結(jié)直腸無蒂鋸齒狀病變伴異型增生的研究進(jìn)展2026目前，結(jié)直腸癌是世界上第三大常見癌癥和第二大癌癥死亡原因。結(jié)腸鏡檢查作為檢測結(jié)直腸息肉與癌癥的金標(biāo)準(zhǔn)，其核心優(yōu)勢在于它具有兼顧診斷與治療的雙重功能。在無癥狀人群的篩查中，結(jié)腸鏡檢查能夠及時發(fā)現(xiàn)并切除癌前病變，從而在病變進(jìn)展為浸潤性癌癥之前進(jìn)行有效干預(yù)。這一策略已被證實(shí)可以顯著降低結(jié)直腸癌的發(fā)病率和相關(guān)死亡率。然而，有研究顯示，仍有5%~8%的結(jié)直腸癌患者在診斷前3~5年內(nèi)曾接受過結(jié)腸鏡檢查，這些癌癥通常被稱為“結(jié)腸鏡檢查后結(jié)直腸癌”或“間歇期結(jié)直腸癌”，已成為眾多醫(yī)師關(guān)注的重要臨床問題。除了經(jīng)典“腺瘤—腺癌”途徑與“denovo”途徑外，有20%~30%的結(jié)直腸癌經(jīng)由第三種致癌途徑——即“鋸齒狀癌變途徑”發(fā)展而來。該途徑以鋸齒狀病變作為重要的癌前病變基礎(chǔ)，其中，無蒂鋸齒狀病變（SSL）是發(fā)展為結(jié)直腸癌的主要來源。SSL在形態(tài)上表現(xiàn)為扁平的黏膜、扭曲的隱窩及其基底部特征性的“靴型”“L型”或“倒T型”外觀。SSL在癌變過程中，一旦出現(xiàn)異型增生而進(jìn)展為無蒂鋸齒狀病變伴異型增生（SSLD），便可在短時間內(nèi)發(fā)展為結(jié)直腸癌，因此SSLD被視為SSL與結(jié)直腸癌之間一種存在窗口期極短的關(guān)鍵中間狀態(tài)。此外，SSL與SSLD均具有扁平、不易察覺的形態(tài)學(xué)特征，極易在常規(guī)結(jié)腸鏡檢查中被漏診或在切除時因邊界不清而導(dǎo)致不完全切除，從而顯著增加了后續(xù)癌變的風(fēng)險。目前，SSL/SSLD已被確認(rèn)為間歇期結(jié)直腸癌的重要癌前病變。盡管SSLD在SSL中占比僅2%~5%，但惡變潛能大、進(jìn)展迅速。因此，為提高治療成功率和患者生存率，充分了解和深入闡明SSLD的組織學(xué)與內(nèi)鏡下特征，明確其關(guān)鍵危險因素，并據(jù)此建立最優(yōu)的臨床監(jiān)測與管理策略至關(guān)重要。本文在簡要概述每個鋸齒狀息肉亞型的基礎(chǔ)上，重點(diǎn)闡述目前對SSL及SSLD的臨床病理、組織學(xué)、內(nèi)鏡下特征、危險因素、臨床處理以及術(shù)后監(jiān)測策略，以促使臨床與病理醫(yī)師充分認(rèn)識SSLD，并能夠準(zhǔn)確區(qū)分SSLD與不伴有異型增生的SSL，為實(shí)現(xiàn)早期診斷、精準(zhǔn)治療，從而降低其癌變率奠定基礎(chǔ)。

一、鋸齒狀息肉的分類及其特點(diǎn)根據(jù)2019年世界衛(wèi)生組織（WHO）發(fā)布的最新分類，在組織病理學(xué)上，將鋸齒狀息肉分為“增生性息肉”“SSL”“SSLD”“傳統(tǒng)鋸齒狀腺瘤（TSA）”和“未分類的鋸齒狀腺瘤”。其中，SSL和TSA被認(rèn)為是結(jié)直腸癌鋸齒狀癌變途徑中的癌前病變。增生性息肉約占所有鋸齒狀息肉的75%，在臨床上最為常見，通常被認(rèn)為良性。增生性息肉常見于左半結(jié)腸（尤以直腸乙狀結(jié)腸多見），通常表現(xiàn)為長徑≤5mm的扁平隆起，其顏色與周圍黏膜相近；在窄帶光成像（NBI）內(nèi)鏡下，呈現(xiàn)為發(fā)白病灶，且缺乏傳統(tǒng)腺瘤中常見的擴(kuò)張棕色網(wǎng)狀毛細(xì)血管，這一特征是關(guān)鍵的鑒別點(diǎn)。此外，在色素內(nèi)鏡下其表面多顯示為Ⅱ型腺管開口模式（KudoPitPatternⅡ分型）。增生性息肉分為微泡型增生性息肉和富杯狀細(xì)胞增生性息肉。其中，占主導(dǎo)地位的微泡型增生性息肉以含有微小黏蛋白為特征，現(xiàn)有研究認(rèn)為它具有進(jìn)展為SSL的潛能。SSL是鋸齒狀途徑癌變過程中最關(guān)鍵的癌前病變。與既往診斷標(biāo)準(zhǔn)不同，2019年WHO最新分類指南提出有一個結(jié)構(gòu)異常的隱窩即可診斷為SSL。SSL在臨床與分子層面具有以下特征：好發(fā)于近端結(jié)腸，長徑通常>5mm；分子上多呈現(xiàn)為腫瘤抑制基因啟動子區(qū)域CpG島的超甲基化和BRAF突變。當(dāng)SSL進(jìn)展為伴有異型增生的SSLD時，即標(biāo)志著病變進(jìn)入了向結(jié)直腸癌快速演變的中間階段。綜上所述，SSL與增生性息肉的主要鑒別依據(jù)有兩點(diǎn)。（1）部位分布：SSL通常好發(fā)于右半結(jié)腸，而增生性息肉多見于左半結(jié)腸。（2）形態(tài)特征：在常規(guī)結(jié)腸鏡下，SSL常表現(xiàn)為邊界模糊、色澤蒼白、形狀不規(guī)則、多覆有黏液帽的云霧狀病變特征，而增生性息肉則多為邊界清晰、平坦或輕微隆起的病變且無明顯黏液帽的病灶。TSA在各個鋸齒狀息肉亞型中最為少見，約占1%，好發(fā)于左半結(jié)腸。在白光內(nèi)鏡下常表現(xiàn)為淡紅色、突出或有蒂的病變，具有典型的“松果樣”或“分枝珊瑚樣”外觀。在NBI下觀察可見擴(kuò)張的毛細(xì)血管網(wǎng)延伸至病變基質(zhì)中。這些特征使TSA易于跟SSL及增生性息肉相區(qū)分。對于兼顧腺瘤和鋸齒狀特征、難以歸類的罕見息肉，現(xiàn)被定義為“未分類的鋸齒狀腺瘤”。

二、臨床病理特征有研究表明，SSL約占結(jié)直腸息肉的8%和鋸齒狀息肉的25%，其典型特征為好發(fā)于近端結(jié)腸，病變長徑約10mm，且患者以女性居多。然而，SSL的真實(shí)發(fā)病率尚不明確。首先，SSL內(nèi)鏡下表現(xiàn)為顏色與周圍黏膜相似的平坦隆起，且表面常覆蓋黏液，致使檢出與鑒別困難。其次，病理學(xué)家與臨床醫(yī)師在診斷標(biāo)準(zhǔn)和術(shù)語上缺乏統(tǒng)一，導(dǎo)致術(shù)后標(biāo)本常出現(xiàn)漏診或誤診，這直接影響SSL發(fā)病率的流行病學(xué)研究。SSLD在鋸齒狀息肉中相對少見（4%~8%），然而其臨床意義卻極為重大。作為SSL的惡變前兆，SSLD進(jìn)展迅速，已有研究證實(shí)SSLD可在短期內(nèi)快速轉(zhuǎn)變?yōu)榍忠u性結(jié)直腸癌。加之SSLD在內(nèi)鏡下難以識別、評估困難，常造成高漏診率與低完整切除率，從而埋下癌癥發(fā)生的隱患。

三、內(nèi)鏡下特征臨床上，內(nèi)鏡技術(shù)及附件的不斷發(fā)展顯著提高了腸道病變的檢出與治療水平，但SSL的精準(zhǔn)識別仍面臨挑戰(zhàn)。SSL在常規(guī)白光內(nèi)鏡下多表現(xiàn)為扁平、色澤與周圍黏膜相似、邊界模糊的云霧狀病變，并常覆有黏液帽。然而，這些形態(tài)學(xué)特征并非SSL所特有，在增生性息肉中也同樣常見，導(dǎo)致其診斷特異性不足。針對表面常覆有豐富黏液的SSL，結(jié)腸鏡檢查中進(jìn)行黏液沖洗并細(xì)致觀察是避免漏診、誤診的必要措施。常規(guī)白光內(nèi)鏡下，SSL表面出現(xiàn)結(jié)節(jié)、局灶隆起等特征是提示伴有異型增生（即SSLD）的重要依據(jù)，準(zhǔn)確率可達(dá)93%以上。病變特征中，帶蒂形態(tài)、雙隆起、中央凹陷及表面發(fā)紅等改變與SSLD相關(guān)，但此類異型增生常與傳統(tǒng)腺瘤形態(tài)相似，易導(dǎo)致內(nèi)鏡醫(yī)師誤判而僅切除局部病變。此外，盡管結(jié)節(jié)等特征對SSLD預(yù)測價值高，但其靈敏度較低（46.2%），且多數(shù)（83%）異型增生并不呈現(xiàn)隆起性生長，這些都提示著SSLD常缺乏典型形態(tài)，為精準(zhǔn)識別帶來巨大挑戰(zhàn)。研究表明，SSL中異型增生的發(fā)生率隨病變增大而顯著上升，從≤5mm時的0%增至≥10mm時的13.6%。然而，多組研究數(shù)據(jù)表明，多數(shù)SSL（54.3%）、相當(dāng)比例的SSLD或由SSL進(jìn)展的癌變病灶大小仍≤10mm，這一特征使得SSLD極易被漏診，需依賴細(xì)致的結(jié)腸鏡檢查。在常規(guī)白光內(nèi)鏡下，SSLD通常表現(xiàn)為與SSL相似的扁平、顏色近似周圍正常黏膜且覆有黏液的云霧狀形態(tài)，但其表面可能會出現(xiàn)局部結(jié)節(jié)、凹陷、發(fā)紅區(qū)等變化；放大色素內(nèi)鏡（如使用靛胭脂或結(jié)晶紫染色）下，則常表現(xiàn)為ⅢL/Ⅳ/Ⅵ型腺管開口模式（PitPatternⅢL/Ⅳ/Ⅵ型）。此外，日本的一項(xiàng)回顧性研究表明，采用NBI或藍(lán)激光成像技術(shù)可有效提高SSLD的診斷靈敏度和特異度，能輔助提高病變的檢出率。對于內(nèi)鏡下區(qū)分SSL和增生性息肉，結(jié)合NBI放大結(jié)腸鏡和色素內(nèi)鏡檢查是一種有效策略。NBI可通過分析病灶的微血管形態(tài)、表面結(jié)構(gòu)及背景黏膜顏色，有效預(yù)測病變類型與浸潤深度。例如，在NBI放大結(jié)腸鏡下，隱窩開口內(nèi)的“小黑點(diǎn)”及貫穿深層黏膜的曲張微血管是SSL的典型特征，病理基礎(chǔ)在于SSL的增殖區(qū)位于隱窩側(cè)面，導(dǎo)致上皮細(xì)胞多向外側(cè)及基底部擴(kuò)張成熟，形成Ⅱ型腺管開口。Yamashina等進(jìn)一步利用NBI放大結(jié)腸鏡識別出SSL表面擴(kuò)張的隱窩開口與粗大的分支血管。放大色素內(nèi)鏡顯示，超過60%的SSL呈現(xiàn)Ⅱ型腺管開口模式，其診斷靈敏度為66%，特異度高達(dá)97%。這些研究發(fā)現(xiàn)表明，NBI放大結(jié)腸鏡與色素內(nèi)鏡檢查不僅有助于識別和診斷平坦、易于漏診的SSL和SSLD病變，還能輔助區(qū)分腫瘤性與非腫瘤性病變，并為評估早期結(jié)直腸癌的浸潤深度提供依據(jù)。在臨床內(nèi)鏡診斷中，SSL具有特征性的分型表現(xiàn)：在日本NBI專家小組（JNET）分型中多為1型或2A型，色素內(nèi)鏡下的PitPattern分型中則對應(yīng)Ⅱ型星芒狀或ⅡO型。這些表明，JNET分型與PitPattern分型均能為識別SSL提供有效的內(nèi)鏡診斷依據(jù)。在SSL進(jìn)展為伴有異型增生的SSLD過程中，內(nèi)鏡下可觀察到帶蒂/亞蒂、中央凹陷及表面發(fā)紅等改變，PitPattern多呈Ⅲ/Ⅳ型，JNET分型多為2B型。若病變進(jìn)一步發(fā)展為結(jié)直腸癌，則內(nèi)鏡下可見表面粗糙、皺襞集中等征象，PitPattern呈現(xiàn)排列紊亂、不規(guī)則的Ⅴi型，JNET分型多為3型，病理上可見表層腺管結(jié)構(gòu)異常。因此，SSL中出現(xiàn)JNET2A/2B/3型或PitPatternⅢ/Ⅳ/Ⅴ型等異型增生模式，通常提示SSL正向SSLD或癌性SSL演變。應(yīng)用JNET分型診斷此類進(jìn)展期病變具有高靈敏度（83.9%）、特異度（95.5%）和準(zhǔn)確率（94.5%）。Murakami等報道，對314例SSL的分析研究中，在PitPatternⅡ型的SSL中通過放大色素內(nèi)鏡診斷出具有PitPatternⅢ/Ⅳ/Ⅴ型SSLD的準(zhǔn)確率可達(dá)99.4%。但一項(xiàng)對SSL（長徑≥20mm）的分析顯示，放大色素內(nèi)鏡識別“腺瘤樣”腺管開口模式（PitPatternⅢ/Ⅳ/Ⅴ型）的準(zhǔn)確率僅有70.6%，提示在放大色素內(nèi)鏡下病變增大使微小特征難以辨識。這種對SSLD檢測與識別困難易導(dǎo)致誤診、不完全切除或監(jiān)測失誤，故需要進(jìn)一步研究以提高結(jié)腸鏡檢查對SSLD的診斷精確性與有效性。四、組織學(xué)特征根據(jù)2019年WHO分類，SSL的典型組織學(xué)特征包括沿黏膜肌層水平生長，隱窩基底部擴(kuò)張，延伸至隱窩基底部中的鋸齒狀和不對稱增殖。如果有至少一個明顯扭曲的隱窩，則病變可診斷為SSL。SSLD是SSL向結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)變的關(guān)鍵過渡階段，其定義為SSL中出現(xiàn)具有異型增生的隱窩結(jié)構(gòu)。該病變的異型增生即使形態(tài)學(xué)上為低級別，也具備快速進(jìn)展為癌的高風(fēng)險，故不建議將傳統(tǒng)腺瘤異型增生分級系統(tǒng)應(yīng)用于SSLD。低倍鏡下，SSL異型增生與非異型增生區(qū)界限清楚，異型增生結(jié)構(gòu)改變包括絨毛狀結(jié)構(gòu)、隱窩拉長擁擠、復(fù)雜分枝等鋸齒狀結(jié)構(gòu)改變；高倍鏡下可見細(xì)胞核異型、核仁突出，嗜酸性胞質(zhì)及核分裂象增多，且常伴有黏蛋白增多。當(dāng)異型不顯著時，MLH1表達(dá)缺失可作為輔助診斷標(biāo)志，但此特征并非普遍存在。此外，Liu等發(fā)現(xiàn)在SSL中存在不屬于腺瘤型或鋸齒狀型異型增生的其他異型增生模式，并提出了另外兩種病變類型，即“微小偏差異型增生”和“未分類的異型增生”。微小偏差異型增生定義為輕微的結(jié)構(gòu)和細(xì)胞學(xué)變化，這些變化通常伴有SSL中MLH1表達(dá)缺失。通過對266例SSLD使用MLH1染色分析發(fā)現(xiàn)，50例微小偏差異型增生的病例中有91%的MLH1表達(dá)缺失，72%有合并其他異型增生模式。然而大多數(shù)SSLD顯示出各種各樣的結(jié)構(gòu)和細(xì)胞學(xué)異常，這些異常不屬于上述任何類別，并被定義為“未分類的異型增生”，該亞型的特征也包含MLH1缺失率高（211例中有83%）。這些具有MLH1缺失的小病灶可能是SSLD發(fā)育異常變化的前兆，然而其臨床意義目前尚不清楚。五、危險因素SSL沒有典型的臨床表現(xiàn)，病變篩查主要依靠結(jié)腸鏡檢查。隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展，臨床上有各種內(nèi)鏡手段輔助檢查和診斷，普通白光內(nèi)鏡可以初步確定病變性質(zhì)，還可同時完成病變活檢，是篩查高危人群的主要工具。除內(nèi)鏡篩查外，了解和研究SSL及其異型增生的相關(guān)危險因素也至關(guān)重要。多項(xiàng)研究證實(shí)，SSL進(jìn)展為SSLD的風(fēng)險與年齡和病變大小顯著相關(guān)。例如，在一項(xiàng)研究中，高齡患者更有可能出現(xiàn)高級別異型增生，特別是當(dāng)病變長徑超過10mm時，發(fā)生率顯著增加。另一項(xiàng)研究也指出，隨著年齡的增長，SSL進(jìn)展為SSLD的風(fēng)險也隨之增加。此外，結(jié)直腸癌家族史也被認(rèn)為是促進(jìn)SSLD發(fā)展的潛在風(fēng)險。臨床特征方面，伴有異型增生或癌變的SSL與高齡、代謝性疾病和高危腺瘤顯著相關(guān)；內(nèi)鏡特征方面，伴有異型增生或癌變的SSL與病變部位（遠(yuǎn)端結(jié)腸）、大尺寸、黏液帽以及NBI放大結(jié)腸鏡下的JNET2/3型顯著相關(guān)，其中遠(yuǎn)端結(jié)腸SSL發(fā)生異型增生的風(fēng)險高于近端結(jié)腸。一些研究指出，吸煙和膽囊切除術(shù)后是SSL發(fā)生高級別異型增生的獨(dú)立危險因素。此外，BRAF突變、KRAS突變、CpG島甲基化以及微衛(wèi)星不穩(wěn)定性等分子機(jī)制與SSL的惡性轉(zhuǎn)化密切相關(guān)。這些分子事件可能通過影響細(xì)胞信號傳導(dǎo)、DNA修復(fù)和細(xì)胞周期控制等途徑，促進(jìn)SSL向惡性腫瘤轉(zhuǎn)變。對于高危人群，建議進(jìn)行定期的結(jié)腸鏡檢查和密切隨訪監(jiān)測，以早期發(fā)現(xiàn)并處理這些病變，降低惡性轉(zhuǎn)化的風(fēng)險。

六、病變的處理方式和監(jiān)測當(dāng)前，SSL與SSLD的治療主要依賴內(nèi)鏡下切除。盡管SSL的內(nèi)鏡治療適應(yīng)證未完全明確，但考慮到SSL多呈平坦形態(tài)，活檢易造成黏膜層與黏膜下層纖維化，增加后續(xù)內(nèi)鏡下切除難度，因此臨床上建議對可疑病變行整塊切除并送病理檢查。對于長徑<10mm的無蒂結(jié)直腸息肉，冷圈套息肉切除術(shù)（CSP）因術(shù)后延遲出血及穿孔的風(fēng)險低、操作時間短且成本較低，已成為標(biāo)準(zhǔn)治療方式。有研究進(jìn)一步表明，對較大SSL（長徑≥10mm）實(shí)施分片CSP是安全有效的，且術(shù)后病變殘留率低于腺瘤。然而，盡管分片CSP適用于較大SSL（長徑≥10mm），但其復(fù)發(fā)率相對較高，加之CSP本身切除深度較淺，因此不推薦用于已伴有異型增生的大SSL（≥10mm）。針對SSLD，其邊界模糊、進(jìn)展迅速等特征常導(dǎo)致臨床上易出現(xiàn)不完全切除情況。因此，建議應(yīng)首選內(nèi)鏡黏膜切除術(shù)（EMR）或內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（ESD）進(jìn)行整塊切除，以確保完整切除病變并準(zhǔn)確評估切緣情況。目前，針對內(nèi)鏡下可疑的SSLD病變，與CSP相比，EMR及ESD因切除深度更深、利于病理評估且復(fù)發(fā)率更低，被視為更適宜的治療方式。EMR作為結(jié)直腸扁平息肉的常用治療方法，對大多數(shù)長徑>10mm的SSL（特別是伴有異型增生的病變）可實(shí)現(xiàn)安全切除并保持較低復(fù)發(fā)率。而在處理更大或更復(fù)雜的病灶時，ESD在整塊切除率、完全切除率及術(shù)后復(fù)發(fā)率等方面均優(yōu)于EMR。對于長徑≥20mm的SSL，EMR常難以實(shí)現(xiàn)整塊切除，此時應(yīng)優(yōu)先選擇ESD處理病變，以提高治愈率并獲得更準(zhǔn)確的病理評估結(jié)果。對于內(nèi)鏡切除標(biāo)本后是否追加外科手術(shù)的判斷，應(yīng)綜合評估黏膜下浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險、患者全身狀況及患者個人意愿等因素。臨床上，除病變的識別和切除外，定期隨訪監(jiān)測同樣至關(guān)重要——監(jiān)測性結(jié)腸鏡檢查目前已占所有結(jié)腸鏡檢查的40%。對