藥物化學(xué)試題試題及答案一、單項(xiàng)選擇題（每題2分，共30分）1.以下關(guān)于β-內(nèi)酰胺類抗生素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，錯(cuò)誤的是（）A.均含有四元β-內(nèi)酰胺環(huán)B.青霉素類藥物的β-內(nèi)酰胺環(huán)與五元噻唑環(huán)稠合C.頭孢菌素類藥物的β-內(nèi)酰胺環(huán)與六元噻嗪環(huán)稠合D.β-內(nèi)酰胺環(huán)的羰基與氮原子的孤對電子形成共軛，降低了環(huán)的穩(wěn)定性2.下列藥物中，屬于HMG-CoA還原酶抑制劑的是（）A.卡托普利B.洛伐他汀C.氫氯噻嗪D.硝酸甘油3.阿司匹林（乙酰水楊酸）在體內(nèi)代謝的主要途徑是（）A.水解生成水楊酸，再與葡萄糖醛酸結(jié)合B.氧化生成對羥基苯甲酸C.脫羧生成苯甲酸D.還原生成水楊醇4.奧美拉唑的作用靶點(diǎn)是（）A.H?/K?-ATP酶B.組胺H?受體C.胃蛋白酶D.乙酰膽堿受體5.下列藥物中，具有手性中心且臨床使用外消旋體的是（）A.腎上腺素B.氯胺酮C.左氧氟沙星D.嗎啡6.抗瘧藥青蒿素的作用機(jī)制是（）A.抑制瘧原蟲二氫葉酸還原酶B.與瘧原蟲DNA結(jié)合形成復(fù)合物C.破壞瘧原蟲線粒體膜結(jié)構(gòu)D.產(chǎn)生自由基破壞瘧原蟲膜系結(jié)構(gòu)7.下列哪類藥物通過抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成發(fā)揮作用？（）A.大環(huán)內(nèi)酯類B.四環(huán)素類C.β-內(nèi)酰胺類D.喹諾酮類8.地西泮在體內(nèi)的主要代謝產(chǎn)物是（）A.奧沙西泮B.氯氮?C.三唑侖D.氟西泮9.下列藥物中，屬于前藥的是（）A.依那普利B.卡托普利C.雷尼替丁D.西咪替丁10.磺胺類藥物的抗菌機(jī)制是（）A.抑制細(xì)菌二氫葉酸合成酶B.抑制細(xì)菌二氫葉酸還原酶C.抑制細(xì)菌DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶D.抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成11.嗎啡的鎮(zhèn)痛作用主要與下列哪類受體結(jié)合有關(guān)？（）A.μ受體B.δ受體C.κ受體D.σ受體12.下列藥物中，因含吩噻嗪環(huán)易被氧化的是（）A.氯丙嗪B.氟西汀C.阿米替林D.舍曲林13.維生素C（抗壞血酸）的酸性主要來源于（）A.烯二醇結(jié)構(gòu)B.羧酸基團(tuán)C.羥基D.內(nèi)酯環(huán)14.紫杉醇的抗腫瘤作用機(jī)制是（）A.抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶ⅠB.抑制微管解聚，穩(wěn)定微管結(jié)構(gòu)C.干擾DNA復(fù)制D.抑制二氫葉酸還原酶15.下列藥物中，用于治療阿爾茨海默病的膽堿酯酶抑制劑是（）A.多奈哌齊B.左旋多巴C.苯海索D.金剛烷胺二、填空題（每空1分，共20分）1.藥物的生物利用度是指藥物經(jīng)血管外給藥后，______被吸收進(jìn)入體循環(huán)的______。2.青蒿素的結(jié)構(gòu)中含有______環(huán)，其抗瘧活性與該結(jié)構(gòu)中的______鍵密切相關(guān)。3.普魯卡因的化學(xué)結(jié)構(gòu)由______、______和______三部分組成，其水解產(chǎn)物為______和______。4.他汀類藥物通過抑制______酶，減少內(nèi)源性膽固醇的合成；其分子中均含有______或______結(jié)構(gòu)片段，與HMG-CoA的結(jié)構(gòu)相似。5.巴比妥類藥物的酸性來源于______結(jié)構(gòu)，其pKa值約為______，因此在生理pH（7.4）下，部分以離子形式存在，易通過血腦屏障的是______形式。6.奧美拉唑?yàn)開_____類質(zhì)子泵抑制劑，其在酸性環(huán)境中轉(zhuǎn)化為活性形式______，與H?/K?-ATP酶的巰基結(jié)合，不可逆抑制胃酸分泌。7.環(huán)磷酰胺是常用的抗腫瘤藥物，屬于______類前藥，其在體內(nèi)經(jīng)______酶代謝生成______和______，發(fā)揮細(xì)胞毒作用。三、簡答題（每題6分，共30分）1.簡述藥物構(gòu)效關(guān)系（SAR）研究的主要內(nèi)容及意義。2.列舉三類作用于離子通道的藥物，并各舉一例說明其臨床用途。3.解釋“前藥”的定義，并說明前藥設(shè)計(jì)的主要目的（至少3點(diǎn)）。4.以青霉素為例，說明β-內(nèi)酰胺類抗生素的耐藥機(jī)制及結(jié)構(gòu)改造策略。5.簡述手性藥物的藥學(xué)意義（從藥效學(xué)、藥動學(xué)、毒理學(xué)角度分析）。四、論述題（每題10分，共20分）1.論述HMG-CoA還原酶抑制劑（他汀類藥物）的結(jié)構(gòu)特征、作用機(jī)制及臨床應(yīng)用注意事項(xiàng)。2.以阿司匹林為例，結(jié)合其化學(xué)結(jié)構(gòu)分析其理化性質(zhì)、體內(nèi)代謝及主要不良反應(yīng)的產(chǎn)生機(jī)制。五、案例分析題（10分）患者，男，65歲，因“反復(fù)胸痛3年，加重1周”入院，診斷為“冠心病、不穩(wěn)定型心絞痛”。醫(yī)生給予阿司匹林（100mgqd）、氯吡格雷（75mgqd）抗血小板，阿托伐他?。?0mgqn）調(diào)脂，單硝酸異山梨酯（20mgbid）擴(kuò)冠治療。服藥1周后，患者出現(xiàn)黑便、上腹隱痛，糞便潛血試驗(yàn)陽性。問題：（1）分析患者出現(xiàn)黑便及上腹隱痛的可能原因。（2）結(jié)合藥物化學(xué)知識，提出改善該不良反應(yīng)的可能策略（至少2種）。藥物化學(xué)試題答案一、單項(xiàng)選擇題1.B（青霉素類的β-內(nèi)酰胺環(huán)與五元噻唑烷環(huán)稠合，而非噻唑環(huán)）2.B（洛伐他汀是HMG-CoA還原酶抑制劑，用于降血脂）3.A（阿司匹林水解生成水楊酸，再與葡萄糖醛酸或甘氨酸結(jié)合排出）4.A（奧美拉唑抑制胃壁細(xì)胞H?/K?-ATP酶，減少胃酸分泌）5.B（氯胺酮臨床使用外消旋體，左旋體麻醉作用強(qiáng)，右旋體鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)）6.D（青蒿素的過氧橋裂解產(chǎn)生自由基，破壞瘧原蟲膜系結(jié)構(gòu)）7.C（β-內(nèi)酰胺類抑制細(xì)菌細(xì)胞壁黏肽合成酶）8.A（地西泮代謝為去甲基地西泮和奧沙西泮，后者為活性代謝物）9.A（依那普利需水解為依那普利拉發(fā)揮作用，屬于前藥）10.A（磺胺類與PABA競爭二氫葉酸合成酶，抑制葉酸合成）11.A（嗎啡主要激動μ受體產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用）12.A（吩噻嗪環(huán)易被氧化，氯丙嗪遇光易變色）13.A（維生素C的烯二醇結(jié)構(gòu)酸性強(qiáng)，易被氧化）14.B（紫杉醇促進(jìn)微管聚合并抑制解聚，阻礙細(xì)胞分裂）15.A（多奈哌齊是可逆性膽堿酯酶抑制劑，用于阿爾茨海默?。┒⑻羁疹}1.藥物原形；相對量（或分?jǐn)?shù)）2.過氧；過氧（-O-O-）3.對氨基苯甲酸；酯鍵；二乙氨基乙醇；對氨基苯甲酸；二乙氨基乙醇4.HMG-CoA還原；δ-內(nèi)酯；開環(huán)羥基酸5.丙二酰脲（或巴比妥酸）；7.3-8.4；分子（或未解離）6.苯并咪唑；次磺酰胺（或活性亞磺酰胺）7.氮芥；肝微粒體混合功能氧化；磷酰氮芥；去甲氮芥三、簡答題1.藥物構(gòu)效關(guān)系（SAR）研究的主要內(nèi)容包括：①藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)（母核、取代基、立體構(gòu)型等）與生物活性（藥效、毒性、藥動學(xué)性質(zhì)）的關(guān)系；②結(jié)構(gòu)變化對藥物與靶點(diǎn)（受體、酶等）結(jié)合能力的影響；③結(jié)構(gòu)修飾對藥物理化性質(zhì)（溶解度、穩(wěn)定性、脂水分配系數(shù)）的調(diào)控。其意義在于：指導(dǎo)新藥設(shè)計(jì)（如通過結(jié)構(gòu)優(yōu)化提高活性、降低毒性）；解釋已知藥物的作用機(jī)制；預(yù)測類似物的生物活性，減少實(shí)驗(yàn)篩選的盲目性。2.三類作用于離子通道的藥物及臨床用途：①鈣通道阻滯劑（如硝苯地平）：用于高血壓、心絞痛；②鈉通道阻滯劑（如利多卡因）：用于抗心律失常；③鉀通道開放劑（如米諾地爾）：用于高血壓（局部外用治療脫發(fā)）。3.前藥是指本身無或僅有微弱活性，在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶作用轉(zhuǎn)化為活性藥物發(fā)揮療效的化合物。前藥設(shè)計(jì)的主要目的：①改善藥物的溶解性（如氨芐西林的前藥匹氨西林，提高口服生物利用度）；②提高藥物的穩(wěn)定性（如易水解的藥物制成酯類前藥）；③降低藥物的毒副作用（如抗腫瘤藥環(huán)磷酰胺經(jīng)代謝活化，減少對正常組織的損傷）；④改善藥物的靶向性（如抗體-藥物偶聯(lián)物中的前藥部分靶向腫瘤組織）。4.青霉素的耐藥機(jī)制：①細(xì)菌產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶，水解β-內(nèi)酰胺環(huán)使其失活；②細(xì)菌細(xì)胞壁青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）結(jié)構(gòu)改變，降低與青霉素的親和力；③細(xì)菌膜通透性降低，減少藥物進(jìn)入。結(jié)構(gòu)改造策略：①引入β-內(nèi)酰胺酶抑制劑（如克拉維酸）組成復(fù)方制劑；②在側(cè)鏈引入大基團(tuán)（如苯唑西林的異噁唑環(huán)），空間位阻保護(hù)β-內(nèi)酰胺環(huán)；③開發(fā)廣譜青霉素（如氨芐西林引入氨基，擴(kuò)大抗菌譜）；④設(shè)計(jì)耐酸青霉素（如青霉素V的側(cè)鏈引入苯氧甲基，提高對酸穩(wěn)定性）。5.手性藥物的藥學(xué)意義：①藥效學(xué)：對映體與靶點(diǎn)（受體、酶）的結(jié)合具有立體選擇性，可能導(dǎo)致活性差異（如沙利度胺R-構(gòu)型鎮(zhèn)靜，S-構(gòu)型致畸）；②藥動學(xué)：對映體的吸收、分布、代謝、排泄可能不同（如普萘洛爾S-構(gòu)型β受體阻斷活性是R-構(gòu)型的100倍）；③毒理學(xué)：某一對映體可能產(chǎn)生毒性（如乙胺丁醇S,S-構(gòu)型有效，R,R-構(gòu)型致視神經(jīng)炎）。因此，手性藥物的分離或單一構(gòu)型的使用可提高療效、降低毒性。四、論述題1.他汀類藥物的結(jié)構(gòu)特征：①核心結(jié)構(gòu)為與HMG-CoA類似的部分（如洛伐他汀的δ-內(nèi)酯環(huán)或其開環(huán)后的羥基酸結(jié)構(gòu)）；②帶有一個(gè)或多個(gè)脂溶性側(cè)鏈（如辛伐他汀的異辛基側(cè)鏈），增強(qiáng)與酶的結(jié)合；③部分藥物含芳香環(huán)（如阿托伐他汀的吲哚環(huán)），提高親脂性。作用機(jī)制：競爭性抑制HMG-CoA還原酶（膽固醇生物合成的限速酶），阻斷HMG-CoA轉(zhuǎn)化為甲羥戊酸，減少內(nèi)源性膽固醇合成；反饋性上調(diào)肝細(xì)胞表面低密度脂蛋白（LDL）受體，加速LDL從血液中清除，降低血漿LDL-C水平。臨床應(yīng)用注意事項(xiàng)：①肝毒性：他汀類經(jīng)肝臟代謝（主要通過CYP3A4或CYP2C9），長期使用需監(jiān)測肝功能（ALT/AST）；②肌病風(fēng)險(xiǎn)：與貝丁酸類、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（如克拉霉素）合用時(shí)，可能增加肌溶解風(fēng)險(xiǎn)，需避免或謹(jǐn)慎聯(lián)用；③孕婦禁用：可能影響胎兒膽固醇合成，導(dǎo)致發(fā)育異常；④晚間服用：HMG-CoA還原酶活性夜間最高，晚餐后或睡前給藥可提高療效。2.阿司匹林的化學(xué)結(jié)構(gòu)為乙酰水楊酸（2-乙酰氧基苯甲酸），含羧基（-COOH）和乙酰氧基（-OCOCH?）。理化性質(zhì)：①酸性：羧基pKa≈3.5，易溶于堿性溶液（如NaOH）；②水解性：乙酰氧基在潮濕或堿性條件下易水解，生成水楊酸和乙酸（故需密封保存）；③解熱鎮(zhèn)痛活性與游離羧基相關(guān)，乙?；蓽p少對胃黏膜的直接刺激。體內(nèi)代謝：口服后迅速吸收，大部分在胃腸道、肝和血液中水解為水楊酸（主要活性代謝物）；水楊酸與葡萄糖醛酸結(jié)合（占80%）或與甘氨酸結(jié)合（占10%），少部分氧化為龍膽酸；代謝產(chǎn)物經(jīng)腎臟排泄，堿化尿液可加速排泄。主要不良反應(yīng)及機(jī)制：①胃腸道反應(yīng)（如胃潰瘍、出血）：游離水楊酸刺激胃黏膜；抑制胃黏膜前列腺素（PGE?）合成，減少黏液和碳酸氫鹽分泌，削弱黏膜屏障；②出血傾向：抑制血小板COX-1，減少血栓素A?（TXA?）生成，延長出血時(shí)間；③水楊酸反應(yīng)（大劑量）：血藥濃度過高（>250μg/mL）引起頭痛、耳鳴、惡心，嚴(yán)重時(shí)可致酸中毒；④過敏反應(yīng)（少數(shù)）：可能與水楊酸誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)有關(guān)。五、案例分析題（1）可能原因：患者服用阿司匹林后出現(xiàn)黑便、上腹隱痛，糞便潛血陽性，提示上消化道出血。阿司匹林的乙酰氧基水解生成水楊酸，直接刺激胃黏膜；同時(shí)抑制胃黏膜COX-1，減少前列腺素（如PGE?）合成，導(dǎo)致胃黏膜黏液和碳酸氫鹽分泌減少，黏膜屏障受損，引發(fā)糜爛或潰瘍；氯吡格雷雖不直接刺激胃黏膜，但通過抑制血小板AD