145【學(xué)習(xí)目標(biāo)】識(shí)別抗組胺藥的分類及各類代表藥物的不良反應(yīng)。

描述組胺受體的分布及其效應(yīng)。

領(lǐng)會(huì)常用的H1受體阻斷藥和H2受體阻斷藥的作用特點(diǎn)、主要用途。第一節(jié)組胺受體激動(dòng)藥組胺（histamine）

組胺是廣泛存在于人體組織的自身活性物質(zhì)（autacoids）。組織中的組胺主要存在于肥大細(xì)胞及嗜堿性粒細(xì)胞中，因此皮膚、支氣管粘膜和腸粘膜中組胺濃度較高，腦脊液中也有較高濃度。肥大細(xì)胞顆粒中的組胺常與蛋白質(zhì)結(jié)合，物理或化學(xué)等刺激能使肥大細(xì)胞脫顆粒，導(dǎo)致組胺釋放。組胺與靶細(xì)胞上特異受體結(jié)合，產(chǎn)生生物效應(yīng)，如小動(dòng)脈、小靜脈和毛細(xì)血管舒張，引起血壓下降甚至休克；增加心率和心肌收縮力，抑制房室傳導(dǎo)；興奮平滑肌，引起支氣管痙攣，胃腸絞痛；刺激胃壁細(xì)胞，引起胃酸分泌。第二節(jié)組胺受體阻斷藥一、H1受體阻斷藥常用的H1受體阻斷藥能與組胺競(jìng)爭(zhēng)H1受體，阻斷組胺的H1型效應(yīng)而發(fā)揮抗過(guò)敏作用。人工合成的H1受體阻斷藥很多，根據(jù)其作用特點(diǎn)分為一代和二代H1受體阻斷藥。苯海拉明（苯那君）、異丙嗪（非那根）、氯苯那敏（撲爾敏）、賽庚啶等，這些通常被稱為第一代H1受體阻斷藥，大多都存在一定的中樞鎮(zhèn)靜的副作用；而阿司咪唑（息斯敏）、特非那定（敏迪）等，則是第二代無(wú)嗜睡作用的H1受體阻斷藥。但由于心肌的不良反應(yīng)，目前這類藥的使用也受到一些質(zhì)疑?！倔w內(nèi)過(guò)程】多數(shù)H1受體阻斷藥口服或注射均易吸收，15～30分鐘起效，2～3小時(shí)達(dá)血濃高峰，一般持續(xù)4～6小時(shí)。阿司咪唑、特非那定因其代謝產(chǎn)物尚有活性，故作用時(shí)間可持續(xù)12～24小時(shí)。藥物在體內(nèi)分布廣泛，第一代的H1受體阻斷藥都易進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并且與腦內(nèi)的H1受體有高度的親和力。阿司咪唑、特非那定不易透過(guò)血腦屏障，無(wú)明顯中樞抑制作用。藥物主要在肝內(nèi)代謝后經(jīng)腎排泄?！舅幚碜饔谩?.外周抗組胺H1型作用H1受體阻斷藥通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性地與H1受體結(jié)合，占據(jù)受體但無(wú)內(nèi)在活性，從而發(fā)揮對(duì)抗組胺及其類似物的作用。2.中樞作用第一代Hl受體阻斷藥大多數(shù)易通過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦內(nèi)，阻斷中樞H1受體的醒覺反應(yīng)，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜與嗜睡作用。第二代H1受體阻斷藥阿司咪唑、特非那丁等因不易通過(guò)血腦屏障，幾乎無(wú)中樞抑制作用。3.抗膽堿作用第一代Hl受體阻斷藥大多有抗暈、鎮(zhèn)吐作用，并能減少唾液腺和支氣管腺體分泌，以苯海拉明、異丙嗪最為明顯。4.其它作用較大劑量的苯海拉明、異丙嗪有局麻作用，對(duì)心臟表現(xiàn)為奎尼丁樣作用；賽庚啶有較強(qiáng)的抗5-HT作用?！九R床用途】1.變態(tài)反應(yīng)性疾病H1受體阻斷藥對(duì)蕁麻疹、花粉癥和過(guò)敏性鼻炎等皮膚粘膜變態(tài)反應(yīng)效果良好；對(duì)昆蟲咬傷引起的皮膚瘙癢和水腫也有良效；對(duì)藥疹和接觸性皮炎有止癢效果；對(duì)支氣管哮喘患者幾乎無(wú)效；對(duì)過(guò)敏性休克無(wú)效，但用于輸血輸液反應(yīng)有一定的防治效果。2.暈動(dòng)病及嘔吐第一代Hl受體阻斷藥如苯海拉明、異丙嗪、布可立嗪、美克洛嗪由于有中樞和外周抗膽堿作用及對(duì)中樞的抑制作用，對(duì)暈動(dòng)病、妊娠嘔吐以及放射病嘔吐有鎮(zhèn)吐作用。茶苯海明(乘暈寧)是由氨茶堿與苯海拉明形成的復(fù)鹽，其抗暈動(dòng)作用較好，防暈動(dòng)病應(yīng)在乘車、船前15～30min服用。3.失眠癥選用第一代Hl受體阻斷藥中對(duì)中樞抑制作用較強(qiáng)的如異丙嗪等可治療失眠癥，對(duì)于變態(tài)反應(yīng)性疾病引起的焦慮失眠病人更為合適。4.其他異丙嗪與氯丙嗪、哌替啶組成冬眠合劑，用于人工冬眠。異丙嗪由于對(duì)支氣管平滑肌有輕度的松弛作用，又有抗組胺和中樞抑制作用，也常作為復(fù)方鎮(zhèn)咳祛痰藥的成分?！静涣挤磻?yīng)】 1.中樞癥狀常見有鎮(zhèn)靜、嗜睡、乏力等。服藥期間不宜駕車船、操縱機(jī)器或從事高空作業(yè)，以免發(fā)生意外。少數(shù)患者則有煩躁、失眠的癥狀。

2.胃腸癥狀因第一代Hl受體阻斷藥具有抗膽堿作用，用藥后可出現(xiàn)口干、便秘等，故青光眼、尿潴留、幽門梗阻者禁用，也可產(chǎn)生惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道刺激癥狀，宜餐后服用以減輕。阿司咪唑宜餐前1小時(shí)服用，以防食物影響藥效發(fā)揮。

3.其他反應(yīng)美克洛嗪可致動(dòng)物畸胎，妊娠早期禁用。特非那定、阿司咪唑大劑量或長(zhǎng)期應(yīng)用，可能發(fā)生Q-T間期延長(zhǎng)，產(chǎn)生尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速。二、H2受體阻斷藥

H2受體阻斷藥是一類選擇性阻斷H2受體，拮抗組胺引起的胃酸分泌，主要用于治療消化性潰瘍的藥物。臨床常用的H2受體阻斷藥有西咪替?。╟imetidine,甲氰咪胍）、雷尼替?。╮amitidine,呋喃硝胺）、法莫替丁（famotidine）等。西咪替?。╟imetidine,甲氰咪胍）【體內(nèi)過(guò)程】口服給藥半小時(shí)起效，1～2小時(shí)血漿濃度達(dá)到高峰，半衰期2小時(shí)，持續(xù)作用時(shí)間約4小時(shí)。生物利用度為60%～75%，可透過(guò)血腦屏障，血漿蛋白結(jié)合率為25%，30%的藥物在肝內(nèi)代謝，40%～70%以原形經(jīng)尿排泄，部分經(jīng)乳汁排泄?！舅幚碜饔谩?.抑制胃酸分泌競(jìng)爭(zhēng)性拮抗胃壁細(xì)胞膜上H2受體，有顯著抑制胃酸分泌作用，能顯著抑制基礎(chǔ)和夜間胃酸分泌，也能抑制由組胺、五肽胃泌素、胰島素、食物及茶堿等所引起的胃酸分泌。同時(shí)還能輕度抑制胃蛋白酶的分泌。2.其他作用拮抗組胺對(duì)心臟的正性肌力作用和正性頻率作用，也能部分拮抗組胺的血管舒張和降壓作用?！九R床用途】1.消化性潰瘍用于治療胃和十二指腸潰瘍，能減輕疼痛，促進(jìn)愈合。尤以對(duì)十二指腸潰瘍效果更佳，優(yōu)于胃潰瘍，一般4～6周為一療程，但停藥后復(fù)發(fā)率高。2.用于胃食管反流癥、卓-艾綜合征、急性上消化道出血、胃泌素瘤等?！静涣挤磻?yīng)】1.中樞神經(jīng)系統(tǒng)常見頭痛、頭暈、乏力、嗜睡，劑量過(guò)大時(shí)，可出現(xiàn)不安、語(yǔ)言不清、精神錯(cuò)亂、幻覺、驚厥等中樞癥狀，多見于老人、幼兒及肝腎功能不全患者。2.消化系統(tǒng)可出現(xiàn)口干、惡心、嘔吐及便秘，一過(guò)性谷丙轉(zhuǎn)氨酶增高，偶爾可致中毒性肝炎及急性胰腺炎。3.泌尿系統(tǒng)可致腎衰竭、急性間質(zhì)性腎炎。用藥期間注意檢查腎功能。4.血液系統(tǒng)少數(shù)患者可出現(xiàn)粒細(xì)胞減少、血小板減少以及自身免疫性溶血性貧血等。用藥期間注意查血象。5.循環(huán)系統(tǒng)靜脈注射偶致心動(dòng)過(guò)緩、房室傳導(dǎo)阻滯及血壓驟降。6.其他長(zhǎng)期服用較大劑量有對(duì)抗雄激素作用，男性病人可出現(xiàn)乳房發(fā)育、陽(yáng)痿和性欲減退，女性病人可出現(xiàn)溢乳。雷尼替?。╮amitidine,呋喃硝胺）

選擇性比西咪替丁高，抑制胃酸分泌作用和胃粘膜保護(hù)作用與西咪替丁相似，但抗酸作用為西咪替丁的4～10倍。治療量不改變血催乳素、雄激素濃度?？诜孜眨锢枚燃s為52%，達(dá)峰時(shí)間1～2小時(shí)，作用維持8～12小時(shí)，半衰期2～3小時(shí)。

用于治療消化性潰瘍，緩解潰瘍病癥狀，促進(jìn)潰瘍愈合，減少?gòu)?fù)發(fā)。

常見的不良反應(yīng)有頭痛、頭暈、幻覺、躁狂等，靜脈注射可致心動(dòng)過(guò)緩，偶見白細(xì)胞、血小板減少、血清轉(zhuǎn)氨酶升高，男性乳房發(fā)育等，停藥后恢復(fù)。法莫替?。╢amotidine）

法莫替丁作用與西咪替丁相似，抑制胃酸分泌作用約為西咪替丁的40～50倍，為雷尼替丁的7～10倍，無(wú)抗雄激素作用，也不影響血催乳素濃度。本藥口服易吸收，生物利用度約50%，達(dá)峰時(shí)間2～3