》等要求，核心資料模塊如下：品種類型核心資料模塊關(guān)鍵關(guān)注點(diǎn)------------------------------------原料藥生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性研究、結(jié)構(gòu)確證（新結(jié)構(gòu)）、雜質(zhì)譜分析工藝重復(fù)性、雜質(zhì)控制策略、穩(wěn)定性數(shù)據(jù)支持的有效期藥用輔料生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（含藥典符合性分析）、安全性評估（毒理學(xué)/臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)）輔料的適用劑型/給藥途徑合理性、微生物限度控制包材相容性研究（與制劑的遷移/吸附試驗(yàn)）、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)工藝、自身穩(wěn)定性相容性試驗(yàn)設(shè)計(jì)（如不同pH、溫度、接觸時(shí)間）、遷移物毒理學(xué)評估資料規(guī)范性要求：語言：中文為主體，關(guān)鍵技術(shù)術(shù)語可附英文對照，但需確保翻譯準(zhǔn)確。格式：建議采用CTD（通用技術(shù)文件）結(jié)構(gòu)，模塊分層清晰，文件命名需體現(xiàn)“模塊-章節(jié)-內(nèi)容”（如“Module3-3.2-QC方法驗(yàn)證報(bào)告.pdf”）。真實(shí)性：所有數(shù)據(jù)需可追溯（如原始實(shí)驗(yàn)記錄、圖譜編號），避免“編造數(shù)據(jù)”或“過度優(yōu)化”。三、申請流程：從系統(tǒng)填報(bào)到審評獲批的全鏈路操作（一）系統(tǒng)注冊與登錄（二）填報(bào)與資料上傳1.基本信息填報(bào)：產(chǎn)品名稱：原料藥需填寫化學(xué)名稱+通用名（如“(R)-2-(甲氨基)-苯乙酸鹽酸鹽（重酒石酸間羥胺原料藥）”），輔料/包材需采用藥典或行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)名稱。生產(chǎn)地址：需精確到“廠區(qū)-車間-生產(chǎn)線”（如“XX市XX區(qū)XX路XX號廠區(qū)2號車間3號線”），境外企業(yè)需填寫境外生產(chǎn)地址及境內(nèi)代理人地址。關(guān)聯(lián)制劑信息：若已有制劑在研或獲批，需填寫制劑的受理號/批準(zhǔn)文號，并說明關(guān)聯(lián)關(guān)系（如“作為XX制劑（受理號CXHS23XXXXXX）的原料藥供應(yīng)商”）。2.技術(shù)資料上傳：按照CTD結(jié)構(gòu)上傳資料，單個(gè)文件大小建議≤100MB，格式為PDF（需確保文字清晰、可復(fù)制）。需特別注意：原料藥的結(jié)構(gòu)確證資料需包含波譜數(shù)據(jù)（如NMR、IR、MS）、元素分析等，新原料藥還需提供晶型研究數(shù)據(jù)。包材的相容性研究報(bào)告需明確“制劑類型（如注射劑/口服固體制劑）、接觸方式（如直接接觸/間接接觸）、試驗(yàn)周期（如加速試驗(yàn)6個(gè)月）”。（三）提交申請與受理1.提交申請：確認(rèn)信息無誤后，點(diǎn)擊“提交”，系統(tǒng)自動生成申請?zhí)枺ㄈ纭癈YHS23XXXXXX”），并同步推送至國家藥品審評中心（CDE）。2.形式審查：CDE在5個(gè)工作日內(nèi)完成形式審查，重點(diǎn)檢查資料完整性（如是否缺模塊、文件是否可打開）、格式合規(guī)性（如命名是否規(guī)范）。審查通過：出具《受理通知書》，進(jìn)入技術(shù)審評階段。審查不通過：發(fā)《補(bǔ)正通知書》，企業(yè)需在30個(gè)工作日內(nèi)補(bǔ)正（可申請延期一次，最長30日），補(bǔ)正后重新提交。四、審評階段：技術(shù)審評與補(bǔ)充資料的關(guān)鍵應(yīng)對（一）技術(shù)審評的核心關(guān)注點(diǎn)CDE審評團(tuán)隊(duì)圍繞“質(zhì)量可控性、安全性、與制劑的適配性”三大維度審評：原料藥：工藝是否具備工業(yè)化放大可行性？質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)能否有效控制基因毒性雜質(zhì)/有機(jī)殘留？穩(wěn)定性數(shù)據(jù)是否支持“有效期+貯存條件”的合理性？藥用輔料：新輔料的安全性數(shù)據(jù)是否充分（如毒理學(xué)試驗(yàn)、臨床試驗(yàn)）？輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是否與“給藥途徑+劑型”匹配（如注射用輔料需嚴(yán)格控制內(nèi)毒素）？包材：相容性試驗(yàn)是否覆蓋“最差條件”（如高溫/高濕/光照）？遷移物的毒理學(xué)評估是否采用國際公認(rèn)的暴露限值（如PDE、TTC）？（二）補(bǔ)充資料的高效應(yīng)對若審評中需補(bǔ)充資料，CDE會發(fā)《補(bǔ)充資料通知書》，企業(yè)需在4個(gè)月內(nèi)（可申請延期一次，最長4個(gè)月）提交回復(fù)，核心策略：1.針對性回復(fù)：直接回應(yīng)審評意見中的疑問（如“請補(bǔ)充3批中試規(guī)模的工藝驗(yàn)證數(shù)據(jù)”），避免“答非所問”或“過度補(bǔ)充無關(guān)資料”。2.數(shù)據(jù)溯源：所有補(bǔ)充數(shù)據(jù)需可追溯（如附原始記錄編號、圖譜），必要時(shí)提供“研究思路說明”（如“因原工藝未考慮XX雜質(zhì)，現(xiàn)優(yōu)化后增加XX步驟，數(shù)據(jù)顯示雜質(zhì)水平從X%降至X%”）。（三）審評結(jié)論與登記號發(fā)放1.批準(zhǔn)結(jié)論：審評通過后，CDE發(fā)放登記號（格式示例：原料藥為“A2023XXXXXX”，輔料為“F2023XXXXXX”，包材為“B2023XXXXXX”），并在“中國藥品審評查驗(yàn)數(shù)據(jù)庫”公示。2.不予批準(zhǔn)：若審評發(fā)現(xiàn)“數(shù)據(jù)造假、安全性風(fēng)險(xiǎn)不可控、與制劑適配性差”等問題，CDE會發(fā)《不予批準(zhǔn)通知書》，企業(yè)可在60日內(nèi)申請復(fù)審（需提供新證據(jù)），或重新申報(bào)。五、獲批后的管理：變更、年報(bào)與狀態(tài)維護(hù)（一）變更管理：區(qū)分“重大/微小”變更關(guān)聯(lián)品種的生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)地址等變更，需按《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則》區(qū)分變更類型：重大變更（如工藝路線改變、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)大幅提高）：需報(bào)CDE審評（提交補(bǔ)充申請），審評通過后方可實(shí)施。微小變更（如設(shè)備型號更換、分析方法優(yōu)化）：需報(bào)CDE備案（提交備案資料），備案通過后實(shí)施，并在年度報(bào)告中說明。變更評估要點(diǎn)：需評估變更對“產(chǎn)品質(zhì)量、安全性、與制劑的相容性”的影響，必要時(shí)開展橋接試驗(yàn)（如穩(wěn)定性試驗(yàn)、相容性補(bǔ)充試驗(yàn)）。（二）年度報(bào)告：持續(xù)合規(guī)的“體檢表”企業(yè)需在每年5月31日前，通過業(yè)務(wù)系統(tǒng)提交年度報(bào)告，內(nèi)容包括：生產(chǎn)情況：年度產(chǎn)量、銷售流向（如供應(yīng)給XX制劑企業(yè)）。質(zhì)量控制：年度質(zhì)量回顧分析（如OOS/OOT事件處理、偏差管理）。變更情況：年度內(nèi)實(shí)施的變更（含備案/審評類變更）。不良反應(yīng)：關(guān)聯(lián)品種在制劑使用中發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)（如包材導(dǎo)致的過敏反應(yīng)）。未按時(shí)提交年報(bào)的后果：登記號狀態(tài)將被標(biāo)記為“暫?！?，暫停期間關(guān)聯(lián)品種不得用于制劑申報(bào)，需在補(bǔ)報(bào)年報(bào)后申請“恢復(fù)”。（三）登記號狀態(tài)管理登記號狀態(tài)分為“A（活性）、I（在研）、Z（暫停）、注銷”等，企業(yè)需關(guān)注狀態(tài)變化：A狀態(tài)：可用于制劑申報(bào)（如仿制藥、創(chuàng)新藥），是“合規(guī)供應(yīng)”的核心憑證。I狀態(tài)：僅可用于研發(fā)用制劑（如臨床試驗(yàn)用制劑），不可用于商業(yè)化生產(chǎn)。Z狀態(tài)：因“未年報(bào)、變更未備案、質(zhì)量問題”等被暫停，需整改后申請恢復(fù)。六、常見痛點(diǎn)與實(shí)戰(zhàn)建議（一）資料補(bǔ)正反復(fù)：建立“三級審核清單”多數(shù)企業(yè)因“資料缺漏、格式混亂”導(dǎo)致補(bǔ)正，建議：一級審核：研發(fā)人員自查“數(shù)據(jù)完整性”（如穩(wěn)定性數(shù)據(jù)是否覆蓋3批、圖譜是否清晰）。二級審核：注冊人員對照《關(guān)聯(lián)審評資料要求》，檢查“模塊完整性”（如原料藥是否缺“結(jié)構(gòu)確證”模塊）。三級審核：質(zhì)量負(fù)責(zé)人審核“合規(guī)性”（如質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是否符合藥典附錄要求、委托生產(chǎn)協(xié)議是否經(jīng)公證）。（二）相容性研究不足：參考“標(biāo)桿案例”設(shè)計(jì)試驗(yàn)包材企業(yè)常因“試驗(yàn)設(shè)計(jì)不合理”被退審，建議：參考CDE發(fā)布的《化學(xué)藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，設(shè)計(jì)“遷移試驗(yàn)（不同pH/溫度）、吸附試驗(yàn)（對主藥/輔料的吸附）、浸出物毒理學(xué)評估”。若為新型包材（如可降解塑料），需額外提供“生物相容性試驗(yàn)”（如細(xì)胞毒性、皮膚刺激試驗(yàn)）。（三）變更管理混亂：搭建“變更控制體系”企業(yè)需建立“變更發(fā)起-評估-申報(bào)-實(shí)施”的全流程體系：變更發(fā)起：由生產(chǎn)/研發(fā)/質(zhì)量部門提出，填寫《變更申請表》（含變更原因、影響分析）。變更評估：成立跨部門評估小組（生產(chǎn)、質(zhì)量、注冊），判斷變更類型（重大/微?。Ｗ兏陥?bào)：按類型提交CDE審評/備案，同步更新技術(shù)資料。結(jié)語：合規(guī)申報(bào)是藥品質(zhì)量的“第一道防線”關(guān)聯(lián)審評登記號的申請不僅是“合規(guī)