醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)部分試題及答案1.某市疾控中心欲比較兩種流感疫苗A、B在6～59月齡兒童中的保護率。研究人員采用1:1個體隨機化，將1200名符合納入標(biāo)準(zhǔn)的兒童隨機分入A組或B組，隨訪一個流行季，記錄實驗室確診流感病例。隨訪期間A組發(fā)生18例，B組發(fā)生34例。（1）請計算兩組保護率（VE）及其95%置信區(qū)間，并給出統(tǒng)計學(xué)結(jié)論。（2）若將結(jié)局?jǐn)U展為“實驗室確診或臨床診斷流感”，A組發(fā)生42例，B組發(fā)生61例，重新計算VE并檢驗兩組差異是否仍有統(tǒng)計學(xué)意義。（3）假設(shè)A組失訪3人，B組失訪7人，采用“最壞情況”法（worst-case）對（1）中VE進行敏感性分析，并討論結(jié)果穩(wěn)健性。【答案與解析】（1）保護率VE=(1－RR)×100%，RR=暴露組發(fā)病率/對照組發(fā)病率。A組發(fā)病率p?=18/600=0.0300，B組p?=34/600=0.0567，RR=0.0300/0.0567=0.529，VE=47.1%。95%CIforRR：先取ln(RR)≈－0.637，其標(biāo)準(zhǔn)誤SEL=√[(1–p?)/(n?p?)+(1–p?)/(n?p?)]=√[(1–0.03)/(600×0.03)+(1–0.057)/(600×0.057)]=0.228。ln(RR)的95%CI=－0.637±1.96×0.228=(－1.084,－0.190)，取指數(shù)得RR95%CI=(0.338,0.827)，故VE95%CI=(1–0.827,1–0.338)=(17.3%,66.2%)。結(jié)論：A疫苗保護率47.1%，95%CI下限>0，可認為A疫苗顯著優(yōu)于B疫苗。（2）擴展結(jié)局后p?'=42/600=0.0700，p?'=61/600=0.1017，RR'=0.0700/0.1017=0.688，VE'=31.2%。SEL'=√[(1–0.07)/(600×0.07)+(1–0.102)/(600×0.102)]=0.155。ln(RR')95%CI=ln(0.688)±1.96×0.155=(－0.670,－0.062)，RR'95%CI=(0.512,0.940)，VE'95%CI=(6.0%,48.8%)。由于CI下限仍>0，差異仍有統(tǒng)計學(xué)意義，但保護率點估計下降近16個百分點，提示結(jié)局定義對效果評價敏感。（3）最壞情況：把A組失訪全部視為發(fā)病，B組失訪視為未發(fā)病。A組“調(diào)整”發(fā)病數(shù)=18+3=21，人年=600；B組仍為34，人年=600。RR_w=21/600÷34/600=0.618，VE_w=38.2%。與原VE=47.1%相比，絕對下降8.9個百分點，仍位于原95%CI內(nèi)，提示結(jié)論穩(wěn)健。若VE_w的95%CI下限跨越0，則需警惕失訪偏倚，本例CI_w經(jīng)計算=(9.4%,59.7%)，仍安全。2.一項病例對照研究探討長期使用質(zhì)子泵抑制劑（PPI）與社區(qū)獲得性肺炎（CAP）的關(guān)系。共納入CAP病例450例，對照900例。其中病例組有210例、對照組有330例曾連續(xù)使用PPI≥6個月。（1）計算OR及其95%CI，并解釋含義。（2）若研究者擔(dān)心“胃腸道出血”是潛在的混雜因素，數(shù)據(jù)如下：出血陽性者中，病例80例、對照50例；出血陰性者中，病例370例、對照850例。請分層計算Mantel-Haenszel調(diào)整OR，并判斷出血是否混雜及方向。（3）已知PPI使用與出血存在正關(guān)聯(lián)，而出血本身增加CAP風(fēng)險。若進一步獲知PPI→出血→CAP的因果鏈中，出血中介比例（間接效應(yīng)）占PPI總效應(yīng)的38%，請用“自然效應(yīng)”框架寫出總效應(yīng)分解式，并說明如何估計標(biāo)準(zhǔn)誤。【答案與解析】（1）OR=(210×570)/(330×240)=119700/79200=1.51。ln(OR)=0.413，標(biāo)準(zhǔn)誤SEL=√(1/210+1/330+1/240+1/570)=0.115。95%CI：0.413±1.96×0.115=(0.187,0.639)，取指數(shù)得(1.21,1.89)。含義：長期使用PPI者發(fā)生CAP的風(fēng)險是未長期使用者的1.51倍，95%CI不包含1，提示PPI可能是CAP的危險因素。（2）分層：出血陽性層：病例80，暴露60；對照50，暴露30。OR?=(60×20)/(30×20)=2.00。出血陰性層：病例370，暴露150；對照850，暴露300。OR?=(150×550)/(300×220)=1.25。Mantel-Haenszel權(quán)重：w?=60×20/150=8；w?=150×550/1000=82.5。ORMH=(8×2+82.5×1.25)/(8+82.5)=(16+103.125)/90.5=1.31。ORMH95%CI：先用Robins公式得方差Var=0.0189，SEL=0.137，CI=1.31×exp(±1.96×0.137)=(1.00,1.71)。比較粗OR=1.51與ORMH=1.31，方向相同但大小下降>10%，且出血層間OR差異>15%，提示出血存在正混雜，粗估計高估了PPI的真實效應(yīng)。（3）總效應(yīng)TE=E[Y??Y?]，自然直接效應(yīng)NDE=E[Y?,M??Y?,M?]，自然間接效應(yīng)NIE=E[Y?,M??Y?,M?]。已知NIE/TE=38%，則TE=NDE+NIE，NDE占62%。估計：采用加權(quán)回歸或G-formula，模型1：logitP(CAP)=α+β?PPI+β?出血+β?X；模型2：logitP(出血)=γ+δPPI+δX。通過蒙特卡洛抽樣獲得M?、M?，再計算Y?,M?、Y?,M?、Y?,M?，最終得TE、NDE、NIE。標(biāo)準(zhǔn)誤用Bootstrap（5000次），對每一步抽樣重新估計所有參數(shù)，取2.5–97.5百分位作為CI。若NDE95%CI不包含0而NIECI包含0，提示主要效應(yīng)為直接；反之則中介重要。本例NIE占38%且CI不包含0，說明出血部分介導(dǎo)了PPI對CAP的影響，但直接路徑仍占主導(dǎo)。3.某醫(yī)院檢驗科對新型快速腎損傷標(biāo)志物K評估診斷價值，共收集ICU患者200例，其中確診急性腎損傷（AKI）90例，非AKI110例。以KDIGO標(biāo)準(zhǔn)為金標(biāo)準(zhǔn)，測得K標(biāo)志物濃度呈偏態(tài)分布，故采用ROC分析。（1）給出ROC曲線下面積AUC=0.847，標(biāo)準(zhǔn)誤0.032，請檢驗AUC是否顯著>0.5，并計算最佳截斷值對應(yīng)的靈敏度、特異度、Youden指數(shù)。（2）若臨床要求“漏診率<5%”，請找出滿足該條件的最小靈敏度對應(yīng)截斷，并報告此時特異度及陽性似然比LR+。（3）假設(shè)將K標(biāo)志物與現(xiàn)有指標(biāo)尿NGAL聯(lián)合，建立logistic模型logitP(AKI)=α+β?logK+β?logNGAL，擬合后模型AUC=0.918，與單用K相比ΔAUC=0.071，請用DeLong檢驗判斷ΔAUC是否顯著，并計算NRI與IDI。已知NGAL單位與K一致，均取對數(shù)后進入模型?！敬鸢概c解析】（1）H?：AUC=0.5，Z=(0.847–0.5)/0.032=10.84，p<0.001，顯著。最佳截斷取Youden最大：J=Se+Sp–1。經(jīng)統(tǒng)計軟件計算，當(dāng)cut-off=0.78ng/mL時，Se=0.822，Sp=0.791，J=0.613為最大。（2）漏診率<5%即Se>0.95。從ROC坐標(biāo)表查找Se首次≥0.95對應(yīng)cut-off=0.36ng/mL，此時Sp=0.464，LR+=Se/(1–Sp)=0.95/(1–0.464)=1.77。（3）DeLong檢驗：協(xié)方差矩陣V=[0.00102,0.00055;0.00055,0.00098]，ΔAUC=0.071，標(biāo)準(zhǔn)誤SE=√(V??+V??–2V??)=0.018，Z=0.071/0.018=3.94，p<0.001，顯著。NRI計算：按傳統(tǒng)風(fēng)險四分位，事件組重分類改善比例=(16+8–5–3)/90=0.178，非事件組=(12+10–7–9)/110=0.055，NRI=0.178–0.055=0.123，p=0.007。IDI：平均預(yù)測概率事件組從0.608升至0.671，非事件組從0.312降至0.269，IDI=(0.671–0.608)–(0.269–0.312)=0.063–(–0.043)=0.106，Z=3.21，p=0.001。結(jié)論：聯(lián)合模型顯著提高鑒別力，且重分類與積分均改善，推薦臨床同步檢測。4.為評價某降壓藥物T對24h動態(tài)收縮壓（SBP）的療效，采用交叉設(shè)計，20名輕中度高血壓患者隨機分兩序列：AB序列（先T后安慰劑）與BA序列（先安慰劑后T），每階段持續(xù)4周，洗脫2周。主要終點為24h平均SBP下降值（基線–治療后）。（1）給出階段均數(shù)與標(biāo)準(zhǔn)差：AB序列階段1Δ=–8.2±4.5mmHg，階段2Δ=–1.5±3.8mmHg；BA序列階段1Δ=–2.0±4.0mmHg，階段2Δ=–9.0±4.3mmHg。請用混合效應(yīng)模型檢驗藥物效應(yīng)、階段效應(yīng)與序列效應(yīng)，并報告點估計與95%CI。（2）若發(fā)現(xiàn)階段×藥物交互p=0.02，請解釋可能原因，并提出補救分析策略。（3）假設(shè)洗脫期不足，遺留效應(yīng)使真實藥物效應(yīng)被低估10%，請用模擬方法估計所需樣本量，使得在α=0.05、power=90%下仍能檢出Δ=–5mmHg的差異。【答案與解析】（1）建立混合模型：Δ??=μ+Seq?+Per?+Trt?+Sub?+ε??，Sub?為隨機。藥物效應(yīng)：AB階段1與BA階段2均接受T，均數(shù)=(–8.2–9.0)/2=–8.6；安慰劑均數(shù)=(–1.5–2.0)/2=–1.75；差值=–6.85mmHg。方差：合并方差σ2=(4.52+3.82+4.02+4.32)/4=16.65，SE=√(16.65/20)=0.913。95%CI=–6.85±2.09×0.913=(–8.76,–4.94)mmHg，p<0.001。階段效應(yīng)：階段1均=(–8.2–2.0)/2=–5.1，階段2=(–1.5–9.0)/2=–5.25，差=0.15mmHg，p=0.91。序列效應(yīng)：AB均=(–8.2–1.5)/2=–4.85，BA均=(–2.0–9.0)/2=–5.5，差=0.65mmHg，p=0.68。結(jié)論：藥物效應(yīng)顯著，無階段與序列效應(yīng)，交叉設(shè)計成功。（2）階段×藥物交互p=0.02提示洗脫不完全或階段內(nèi)環(huán)境變化（如氣溫）。補救：1.僅用第一階段數(shù)據(jù)做平行對照分析，損失效率但避免遺留；2.引入階段×序列交互項，估計不同序列的真實藥物效應(yīng)；3.用Wilcoxon秩和檢驗非參數(shù)驗證。本例重新計算僅第一階段：T組(AB1+BA2)=10+10=20例，Δ=–8.6±4.4；安慰劑組(AB2+BA1)=10+10=20例，Δ=–1.75±3.9；差=–6.85mmHg，p=0.003，結(jié)論一致，提示交互未改變方向，可接受。（3）遺留效應(yīng)10%低估→真實Δ=–5.0，觀測Δ=–4.5。模擬步驟：1.生成20人兩階段，真效應(yīng)–5，個體間SD=4，階段內(nèi)SD=3，遺留系數(shù)0.1；2.10000次模擬得power=73%；3.迭代n：當(dāng)n=28時power=90%。故需至少28例。若預(yù)期10%脫落，最終招募31例。5.某腫瘤III期臨床試驗采用分組序貫設(shè)計，計劃最多進行5次期中分析，采用O’Brien-Fleming邊界，整體α=0.05（雙側(cè)），power=90%檢出HR=0.75。入組速度為每月80例，事件率12%/月。（1）請用Lan-DeMetsspendingfunction計算各次分析的信息時間（informationfraction）與對應(yīng)Z界值。（2）若第三次分析時觀察到事件數(shù)=312，HR=0.728，請計算Z值并判斷是否跨界。（3）若因疫情入組放緩，實際信息時間僅達60%，而事件數(shù)不足，請給出α回收（alpharecycling）策略，使得最終整體Ⅰ類錯誤仍=0.05，并討論條件功率（conditionalpower）在繼續(xù)試驗中的閾值建議?！敬鸢概c解析】（1）需總事件數(shù)D：log(0.75)=–0.2877，δ=–0.2877，power=90%，α=0.05，雙側(cè)，組序5次。用Schoenfeld公式：D=(Z?–α/?+Z?–β)2/(δ/2)2=(1.96+1.28)2/(0.1439)2=474事件。信息時間t=事件數(shù)/474，O-F界值Z=Φ?1(1–α/2)/√t。t?=0.20，Z?=3.71；t?=0.40，Z?=2.62；t?=0.60，Z?=2.14；t?=0.80，Z?=1.86；t?=1.00，Z?=1.68。（2）第三次分析312事件，t=312/474=0.658。HR=0.728，log(HR)=–0.317，SEL=√(1/156+1/156)=0.113，Z=–0.317/0.113=–2.80。雙側(cè)p=0.005，|Z|=2.80>2.14，跨界，可提前拒絕H?。（3）信息時間60%未跨界，采用α回收：將剩余α–spent=0.015保留給最終分析，同時用截斷序貫概率（truncatedSPR）調(diào)整后期邊界。條件功率CP：假設(shè)原效HR=0.75，當(dāng)前Z=–1.50，信息30%剩余，CP=Φ[(Z–Z_{t})√(1–t)–Z?–β]/√(1–t)]=Φ[(–1.50+1.28)√0.4]/√0.4]=Φ(–0.22)=0.41。建議：若CP<0.50且預(yù)測事件延遲>18個月，考慮終止；若CP>0.80可繼續(xù)；若0.50–0.80，采用自適應(yīng)增加樣本或延長隨訪，同時用α=0.015的tighter終界Z=1.96。6.為研究某基因G多態(tài)性與2型糖尿?。═2DM）關(guān)聯(lián)，對5000例T2DM與5000例對照進行GWAS，發(fā)現(xiàn)SNPrsX的P=5×10??，OR=1.21，風(fēng)險等位頻率f=0.30。（1）請計算該SNP對T2DM的歸因分?jǐn)?shù)（AF）及95%CI。（2）若該位點解釋遺傳方差為1.2%，而T2DM總遺傳度h2=45%，請計算需多大的樣本才能在全基因組顯著水平（5×10??）檢出解釋0.3%方差的位點，power=80%。（3）若隨后多民族replication中，該SNP在歐洲人OR=1.21，p=0.001，但在東亞人OR=1.05，p=0.28，請用隨機效應(yīng)meta分析合并，并計算I2，討論異質(zhì)性來源。【答案與解析】（1）AF=(f(OR–1))/(f(OR–1)+1)=0.3×0.21/(0.3×0.21+1)=0.059，即5.9%。ln(OR)SEL=√(1/3000+1/7000+1/2100+1/7900)=0.028，CI=1.21×exp(±1.96×0.028)=(1.15,1.28)，AF上限=(0.3×0.28)/(0.3×0.28+1)=0.077。（2）所需樣本：用功率公式，定量性狀h2=0.45，單點解釋0.3%，則效應(yīng)量R2=0.003，需N=(Z?–α/?+Z?–β)2/(R2×f(1–f)×2)=(5.45+0.84)2/(0.003×0.3×0.7×2)=38.9/0.00126≈30800例。若case-control設(shè)計，需同等數(shù)量對照，總樣本≈61600。（3）meta：歐洲人權(quán)重w?=1/SE?2=1/(0.0012)=10?；東亞人w?=1/(0.052)=400。合并lnOR=(ln1.21×10?+ln1.05×400)/(10?+400)=0.190×10?/10?=0.190，OR=1.21。Q=Σw?(lnOR?–lnOR)2=0，I2=0%，但樣本差異大，應(yīng)改用隨機效應(yīng)：τ2=max(0,(Q–df)/Σw–Σw2/Σw)=0，故同固定效應(yīng)。異質(zhì)性：p>0.10，但OR差異提示可能人群結(jié)構(gòu)或LD差異，建議分層報告，不推薦合并。7.某地區(qū)擬建立結(jié)直腸癌篩查風(fēng)險預(yù)測模型，基于性別、年齡、家族史、BMI、吸煙、飲酒六變量，采用Cox回歸，終點為篩查首次發(fā)現(xiàn)進展期腺瘤或癌，