個體化胚胎移植臨床實踐指南2026輔助生殖技術(shù)（assistedreproductivetechnology，ART）歷經(jīng)四十多年的發(fā)展，目前全世界已有一千多萬兒童因輔助受孕而出生［1］。在ART快速發(fā)展的背景下，如何通過個體化策略優(yōu)化胚胎移植方案、提高臨床妊娠率并保障母嬰安全，已成為生殖醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的重要議題。隨著胚胎培養(yǎng)技術(shù)、子宮內(nèi)膜評估手段及分子生物學(xué)檢測方法的進步，個體化胚胎移植的實施具備了更充分的科學(xué)依據(jù)。然而，面對宮腔積液、薄型內(nèi)膜、反復(fù)著床失敗（recurrentimplantationfailure，RIF）等復(fù)雜情況，現(xiàn)有臨床實踐存在顯著差異，缺乏基于高質(zhì)量證據(jù)的統(tǒng)一標準?；谏鲜霈F(xiàn)狀，中國醫(yī)師協(xié)會生殖醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會組織專家成立指南工作組，結(jié)合最新循證醫(yī)學(xué)證據(jù)、臨床實踐經(jīng)驗及患者需求，系統(tǒng)制定了本指南。本指南圍繞個體化胚胎移植的6個關(guān)鍵臨床問題，形成45條推薦意見和3條專家建議的臨床實踐指導(dǎo)，旨在最大程度地提高胚胎移植成功率，減少不必要的移植失敗和并發(fā)癥的發(fā)生，從而為每位患者提供最佳的治療方案，為生殖醫(yī)學(xué)中心、婦產(chǎn)科及相關(guān)醫(yī)療機構(gòu)的專業(yè)人員提供標準化參考。本指南目標使用人群為生殖醫(yī)學(xué)醫(yī)師、胚胎學(xué)家及婦產(chǎn)科專業(yè)人員；目標獲益人群為計劃或正在接受輔助生殖治療的不孕癥夫婦，尤其適用于需個體化移植策略的特殊病例。一.方法本指南的制定嚴格遵循國際通行的臨床實踐指南開發(fā)規(guī)范，制訂方法和步驟主要基于《世界衛(wèi)生組織指南制訂手冊（第二版）》［2］和《中國制訂/修訂臨床診療指南的指導(dǎo)原則（2022版）》［3］中關(guān)于制訂標準指南的基本原則和操作規(guī)范，遵循指南研究與評價工具（AppraisalofGuidelinesforResearchandEvaluationⅡ，AGREEⅡ）［4］和衛(wèi)生保健實踐指南的報告條目（ReportingItemsforpracticeGuidelinesinHealThcare，RIGHT）［5］，以確保指南的科學(xué)性和適用性。二.制訂過程1.成立指南工作組：本標準指南成立了多學(xué)科工作組，包括生殖醫(yī)學(xué)、婦產(chǎn)科、循證醫(yī)學(xué)等多學(xué)科專家，工作組具體分為證據(jù)評價組和指南專家組。證據(jù)評價組負責(zé)系統(tǒng)文獻檢索、文獻篩選與方法學(xué)質(zhì)量評價、數(shù)據(jù)提取與統(tǒng)計分析，以及證據(jù)質(zhì)量的評價。指南專家組負責(zé)臨床問題的遴選與凝練、推薦意見的審閱與修訂，并在證據(jù)不足或存在爭議的情況下，結(jié)合臨床實踐經(jīng)驗參與專家建議的形成。2.臨床問題的遴選和確定：通過系統(tǒng)的專家調(diào)研，工作組首先收集整理了8個臨床實踐中普遍關(guān)注的個體化胚胎移植相關(guān)問題。經(jīng)過專家組的深入研討和兩輪嚴格篩選，最終凝練出6個最具臨床價值和實踐指導(dǎo)意義的關(guān)鍵問題。通過系統(tǒng)查閱相關(guān)領(lǐng)域的文獻和系統(tǒng)評價，最終針對6個臨床問題給予相應(yīng)的推薦意見及專家建議。3.文獻檢索：針對最終確定的6個臨床問題，按照人群、干預(yù)、對照和結(jié)局（population，intervention，comparisonandoutcome，PICO）框架對其進行解構(gòu)，并根據(jù)解構(gòu)的問題進行文獻檢索。我們制定了詳細的文獻檢索策略，檢索范圍涵蓋PubMed、WebofScience、Embase、theCochraneLibrary、中國知網(wǎng)（CNKI）和萬方數(shù)據(jù)庫，納入相關(guān)的原始研究［包括隨機對照試驗（randomizedcontrolledtrials，RCT）、隊列研究、病例對照研究、病例系列研究等］和系統(tǒng)綜述文獻，檢索時限為建庫至2024年4月15日。4.文獻評價、數(shù)據(jù)提取和meta分析：采用系統(tǒng)評價方法學(xué)質(zhì)量評價工具（ameasurementtooltoassesssystematicreview-2，AMSTAR-2）［6］對納入的系統(tǒng)評價和meta分析進行質(zhì)量評價，采用Cochrane偏倚風(fēng)險評價工具［7］、紐卡斯爾-渥太華質(zhì)量評價量表［8］分別對RCT和觀察性研究進行方法學(xué)質(zhì)量評價。根據(jù)預(yù)先設(shè)計的資料提取表，提取納入研究的數(shù)據(jù)信息。每篇文獻的評價和數(shù)據(jù)提取工作均由2人獨立完成，若存在分歧，則共同討論或咨詢第三方解決。針對每一個臨床問題和相應(yīng)的結(jié)局指標，優(yōu)先采納最新、最高質(zhì)量的meta分析結(jié)果；在缺乏相關(guān)meta分析時，則由工作組對原始研究數(shù)據(jù)進行meta分析。5.證據(jù)質(zhì)量評價與分級：采用推薦意見分級的評估、制定及評價（gradingofrecommendationsassessment，developmentandevaluation，GRADE）［2］方法對每個臨床問題的證據(jù)質(zhì)量和推薦意見強度進行分級（表1）。6.形成推薦意見：運用GRADE方法對每個臨床問題的證據(jù)質(zhì)量進行分級，綜合考慮證據(jù)強度、臨床適用性及患者偏好等因素，通過專家共識會議形成最終推薦意見。推薦意見達成共識并形成指南初稿后，交由指南專家組進行審核，根據(jù)其反饋意見進行完善并最終定稿。針對“對于輸卵管積水、RIF、有宮腔積液、超聲提示息肉/回聲不均勻、子宮內(nèi)膜薄的患者是否推薦全胚凍存”這一臨床問題，現(xiàn)有研究證據(jù)尚不充分。工作組在系統(tǒng)回顧現(xiàn)有文獻的基礎(chǔ)上，結(jié)合臨床實踐經(jīng)驗，通過三輪專家共識會議形成了相應(yīng)的專家建議。最終經(jīng)過嚴格論證，本指南共提出6個主題，形成45條推薦意見和3條專家建議（表2），為臨床醫(yī)師實施個體化胚胎移植提供了科學(xué)、規(guī)范的實踐指導(dǎo)。7.利益沖突的管理：所有作者均聲明不存在利益沖突。8.外部評審：指南初稿完成后，由本領(lǐng)域未參與指南制訂的外部評審專家進行同行評議，重點就推薦意見的科學(xué)性、清晰性及臨床可行性提出修改建議。工作組根據(jù)反饋意見對指南內(nèi)容進行修訂和完善，并形成最終定稿。9.傳播與實施：本指南擬通過學(xué)術(shù)期刊發(fā)表、學(xué)術(shù)會議報告及相關(guān)專業(yè)培訓(xùn)等形式進行傳播，以促進其在生殖醫(yī)學(xué)臨床實踐中的應(yīng)用。10.指南更新：指南工作組將根據(jù)未來高質(zhì)量研究證據(jù)的積累及臨床實踐需求，對指南進行動態(tài)評估，并計劃在必要時進行更新。三.個體化胚胎移植臨床實踐的推薦意見和專家建議1.推薦意見1：建議根據(jù)晚卵泡期孕酮水平個體化決定新鮮周期移植策略。晚卵泡期孕酮水平升高對ART妊娠結(jié)局的影響已成為生殖醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究熱點。本指南在現(xiàn)有文獻調(diào)研基礎(chǔ)上，針對孕酮水平增高時胚胎移植決策中的核心問題，形成了以下建議。1.1晚卵泡期孕酮水平升高會降低新鮮周期胚胎移植臨床妊娠率（1D）。Venetis等［9］的meta分析中系統(tǒng)評估了63項前瞻性或回顧性隊列研究數(shù)據(jù)，涵蓋55199個新鮮胚胎移植周期，是目前樣本量最大、研究設(shè)計最全面、臨床證據(jù)等級最高的分析之一。該meta的結(jié)果顯示晚卵泡期的孕酮水平升高顯著降低其體外受精/卵胞質(zhì)內(nèi)單精子注射（invitrofertilization/intracytoplasmicsperminjection，IVF/ICSI）新鮮周期的臨床妊娠率。但是，該領(lǐng)域的研究多為回顧性，前瞻性的研究較少，臨床方案、孕酮檢測方法等也存在異質(zhì)性，限制了臨床證據(jù)的等級。Kyrou等［10］的前瞻性研究結(jié)果顯示，扳機日孕酮>1.5μg/L的患者臨床妊娠率（17.8%）顯著低于孕酮<1.5μg/L的患者（32.7%）。Huang等［11］的單中心大樣本回顧性研究分析了10864個新鮮胚胎移植周期，發(fā)現(xiàn)當(dāng)孕酮>1.0μg/L時，臨床妊娠率（45.5%）顯著低于孕酮<0.5μg/L組（49.2%），當(dāng)孕酮水平進一步升高至1.5μg/L時，妊娠率進一步降至36.2%。目前對于孕酮水平升高的臨界值尚未達成共識。Hill等［12］基于7608個促排卵周期的大樣本研究，并綜合考慮臨床結(jié)局和經(jīng)濟因素，建議采用孕酮1.5μg/L作為臨界值；Yu等［13］對5315個周期的分析則提出更保守的孕酮1.14μg/L標準。臨界值的不一致可能與研究人群特征、促排卵方案、統(tǒng)計方法及實驗室檢測方法相關(guān)。提示我們：在臨床實踐中需要結(jié)合患者情況、實驗室條件來綜合判斷，同時也呼吁未來建立更統(tǒng)一的評估標準。1.2當(dāng)晚卵泡期孕酮水平處于0.8~1.5μg/L時，建議優(yōu)先選擇囊胚移植（1C）。Venetis等［9］的meta分析通過精細的亞組分析表明，孕酮升高對新鮮周期妊娠造成的負面影響呈現(xiàn)出明顯的劑量效應(yīng)關(guān)系：以孕酮水平0.6~0.8μg/L為對照，孕酮水平在0.8~1.1μg/L時OR值為0.79（95%CI：0.67~0.95）；1.2~1.4μg/L時為0.67（95%CI：0.53~0.84）；1.5~1.75μg/L時為0.64（95%CI：0.54~0.76）；1.9~3.0μg/L時為0.68（95%CI：0.51~0.91），而孕酮水平為0.4~0.6μg/L時，與對照比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。這些數(shù)據(jù)有力地證明，當(dāng)孕酮水平超過0.8μg/L時，就可能對子宮內(nèi)膜容受性和胚胎著床產(chǎn)生不利影響。然而，Elgindy［14］的一項前瞻性隊列研究提供了不同的視角，盡管孕酮水平升高顯著降低卵裂期胚胎移植后的妊娠率，但對囊胚移植的影響并不顯著。這一發(fā)現(xiàn)提示，胚胎發(fā)育階段可能在對抗孕酮水平升高的影響中起到關(guān)鍵作用。Glujovsky等［15］的meta分析納入15項RCT（共2219例女性），結(jié)果顯示，新鮮周期囊胚移植的活產(chǎn)率顯著高于卵裂期胚胎移植（OR=1.27，95%CI：1.06~1.51）；納入32項RCT（共5821例女性），結(jié)果顯示，囊胚移植的臨床妊娠率顯著更高（OR=1.25，95%CI：1.12~1.39）。隨著孕酮水平繼續(xù)升高至>1.5μg/L，即使移植囊胚，新鮮周期的活產(chǎn)率也會顯著降低［12］。這些數(shù)據(jù)提示，囊胚可能通過其更高的發(fā)育潛能和著床能力，部分抵消孕酮水平升高對子宮內(nèi)膜容受性的負面影響?；诂F(xiàn)有證據(jù)，當(dāng)晚卵泡期孕酮水平處于0.8~1.5μg/L時，臨床醫(yī)生仍可考慮新鮮周期移植，但建議優(yōu)先選擇囊胚移植，以最大程度保障妊娠率。這一策略不僅可能減少周期取消率，還能優(yōu)化臨床結(jié)局，為孕酮水平輕度升高的患者提供更合理的個體化治療選擇。未來仍需更多研究探索囊胚移植在不同孕酮水平下的具體作用機制及最佳臨床決策。1.3當(dāng)晚卵泡期孕酮水平>1.5μg/L時，建議取消新鮮周期移植，選擇全胚冷凍；孕酮水平升高不影響累積妊娠率（2C）。Venetis等［9］的meta分析為晚卵泡期孕酮水平升高對IVF結(jié)局的影響提供了重要證據(jù)。研究結(jié)果顯示，當(dāng)孕酮水平達到1.5~1.75μg/L時，臨床妊娠率顯著降低（OR=0.64，95%CI：0.54~0.76）；當(dāng)孕酮水平進一步升高至1.9~3.0μg/L時，OR值為0.68（95%CI：0.51~0.91）。這一結(jié)果在Venetis團隊的另一項大樣本回顧性研究中得到驗證，該研究納入3296個IVF周期，經(jīng)多因素校正后發(fā)現(xiàn)，當(dāng)孕酮>1.5μg/L時，活產(chǎn)率從24.4%顯著降至20.2%（OR=0.68，95%CI：0.48~0.97）［16］。這些研究結(jié)果提示，孕酮水平超過1.5μg/L時，子宮內(nèi)膜容受性可能已受到明顯影響。Vuong等［17］對全胚冷凍策略的RCT數(shù)據(jù)進行二次分析結(jié)果表明，對于孕酮水平升高的患者，全胚冷凍后行凍融胚胎移植的活產(chǎn)率顯著優(yōu)于新鮮周期移植。Xu等［18］的大樣本回顧性研究結(jié)果顯示，不論低、正?；蚋叻磻?yīng)患者，孕酮水平升高僅影響新鮮周期妊娠率，但并不影響卵母細胞質(zhì)量、受精率、卵裂率和后續(xù)復(fù)蘇周期妊娠率及累積妊娠率?；诂F(xiàn)有證據(jù)，當(dāng)晚卵泡期孕酮>1.5μg/L時，建議取消新鮮周期移植，選擇全胚冷凍，在后續(xù)周期進行凍胚復(fù)蘇移植。未來需要更多研究探討孕酮水平升高的分子機制及更精準的干預(yù)措施。需要特別說明的是，本部分推薦意見主要基于當(dāng)前“最佳可得證據(jù)”并結(jié)合專家臨床經(jīng)驗形成，證據(jù)等級為低（C）或極低（D）。這反映了該領(lǐng)域高質(zhì)量RCT相對稀少的現(xiàn)狀，也意味著相關(guān)推薦意見存在一定的不確定性。臨床醫(yī)生在應(yīng)用這些推薦時，應(yīng)結(jié)合具體臨床情境、患者意愿及醫(yī)療條件審慎決策。未來亟需更多設(shè)計嚴謹?shù)亩嘀行拇髽颖綬CT，以提供更高級別的證據(jù)，驗證并不斷完善現(xiàn)有推薦意見。推薦意見2：對所有患者均推薦進行選擇性單胚胎移植（electivesingleembryotransfer，eSET）。在ART應(yīng)用早期，臨床醫(yī)生可能傾向于移植多個胚胎以提高單次移植的臨床妊娠率，但伴隨而來的是更高的多胎妊娠風(fēng)險，多胎妊娠與一系列孕產(chǎn)婦和新生兒并發(fā)癥有關(guān)［1，19-25］。近年來eSET被醫(yī)學(xué)界公認為安全且高效的輔助生殖治療手段［26-28］，在全球廣泛推薦［29-31］，但在臨床實踐中仍存在較大的差異［31-32］。2024年，歐洲人類生殖與胚胎學(xué)學(xué)會（EuropeanSocietyforHumanReproductionandEmbryology，ESHRE）在充分考慮醫(yī)學(xué)與非醫(yī)學(xué)因素的基礎(chǔ)上，發(fā)布了關(guān)于ART周期中胚胎移植數(shù)量的最新指南，旨在為臨床實踐提供更加全面的指導(dǎo)［33］。本指南在參考現(xiàn)有文獻的基礎(chǔ)上，結(jié)合ESHRE指南的相關(guān)內(nèi)容，針對胚胎移植數(shù)量決策中的關(guān)鍵問題，形成了以下建議。2.1多胎妊娠與更高的醫(yī)療風(fēng)險相關(guān)，且導(dǎo)致更高的醫(yī)療費用。2.1.1在移植多個胚胎之前應(yīng)考慮較高的母體、胎兒和新生兒并發(fā)癥風(fēng)險（1B）。2.1.2多胎妊娠導(dǎo)致更高的產(chǎn)科和兒科相關(guān)直接醫(yī)療費用（1B）。2.1.3多胎妊娠產(chǎn)生更高的誤工、藥物和育兒等間接費用（1C）。臨床研究證實多胎妊娠孕產(chǎn)婦和新生兒風(fēng)險均高于單胎妊娠［1，19-25］，尤其是在ART中移植多個胚胎可導(dǎo)致孕產(chǎn)婦發(fā)生流產(chǎn)、異位妊娠、先兆子癇、妊娠期糖尿病、產(chǎn)前和產(chǎn)后出血、剖宮產(chǎn)、死胎、早產(chǎn)、低出生體質(zhì)量、新生兒重癥和死亡等一系列風(fēng)險升高［34-42］，雙胚胎移植（doubleembryotransfer，DET）后孕產(chǎn)婦和新生兒花費亦明顯更高［43-56］。因此建議在考慮移植多個胚胎時，應(yīng)向患者明確告知與多胎妊娠相關(guān)的并發(fā)癥風(fēng)險及費用，并簽署知情同意書。2.2不應(yīng)基于既往ART失敗史、不孕年限和既往孕產(chǎn)史決定胚胎移植數(shù)量（1D）。既往ART失敗史被認為是ART預(yù)后不良的因素之一［57-58］。與首次IVF患者相比，既往有兩次IVF失敗史的患者再次IVF的活產(chǎn)機會明顯降低［59-60］。針對這種情況醫(yī)務(wù)人員和患者都會考慮移植更多的胚胎以提高活產(chǎn)率。由于缺少相關(guān)前瞻性研究，目前尚無確切證據(jù)支持增加移植胚胎數(shù)量可提升重新啟動周期的成功率。不孕年限時長與自然妊娠可能性呈負相關(guān)［61-62］，是決定是否進行ART治療的重要依據(jù)之一。然而，比較eSET和DET臨床結(jié)局的研究表明，不孕年限可能與ART活產(chǎn)率無顯著相關(guān)性［63-64］。有研究表明既往妊娠的次數(shù)與ART治療的成功率相關(guān)［65-69］，但該因素不能預(yù)測單胚胎移植（singleembryotransfer，SET）和DET周期中活產(chǎn)率和多胎妊娠率（multiplepregnancyrate，MPR）［70］，因此IVF時不建議基于既往孕產(chǎn)史決定移植胚胎個數(shù)。2.3不應(yīng)基于女方年齡決定胚胎移植數(shù)量（1C）。女性的年齡是預(yù)測ART結(jié)局的重要因素之一。盡管有學(xué)者提出，DET可提高高齡女性ART成功率［71］，但現(xiàn)有的研究結(jié)果尚不足以支持這一觀點［72-73］。多項觀察性研究顯示，DET并未顯著提升IVF周期的累積活產(chǎn)率［73-77］，且大多研究認為高齡導(dǎo)致孕產(chǎn)婦的早產(chǎn)、新生兒低出生體質(zhì)量、妊娠期高血壓疾病、死產(chǎn)等風(fēng)險增加［78-82］，尤其是高齡多胎妊娠的產(chǎn)科風(fēng)險尤為明顯，因此高齡女性應(yīng)盡量避免多胎妊娠的發(fā)生，不推薦DET。2.4卵巢正常反應(yīng)人群，建議進行eSET（1D）。關(guān)于卵巢高反應(yīng)人群和低反應(yīng)人群的胚胎移植策略，目前尚缺乏相關(guān)研究。僅有一項準RCT表明，在卵巢正常反應(yīng)人群中，eSET和DET的累積活產(chǎn)率類似［83］。由于卵巢高反應(yīng)人群促排卵后卵巢過度刺激綜合征（ovarianhyperstimulationsyndrome，OHSS）的風(fēng)險明顯增加［84］，尤其是在多胎妊娠中遲發(fā)性O(shè)HSS更為常見［85］，因此，建議卵巢高反應(yīng)人群在新鮮周期選擇SET。對于卵巢低反應(yīng)人群，由于促排卵后所獲胚胎數(shù)量較少且質(zhì)量欠佳，臨床決策更具挑戰(zhàn)性。盡管現(xiàn)有證據(jù)仍支持eSET，但考慮到此類患者胚胎資源極為珍貴，與患者充分溝通多胎妊娠的風(fēng)險并獲得其知情同意，移植不超過兩個胚胎可能是更為人性化的一種選擇。未來還需開展更多高質(zhì)量研究，為該人群的最佳移植策略提供更具參考價值的臨床依據(jù)。2.5在新鮮和復(fù)蘇周期中，都不應(yīng)依據(jù)子宮內(nèi)膜特征決定胚胎移植數(shù)量（1D）。目前僅有一項臨床研究提示，子宮內(nèi)膜厚度可能與新鮮卵裂期DET后的雙胎活產(chǎn)率相關(guān)［86］，囊胚移植成功率與子宮內(nèi)膜厚度相關(guān)的研究很少。臨床實踐中，若在胚胎移植前發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜異常，應(yīng)考慮采取相應(yīng)治療措施以改善子宮內(nèi)膜容受性，不建議DET，以免浪費胚胎［87］。2.6對于接受供卵助孕的患者，應(yīng)遵守eSET原則（1B）。有證據(jù)表明，與使用自體卵母細胞妊娠相比，采用供卵妊娠可能增加妊娠相關(guān)風(fēng)險及并發(fā)癥的發(fā)生概率［88-89］。因此，無論受體年齡如何，接受供卵助孕的患者均應(yīng)實施eSET［89-91］。在供卵周期中進行新鮮卵裂期胚胎移植時，不應(yīng)依據(jù)胚胎質(zhì)量來決定移植胚胎數(shù)量［90，92-93］；在供卵助孕囊胚復(fù)蘇移植時，無論囊胚質(zhì)量如何，均建議實施SET［75，90］。2.7無論是新鮮周期還是復(fù)蘇周期，無論是卵裂期胚胎還是囊胚，均不應(yīng)基于胚胎評分決定胚胎移植數(shù)量。2.7.1無論是新鮮周期還是復(fù)蘇周期，均不應(yīng)基于胚胎評分決定卵裂期胚胎移植數(shù)量（1B）。2.7.2新鮮周期中不應(yīng)基于胚胎評分決定囊胚移植個數(shù)（1B）。2.7.3復(fù)蘇周期中不應(yīng)基于胚胎評分決定囊胚移植個數(shù)（1D）。目前尚無證據(jù)表明，在新鮮周期中移植質(zhì)量相當(dāng)?shù)呐咛r，DET的活產(chǎn)率高于SET［94-97］。在不考慮胚胎質(zhì)量的情況下，新鮮周期中移植兩個卵裂期胚胎可能獲得更高的活產(chǎn)率，但同時MPR亦會顯著升高［94-99］。高質(zhì)量的證據(jù)表明，在一個新鮮周期中移植兩個囊胚相較于單個高質(zhì)量囊胚的SET，可導(dǎo)致更高的MPR［73，100-103］；即便移植一個優(yōu)質(zhì)囊胚和一個質(zhì)量稍差的囊胚，MPR仍相當(dāng)高［97，104-105］。此外，囊胚移植還可能增加單卵雙胎（monozygotictwins，MZT）的風(fēng)險［106］，建議優(yōu)先考慮SET。瑞典一項全國性臨床研究對接受SET或DET后獲得單胎妊娠的患者隨訪發(fā)現(xiàn)，DET組新生兒死亡的潛在風(fēng)險更高（OR=2.7，95%CI：1.3~5.6）［107］，該結(jié)果進一步支持將SET作為首選策略。關(guān)于卵裂期胚胎復(fù)蘇移植中SET與DET對妊娠結(jié)局影響的研究較多，但結(jié)論不一，究其原因可能與冷凍保存技術(shù)、解凍復(fù)蘇操作流程以及冷凍胚胎標準的不同有關(guān)。雖然部分研究表明，DET可能帶來更高的活產(chǎn)率［108-110］，但所有研究均提示DET組的MPR顯著升高［83，94，99，108，110-112］。因此，在卵裂期胚胎復(fù)蘇移植中，不推薦優(yōu)先采用DET策略，因為MPR的顯著增加將帶來更高的母嬰風(fēng)險。鑒于囊胚移植具有較高的MZT發(fā)生率［113］，無論冷凍保存時胚胎的發(fā)育階段或質(zhì)量如何，復(fù)蘇移植兩個囊胚仍可能增加MPR及相關(guān)風(fēng)險［75，110，114-119］。因此，無論是新鮮周期還是復(fù)蘇周期，無論是卵裂期胚胎還是囊胚移植，均缺乏證據(jù)支持DET優(yōu)于SET，基于安全性考量，推薦優(yōu)先采用SET。建議對每個胚胎進行單獨冷凍保存，以便更有利于SET的實施并確保后續(xù)可追溯性。2.8為降低多胎風(fēng)險，不建議用移植兩個及以上胚胎達到多胎妊娠后再行減胎的方式來替代eSET，但對已發(fā)生的多胎妊娠可考慮減胎。2.8.1考慮到減胎手術(shù)流程的高風(fēng)險，不建議用移植兩個及以上胚胎達到多胎妊娠后再行減胎的方式來替代eSET（1D）。2.8.2對已發(fā)生多胎妊娠，可以考慮通過減胎手術(shù)降低母體并發(fā)癥的風(fēng)險（2D）。多胎妊娠與妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病、剖宮產(chǎn)以及新生兒并發(fā)癥（如早產(chǎn)、低出生體質(zhì)量、入住新生兒重癥監(jiān)護和新生兒死亡率）的風(fēng)險增加有關(guān)［120］。為降低上述風(fēng)險，可考慮實施減胎手術(shù)［121-124］。然而現(xiàn)有證據(jù)多為回顧性研究，證據(jù)等級有限。減胎手術(shù)會增加孕產(chǎn)婦和新生兒的并發(fā)癥風(fēng)險［42］，包括流產(chǎn)、陰道出血、絨毛膜（下）血腫、疼痛、宮內(nèi)感染、胎膜早破、早產(chǎn)以及孕產(chǎn)婦心理問題等［125-127］，因此，實施eSET被視為更為理想的解決方案。綜上所述，本指南建議在存在一個以上胚胎的情況下，應(yīng)將eSET作為常規(guī)推薦方案。在討論胚胎移植數(shù)量時，應(yīng)鼓勵患者及其配偶共同參與決策過程，以確保移植策略既體現(xiàn)醫(yī)務(wù)人員的臨床專業(yè)判斷，又充分考慮患者的個體情況和意愿。若考慮進行多個胚胎移植，必須向患者明確說明相關(guān)的醫(yī)學(xué)風(fēng)險與潛在并發(fā)癥，并在充分知情的前提下簽署書面同意書。3.推薦意見3：推薦根據(jù)患者預(yù)后情況個體化選擇新鮮周期是否囊胚培養(yǎng)及移植，并關(guān)注囊胚移植后患者的產(chǎn)科及圍產(chǎn)結(jié)局。3.1對于預(yù)后良好人群，推薦新鮮周期囊胚培養(yǎng)及移植以改善妊娠結(jié)局。3.1.1與卵裂期胚胎移植相比，新鮮周期囊胚移植可以獲得更高的活產(chǎn)率（1C）。3.1.2與卵裂期胚胎移植相比，新鮮周期囊胚移植可以獲得更高的臨床妊娠率（1B）。3.1.3與卵裂期胚胎移植相比，新鮮周期囊胚移植可能增加MPR（1B）。3.1.4與卵裂期胚胎移植相比，新鮮周期囊胚移植不增加流產(chǎn)率（2C）。3.1.5采取胚胎玻璃化冷凍儲存技術(shù)時，選擇囊胚培養(yǎng)和移植可能會增加單次取卵周期的累積臨床妊娠率（cumulativeclinicalpregnancyrate，cCPR）（1B）。在新鮮周期中，將胚胎培養(yǎng)延長至囊胚階段移植相較于卵裂期胚胎移植具有一定理論優(yōu)勢，研究顯示，非整倍體胚胎在發(fā)展為囊胚的過程中受阻比例（59%）顯著高于整倍體胚胎（34%，P<0.001），因此囊胚與卵裂期胚胎相比具有更低的非整倍體率［128］，提示胚胎在發(fā)育過程中能夠通過自身的篩選和修復(fù)形成更具生存潛力的胚胎。此外，囊胚移植的時機也決定了其與子宮內(nèi)膜具有更好的時間同步性［129-130］。因此，選擇囊胚移植預(yù)期有更高的種植率以及減少移植胚胎數(shù)目的潛力［131］。隨著囊胚培養(yǎng)技術(shù)日益成熟和eSET策略的推廣，在ART實踐中，囊胚培養(yǎng)和移植的應(yīng)用價值受到廣泛關(guān)注。對于ART過程中囊胚（第5~6天）和卵裂期胚胎（第2~3天）移植后妊娠結(jié)局的比較，Cochrane系統(tǒng)評價自Blake等［132］于2002年首次發(fā)布以來已先后更新5版，根據(jù)2022年Glujovsky等［15］的最新Cochrane系統(tǒng)評價（n=5821），主分析結(jié)果顯示在新鮮周期中選擇囊胚移植與卵裂期胚胎移植相比臨床妊娠率（OR=1.25，95%CI：1.12~1.39，32項RCTs）及活產(chǎn)率升高（OR=1.27，95%CI：1.06~1.51，15項RCTs），流產(chǎn)率（OR=1.12，95%CI：0.90~1.38，22項RCTs）和MPR（OR=1.05，95%CI：0.83~1.33，19項RCTs）未發(fā)現(xiàn)顯著差異。針對臨床妊娠率和活產(chǎn)率的敏感性分析結(jié)果與主分析一致，而對MPR的敏感性分析則表明囊胚移植可能增加MPR（OR=1.33，95%CI：1.04~1.70，15項RCTs）。當(dāng)統(tǒng)計結(jié)局為單次取卵周期的cCPR時，對納入的5項RCTs分析顯示囊胚移植與卵裂期胚胎移植相比無明顯改善作用（OR=0.89，95%CI：0.64~1.22，I2=71%），由于該結(jié)果異質(zhì)性較高，系統(tǒng)評價根據(jù)胚胎冷凍方法進行了事后亞組分析，其中僅一項RCT采用了目前更廣泛應(yīng)用的胚胎玻璃化冷凍儲存技術(shù)，結(jié)果顯示囊胚移植的cCPR顯著升高（OR=2.44，95%CI：1.17~5.12）［133］。值得一提的是，該系統(tǒng)評價對各RCTs研究人群的預(yù)后進行了分組，預(yù)后良好組包括形成4個或更多受精卵、首次或第二個治療周期、10個以上卵泡、年輕人群、無男性因素不孕；預(yù)后不良組包括既往ART失敗或卵巢低反應(yīng)，納入的研究中大部分為預(yù)后良好人群（19/32），僅3項RCTs的研究人群為預(yù)后不良人群。雖然亞組分析顯示各主要結(jié)局不受各預(yù)后亞組的影響，該系統(tǒng)評價的結(jié)論對預(yù)后良好人群更具備參考性。2018年美國生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會（AmericanSocietyforReproductiveMedicine，ASRM）關(guān)于囊胚培養(yǎng)和移植的共識亦提到現(xiàn)有證據(jù)支持預(yù)后良好患者選擇囊胚移植，共識同時提出eSET策略應(yīng)常規(guī)使用，以盡量減少預(yù)后良好患者的雙胎妊娠的發(fā)生風(fēng)險［131］。3.1.6SET策略下，新鮮周期單囊胚移植與單卵裂期胚胎移植相比可以獲得更高的臨床妊娠率（1B）。3.1.7SET策略下，新鮮周期單囊胚移植與單卵裂期胚胎移植相比可以獲得更高的持續(xù)妊娠率和活產(chǎn)率（1D）。3.1.8SET策略下，新鮮周期單囊胚移植與單卵裂期胚胎移植相比不增加流產(chǎn)率、MPR和異位妊娠率（2D）。對于eSET策略下兩種胚胎移植妊娠結(jié)局的比較，Cochrane2022年的系統(tǒng)評價有基于各RCTs移植胚胎數(shù)目差異進行亞組分析，結(jié)果顯示當(dāng)明確為eSET策略（OR=1.31，95%CI：1.04~1.65，5項RCTs）或兩組移植胚胎數(shù)目相等時（OR=1.31，95%CI：1.16~1.48，20項RCTs），囊胚移植對臨床妊娠率的改善更為顯著，活產(chǎn)率（P=0.48，eSET組2項RCTs）和cCPR（P=0.89，eSET組僅1項RCT）則不受各亞組差異影響［15］。此外，2021年另有一篇meta分析（n=1784）比較了新鮮周期單囊胚移植和單卵裂期胚胎移植的妊娠結(jié)局［134］，該meta分析納入了5項RCTs，其中3項被Cochrane的系統(tǒng)評價納入，1項因沒有嚴格隨機被Cochrane排除，結(jié)果顯示單囊胚移植組新鮮移植周期的臨床妊娠率（RR=1.26，95%CI：1.14~1.39，5項RCTs）、持續(xù)妊娠率（RR=1.19，95%CI：1.05~1.35，3項RCTs）和分娩率（RR=1.4，95%CI：1.13~1.75，2項RCTs）均顯著高于單卵裂期胚胎移植組，兩組流產(chǎn)率（RR=0.93，95%CI：0.66~1.33，4項RCTs）、MPR（RR=1.12，95%CI：0.51~2.45，3項RCTs）、異位妊娠率（RR=0.5，95%CI：0.13~1.90，3項RCTs）差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。然而，目前相關(guān)研究存在一定局限性。一方面，納入的RCTs數(shù)量較少，研究多為單中心、小樣本，限制了結(jié)果的推廣性；另一方面，多項研究未報告活產(chǎn)率及累積活產(chǎn)率等關(guān)鍵終點，且各研究在受試者入選標準、胚胎質(zhì)量評估方式及冷凍方案上存在較大差異，增加了分析結(jié)果的異質(zhì)性。此外，部分研究隨訪周期較短，丟失隨訪的風(fēng)險亦可能影響結(jié)果的準確性。因此，盡管當(dāng)前數(shù)據(jù)顯示單囊胚移植在提高部分妊娠結(jié)局方面具有優(yōu)勢，但仍需更多設(shè)計嚴謹、樣本量充足的多中心RCT進一步驗證，以優(yōu)化eSET策略下的胚胎移植決策。3.2對于預(yù)后不良人群，推薦根據(jù)第3天胚胎情況謹慎考慮是否囊胚培養(yǎng)。3.2.1與卵裂期胚胎相比，新鮮周期囊胚移植的剩余胚胎冷凍率顯著降低（1C）。3.2.2與卵裂期胚胎相比，新鮮周期囊胚移植的無胚胎移植風(fēng)險明顯升高（1B）。由于囊胚培養(yǎng)和移植延遲了胚胎體外培養(yǎng)的時間，不可避免地存在一些弊端。盡管基礎(chǔ)研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一些潛在與胚胎發(fā)育潛力相關(guān)的分子標志物［135-136］，目前仍沒有可靠指標用于預(yù)測囊胚的形成。根據(jù)上述2022年Cochrane系統(tǒng)評價結(jié)果，在新鮮周期中選擇囊胚移植與卵裂期胚胎移植相比剩余胚胎冷凍率明顯降低（OR=0.48，95%CI：0.40~0.57，14項RCTs），無胚胎移植風(fēng)險顯著升高（OR=2.50，95%CI：1.76~3.55，17項RCTs）［15］。因此，對于預(yù)后不良人群，需根據(jù)獲卵數(shù)和胚胎情況謹慎考慮是否囊胚培養(yǎng)。近年來，Time-lapse技術(shù)已被證明可用于預(yù)測卵裂期胚胎發(fā)育為囊胚的潛力［137-138］，但高昂的費用可能會限制其的推廣應(yīng)用。未來的研究或可聚焦于開發(fā)和驗證能夠基于周期數(shù)據(jù)、Time-lapse及組學(xué)數(shù)據(jù)預(yù)測胚胎發(fā)育潛能的機器學(xué)習(xí)模型，以個體化指導(dǎo)患者是否進行囊胚培養(yǎng)和移植。3.3囊胚移植可能影響患者單胎妊娠后的部分產(chǎn)科和圍產(chǎn)結(jié)局。3.3.1與卵裂期胚胎相比，新鮮囊胚移植后單胎妊娠發(fā)生極早產(chǎn)和大于胎齡兒（largeforgestationalageinfant，LGA）風(fēng)險升高（1C）。3.3.2與卵裂期胚胎相比，冷凍囊胚移植后單胎妊娠發(fā)生早產(chǎn)和LGA風(fēng)險升高，發(fā)生小于胎齡兒（smallforgestationalageinfant，SGA）風(fēng)險降低，圍產(chǎn)兒死亡率降低（1C）。由于囊胚培養(yǎng)和移植在ART實踐中的廣泛應(yīng)用，越來越多研究開始關(guān)注移植后妊娠患者的產(chǎn)科及圍產(chǎn)結(jié)局。對此，2022年Marconi等［139］的一項meta分析（n=520769）納入了35項研究（5項RCTs，余為觀察性研究），涉及的主要結(jié)局指標包括SGA、LGA、早產(chǎn)（<37周分娩）、極早產(chǎn)（<32周分娩）、低出生體質(zhì)量兒（lowbirthweightinfant，LBW；出生體質(zhì)量<2500g），極低出生體質(zhì)量兒（verylowbirthweightinfant，VLBW；出生體質(zhì)量<1500g）以及圍產(chǎn)期死亡率（死產(chǎn)和出生后<28d死亡）。結(jié)果表明，與卵裂期胚胎相比，新鮮囊胚移植后單胎妊娠發(fā)生極早產(chǎn)（RR=1.17，95%CI：1.08~1.26）和LGA（RR=1.14，95%CI：1.05~1.24）的風(fēng)險升高，冷凍囊胚移植后單胎妊娠發(fā)生LGA（RR=1.17，95%CI：1.08~1.27）、早產(chǎn)（RR=1.13，95%CI：1.03~1.24）風(fēng)險升高，發(fā)生SGA風(fēng)險（RR=0.84，95%CI：0.74~0.95）和圍產(chǎn)兒死亡率（RR=0.70，95%CI：0.58~0.86）降低，其他結(jié)局則無明顯差異。該結(jié)果與既往兩項同主題的meta分析相比［140-141］，除冷凍囊胚移植后LGA風(fēng)險增加和新鮮囊胚移植后極早產(chǎn)風(fēng)險增加的結(jié)果一致外，其他結(jié)論仍存在差異，這與納入研究數(shù)量、研究選擇標準和所覆蓋的時間范圍有關(guān)?？紤]到囊胚移植對圍產(chǎn)結(jié)局的影響主要來自eSET的應(yīng)用和隨后MPR的降低［131］，雖然上述meta分析發(fā)現(xiàn)囊胚移植可能影響患者單胎妊娠后的部分產(chǎn)科和圍產(chǎn)結(jié)局，由于現(xiàn)有證據(jù)的質(zhì)量從低到極低不等，臨床意義仍有待明確。4.推薦意見4：推薦在胚胎移植過程中常規(guī)使用經(jīng)腹部超聲引導(dǎo)，以提高臨床妊娠率和活產(chǎn)率。4.1經(jīng)腹部超聲引導(dǎo)下胚胎移植與盲法移植相比可顯著提高臨床妊娠率、持續(xù)妊娠率或活產(chǎn)率（1B）。4.2經(jīng)腹部超聲引導(dǎo)下胚胎移植與盲法移植相比不能降低流產(chǎn)率（2C）。4.3經(jīng)腹部超聲引導(dǎo)下胚胎移植與盲法移植相比不能降低異位妊娠率（2D）。4.4經(jīng)腹部超聲引導(dǎo)下胚胎移植與經(jīng)陰道超聲相比臨床妊娠率、持續(xù)妊娠率或活產(chǎn)率相似（2C）。2017年ASRM胚胎移植實踐指南［142］基于2016年Cochrane的meta分析結(jié)果［143］，已明確推薦在胚胎移植過程中使用經(jīng)腹部超聲引導(dǎo)以提高臨床妊娠率和活產(chǎn)率。此后，Cozzolino等［144］于2018年發(fā)布了更新的meta分析（n=5503），納入了14項RCTs，結(jié)果表明經(jīng)腹部超聲引導(dǎo)下胚胎移植與盲法移植相比臨床妊娠率（OR=1.41，95%CI：1.19~1.67，P<0.0001）、持續(xù)妊娠率或活產(chǎn)率（OR=1.64，95%CI：1.35~1.99，P<0.00001）均明顯升高，在流產(chǎn)率（OR=0.76，95%CI：0.50~1.15）及異位妊娠率（OR=0.52，95%CI：0.21~1.28）上差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。有部分中心會采取經(jīng)陰道超聲引導(dǎo)下胚胎移植的方法，與盲法移植比較，術(shù)者可以更清晰地看到子宮的位置及胚胎放置到子宮的位置［145］，但根據(jù)Cozzolino等［144］的結(jié)果，經(jīng)腹部超聲引導(dǎo)下胚胎移植與經(jīng)陰道超聲相比臨床妊娠率（OR=1.05，95%CI：0.76~1.43）、持續(xù)妊娠率或活產(chǎn)率（OR=1.19，95%CI：0.86~1.74）差異均無明顯統(tǒng)計學(xué)意義。5.推薦意見5：針對RIF患者，應(yīng)用促性腺激素釋放激素激動劑（gonadotropin-releasinghormoneagonist，GnRH-a）降調(diào)節(jié)內(nèi)膜準備方案，加用生長激素、宮腔灌注及內(nèi)膜搔刮，可能改善胚胎移植結(jié)局；加用生長激素、富血小板血漿（platelet-richplasma，PRP）、粒細胞集落刺激因子（granulocytecolony-stimulatingfactor，G-CSF）及人絨毛膜促性腺激素（humanchorionicgonadotropin，hCG）宮腔灌注可能改善薄型內(nèi)膜患者妊娠結(jié)局。5.1GnRH-a降調(diào)節(jié)在RIF和薄型子宮內(nèi)膜患者的應(yīng)用5.1.1GnRH-a降調(diào)節(jié)能夠改善RIF患者胚胎移植結(jié)局（2C）。5.1.2GnRH-a降調(diào)節(jié)對于薄型子宮內(nèi)膜患者胚胎移植結(jié)局無明顯影響（2D）。Meta分析結(jié)果顯示，GnRH-a降調(diào)節(jié)能夠改善RIF患者的種植率（RR=1.25，95%CI：1.13~1.39）、生化妊娠率（RR=1.50，95%CI：1.07~2.12）、臨床妊娠率（RR=1.28，95%CI：1.17~1.41），而流產(chǎn)率（RR=0.95，95%CI：0.72~1.25）和活產(chǎn)率（RR=1.13，95%CI：0.99~1.29）差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。然而，目前大多數(shù)研究為回顧性隊列研究，仍缺乏高質(zhì)量、大樣本的RCTs作為證據(jù)，且RIF患者病因多樣，個體差異性大，仍需結(jié)合個體情況選擇適宜的助孕策略。2022年，魏瓏瓏和張翠蓮［146］納入512個擬行凍融胚胎移植的薄型子宮內(nèi)膜患者，研究結(jié)果顯示GnRH-a降調(diào)節(jié)聯(lián)合激素替代人工周期相較單獨應(yīng)用激素替代治療者無明顯臨床獲益，臨床妊娠率、著床率及流產(chǎn)率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。目前，在薄型子宮內(nèi)膜患者應(yīng)用GnRH-a降調(diào)節(jié)作為內(nèi)膜準備方案仍然存在爭議。由于薄型子宮內(nèi)膜患者病因及合并癥復(fù)雜多樣，GnRH-a降調(diào)節(jié)或許對于薄型子宮內(nèi)膜患者受益有限。目前針對該問題的研究較少，截至檢索日期僅搜到1篇研究，需要大樣本、高質(zhì)量的RCTs提供更高級別的臨床證據(jù)以輔助臨床決策。5.2生長激素在RIF和薄型子宮內(nèi)膜患者的應(yīng)用5.2.1生長激素能夠改善RIF患者胚胎移植結(jié)局（1B）。5.2.2應(yīng)用生長激素能夠提高薄型子宮內(nèi)膜患者的內(nèi)膜厚度，改善妊娠結(jié)局（1A）。2023年，Vera-Montoya等［147］對2項RCTs（共112例RIF患者）進行meta分析，發(fā)現(xiàn)在新鮮胚胎移植前應(yīng)用生長激素能夠提高RIF患者臨床妊娠率（OR=4.97，95%CI：2.05~12.05）、胚胎種植率（OR=3.88，95%CI：1.91~7.88）及活產(chǎn)率（OR=5.13，95%CI：2.03~12.91），但對于流產(chǎn)率及子宮內(nèi)膜厚度無明顯影響。目前大多數(shù)研究樣本量相對較少，且對于生長激素應(yīng)用后的不良反應(yīng)及新生兒出生缺陷缺乏報道，仍需在臨床實踐中謹慎應(yīng)用本結(jié)論。2022年Shang等［148］的meta分析納入25項RCTs，共2424例患者，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用生長激素顯著增加子宮內(nèi)膜厚度（MD=1.48，95%CI：1.21~1.75），改善子宮內(nèi)膜形態(tài)（OR=2.67，95%CI：1.36~5.23）和子宮內(nèi)膜血流（OR=5.84，95%CI：1.30~26.17），臨床妊娠率（OR=2.71，95%CI：1.69~4.34）也顯著升高，提示薄型子宮內(nèi)膜患者應(yīng)用生長激素能夠獲益。2022年黃柳靜等［149］的RCT研究共納入129例患者，結(jié)果顯示激素替代治療聯(lián)合宮腔灌注或皮下注射重組生長激素均能顯著增加薄型子宮內(nèi)膜患者的子宮內(nèi)膜厚度，但對妊娠結(jié)局無明顯影響，可能與研究樣本量小相關(guān)。目前該方向研究仍偏少，后續(xù)仍需大樣本量的前瞻性研究進一步探索。5.3宮腔內(nèi)灌注在RIF和薄型子宮內(nèi)膜患者的應(yīng)用5.3.1宮腔內(nèi)灌注PRP能夠改善RIF患者胚胎移植結(jié)局（1B）。5.3.2宮腔內(nèi)灌注PRP能夠改善薄型子宮內(nèi)膜患者的妊娠結(jié)局（2B）。5.3.3宮腔內(nèi)灌注或皮下注射G-CSF能夠改善RIF患者胚胎移植結(jié)局（1B）。5.3.4宮腔內(nèi)灌注或皮下注射G-CSF能夠改善薄型子宮內(nèi)膜患者的妊娠結(jié)局（2B）。5.3.5宮腔內(nèi)灌注hCG能夠改善RIF患者胚胎移植結(jié)局（2C）。5.3.6宮腔內(nèi)灌注hCG能夠改善薄型子宮內(nèi)膜患者妊娠結(jié)局（2D）。5.3.7宮腔內(nèi)灌注外周血單個核細胞（peripheralbloodmononuclearcell，PBMC）能夠改善RIF患者胚胎移植結(jié)局（2C）。5.3.8宮腔內(nèi)灌注地塞米松能夠改善RIF患者胚胎移植結(jié)局（2C）。2021年，陳澤陽等［150］納入2項回顧性隊列研究及2項RCTs進行meta分析，發(fā)現(xiàn)于凍融胚胎移植前行宮腔內(nèi)灌注PRP能夠提高RIF患者移植后hCG陽性率（OR=1.77，95%CI：1.22~2.56）及臨床妊娠率（OR=2.07，95%CI：1.50~2.86）?，F(xiàn)有文獻尚未報道與之明確相關(guān)的不良反應(yīng)或不良事件，仍需關(guān)注患者不適主訴，警惕相關(guān)事件風(fēng)險。2022年，趙恒等［151］的meta分析納入6篇文章（3項隊列研究，2項RCTs，1項非RCTs），共416例薄型子宮內(nèi)膜患者的數(shù)據(jù)，研究發(fā)現(xiàn)宮腔灌注PRP后子宮內(nèi)膜厚度（MD=1.32，95%CI：0.84~1.79）及臨床妊娠率組（RR=1.84，95%CI：1.35~2.53）均顯著提高，因此認為PRP對促進不孕女性薄型子宮內(nèi)膜增厚以及改善IVF助孕臨床妊娠結(jié)局有明顯的效果。盡管該話題研究結(jié)論較一致，目前仍缺乏關(guān)于PRP宮腔灌注安全性及有效性的大規(guī)模RCT，需要進一步研究。2020年，薄文嘉等［152］對10項RCTs（共1012例RIF患者）行meta分析得出RIF患者應(yīng)用G-CSF能夠提高其臨床妊娠率（OR=2.87，95%CI：2.15~3.82）及胚胎種植率（OR=2.68，95%CI：1.93~3.72）。亞組分析則提示，無論G-CSF的應(yīng)用時間或應(yīng)用方式，試驗組RIF患者胚胎移植后臨床妊娠率均顯著高于對照組。但是也有研究得出不同結(jié)論，例如夏婷婷等［153］納入111例RIF患者建立凍融胚胎移植周期前瞻性隊列，認為宮腔內(nèi)灌注G-CSF能夠改善RIF患者子宮內(nèi)膜形態(tài)及血流動力學(xué)指標，但是胚胎種植率、臨床妊娠率及早期流產(chǎn)率均與對照組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。何峻等［154］則認為，宮腔內(nèi)灌注G-CSF能夠提高RIF患者凍融胚胎移植周期胚胎種植率及臨床妊娠率，但是在新鮮胚胎移植周期則僅能提高胚胎種植率，臨床妊娠率無明顯升高。2023年，郝敏和張寧［155］的meta分析共納入7項研究（5項RCTs，2項隊列研究），累計共842例薄型子宮內(nèi)膜患者，結(jié)果顯示宮腔灌注G-CSF可以顯著改善子宮內(nèi)膜厚度（MD=0.92，95%CI：0.63~1.22），提高胚胎種植率（RR=1.45，95%CI：1.16~1.81）及臨床妊娠率（RR=1.36，95%CI：1.03~1.81），且不會增加不良妊娠結(jié)局風(fēng)險（RR=0.94，95%CI：0.47~1.88）和周期取消率（RR=0.75，95%CI：0.40~1.39）。目前相關(guān)研究較多，但其質(zhì)量有限，后續(xù)仍需大規(guī)模RCTs對結(jié)論加以驗證。Meta分析結(jié)果顯示，宮腔內(nèi)灌注hCG能夠改善RIF患者的種植率（RR=1.46，95%CI：1.31~1.64）、生化妊娠率（RR=1.45，95%CI：1.23~1.72）、臨床妊娠率（RR=1.50，95%CI：1.34~1.67）和活產(chǎn)率（RR=1.64，95%CI：1.26~2.15），流產(chǎn)率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（RR=0.84，95%CI：0.57~1.26）。目前對相關(guān)不良反應(yīng)或不良事件尚無系統(tǒng)性的報道。Meta分析結(jié)果顯示，宮腔內(nèi)灌注hCG能夠改善薄型子宮內(nèi)膜患者的種植率（RR=1.53，95%CI：1.03~2.26），臨床妊娠率（RR=1.45，95%CI：0.92~2.29）差異無統(tǒng)計學(xué)意義。目前尚無相關(guān)不良反應(yīng)或不良事件的報道?，F(xiàn)有研究對于宮腔內(nèi)灌注hCG的時機尚無進一步分析，且有關(guān)宮腔內(nèi)灌注hCG不良反應(yīng)及不良事件尚缺乏相關(guān)報道，故針對本結(jié)論需謹慎解釋，同時，應(yīng)針對薄型子宮內(nèi)膜患者制定個體化的移植策略。另外，現(xiàn)有研究納入患者人數(shù)、周期數(shù)較少，未來需要更多設(shè)計良好的多中心RCTs研究提供高質(zhì)量證據(jù)以輔助臨床決策。Meta分析結(jié)果顯示，宮腔內(nèi)灌注PBMC能夠改善RIF患者的種植率（RR=1.74，95%CI：1.44~2.09）、臨床妊娠率（RR=1.75，95%CI：1.46~2.10），對流產(chǎn)率無顯著影響（RR=0.55，95%CI：0.27~1.14）。但是，現(xiàn)有研究大多數(shù)樣本量較小，且對于遠期妊娠結(jié)局如活產(chǎn)率、新生兒出生缺陷等報道缺乏，故應(yīng)用本結(jié)論具有一定的限制性。2021年，王梓驊等［156］納入167例RIF患者凍融胚胎移植周期，研究結(jié)果顯示宮腔內(nèi)灌注地塞米松能夠提高臨床妊娠率及胚胎種植率，對流產(chǎn)率無明顯影響，且無不良事件發(fā)生。但截至檢索日期僅搜到1篇研究，該研究樣本量小且隨訪止于早期妊娠而未探究遠期臨床結(jié)局，故仍需要大樣本、高質(zhì)量的前瞻性研究提供更高級別的臨床證據(jù)以輔助臨床決策。5.4子宮內(nèi)膜搔刮能夠改善RIF患者的妊娠結(jié)局，既往失敗次數(shù)越多，越能夠從中獲益（1B）。2023年，Iakovidou等［157］對胚胎移植前行子宮內(nèi)膜搔刮的13項RCTs進行meta分析，結(jié)果顯示胚胎移植前行子宮內(nèi)膜搔刮能夠提高反復(fù)IVF失敗患者的活產(chǎn)率（RR=1.35，95%CI：1.20~1.53）。RIF患者既往失敗次數(shù)越多，越能從中獲益。現(xiàn)有研究對于子宮內(nèi)膜搔刮不良反應(yīng)的報道尚不完整，未來仍需更多高質(zhì)量臨床證據(jù)為臨床應(yīng)用子宮內(nèi)膜搔刮提供個體化治療方案及依據(jù)。針對RIF與薄型子宮內(nèi)膜，目前尚無普適性的標準療法。本指南所涉及的干預(yù)措施，其證據(jù)質(zhì)量多為低（C）或極低（D）等級，多數(shù)為弱推薦，且部分方法（如PBMC灌注）與國內(nèi)外其他共識存在爭議。即使對于少數(shù)推薦等級較高的干預(yù)（如子宮內(nèi)膜搔刮），臨床醫(yī)生也需充分意識到其潛在風(fēng)險與參考證據(jù)的局限性。我們強烈建議：臨床處理應(yīng)始于全面、系統(tǒng)的病因篩查（如宮腔鏡、血栓傾向、免疫因素、胚胎非整倍體等），治療選擇應(yīng)基于個體化病因，并優(yōu)先采用證據(jù)相對成熟的方案，以此引導(dǎo)臨床決策，避免盲目應(yīng)用。6.全胚冷凍策略專家建議6.1對于有輸卵管積水的患者，建議使用全胚冷凍策略。在育齡期女性中，輸卵管積水是一種常見問題，會對輔助生殖助孕結(jié)局產(chǎn)生負面影響［158-159］。關(guān)于輸卵管積水患者的移植策略，目前僅有少量小樣本研究對全胚冷凍與新鮮移植的妊娠率差異進行了探討［160-161］，如王海燕等［161］回顧性分析了2002—2005年于北京大學(xué)第三醫(yī)院行IVF-胚胎移植伴輸卵管積水患者的妊娠結(jié)局，結(jié)果顯示未處理的輸卵管積水新鮮移植周期妊娠率為15.8%（3/19），復(fù)蘇周期妊娠率為10.5%（2/19）。根據(jù)專家共識［162］，對于輸卵管積水合并不孕的患者，推薦行腹腔鏡下輸卵管切除術(shù)，而對于卵巢儲備功能不佳的患者，可先進行IVF并凍存胚胎，隨后再處理輸卵管積水［162］。然而，對于已發(fā)現(xiàn)并治療輸卵管積水的患者，選擇全胚冷凍或新鮮胚胎移植的最佳策略仍缺乏高質(zhì)量證據(jù)?？傮w而言，輸卵管積水的治療及移植方案應(yīng)綜合考慮積水程度、患者年齡、卵巢儲備及其他不孕因素，制定個體化方案。6.2對于RIF患者，全胚冷凍策略相較于新鮮移植是否能顯著改善累積妊娠結(jié)局尚需進一步研究。Magdi等［163］于2017年發(fā)表了一項前瞻性隊列研究，將171例RIF患者（接受ICSI-胚胎移植的患者在至少3個新鮮周期移植至少4個優(yōu)質(zhì)胚胎后未能實現(xiàn)臨床妊娠）分為了全胚冷凍組（n=81，ICSI后第5天行全胚冷凍）和鮮胚移植組（n=90，ICSI后第5天行鮮胚移植），發(fā)現(xiàn)全胚冷凍組的累積持續(xù)妊娠率顯著高于鮮胚移植組，而早期流產(chǎn)率無顯著差異。2014年于美國進行的一項隊列研究回顧了269例至少有過一次鮮胚移