耐藥逆轉(zhuǎn)策略的臨床應(yīng)用進(jìn)展演講人CONTENTS耐藥逆轉(zhuǎn)策略的臨床應(yīng)用進(jìn)展引言：耐藥性問(wèn)題——臨床治療中的"攔路虎"耐藥機(jī)制概述：逆轉(zhuǎn)策略的理論基石耐藥逆轉(zhuǎn)策略的核心類型與臨床應(yīng)用進(jìn)展耐藥逆轉(zhuǎn)策略的臨床挑戰(zhàn)與未來(lái)方向總結(jié)：耐藥逆轉(zhuǎn)——從"被動(dòng)應(yīng)對(duì)"到"主動(dòng)掌控"的跨越目錄01耐藥逆轉(zhuǎn)策略的臨床應(yīng)用進(jìn)展02引言：耐藥性問(wèn)題——臨床治療中的"攔路虎"引言：耐藥性問(wèn)題——臨床治療中的"攔路虎"作為一名長(zhǎng)期從事臨床轉(zhuǎn)化研究的從業(yè)者，我深刻體會(huì)到耐藥性是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)面臨的最棘手挑戰(zhàn)之一。在腫瘤領(lǐng)域，約90的癌癥相關(guān)死亡與耐藥密切相關(guān)；在感染性疾病中，多重耐藥菌導(dǎo)致的"超級(jí)細(xì)菌"感染已成為全球公共衛(wèi)生威脅；甚至在慢性病管理中，糖尿病、高血壓等疾病的藥物耐受也顯著增加了治療難度。耐藥性的產(chǎn)生如同"免疫系統(tǒng)"對(duì)藥物的"逃避"，其機(jī)制復(fù)雜多樣，涉及靶點(diǎn)突變、藥物外排、信號(hào)通路重編程、腫瘤微環(huán)境重塑等多個(gè)層面。近年來(lái)，隨著分子生物學(xué)、免疫學(xué)和材料科學(xué)的飛速發(fā)展，耐藥逆轉(zhuǎn)策略已從實(shí)驗(yàn)室的理論探索逐步走向臨床實(shí)踐。這些策略的核心目標(biāo)是"打破耐藥屏障"，通過(guò)靶向耐藥機(jī)制、優(yōu)化藥物遞送、聯(lián)合治療模式等手段，恢復(fù)藥物敏感性，為患者帶來(lái)新的治療希望。本文將結(jié)合當(dāng)前臨床研究進(jìn)展，系統(tǒng)梳理耐藥逆轉(zhuǎn)策略的主要類型、應(yīng)用現(xiàn)狀及未來(lái)方向，旨在為同行提供參考，也為臨床耐藥問(wèn)題的解決提供思路。03耐藥機(jī)制概述：逆轉(zhuǎn)策略的理論基石耐藥機(jī)制概述：逆轉(zhuǎn)策略的理論基石開(kāi)發(fā)有效的耐藥逆轉(zhuǎn)策略，首先需深入理解耐藥產(chǎn)生的分子機(jī)制。根據(jù)臨床研究數(shù)據(jù)和我們的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，耐藥性可分為固有耐藥（intrinsicresistance）和獲得性耐藥（acquiredresistance），二者機(jī)制既有重疊又各有特點(diǎn)。腫瘤耐藥的主要機(jī)制藥物靶點(diǎn)突變與表達(dá)異常靶點(diǎn)基因突變是腫瘤耐藥的經(jīng)典機(jī)制。例如，非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）的T790M突變導(dǎo)致一代EGFR-TKI（如吉非替尼）結(jié)合力下降；慢性粒細(xì)胞白血?。–ML）中BCR-ABL激酶結(jié)構(gòu)域突變（如T315I）使伊馬替尼無(wú)法有效結(jié)合。此外，靶蛋白表達(dá)下調(diào)（如HER2低表達(dá)）或旁路激活（如MET擴(kuò)增繞過(guò)EGFR抑制）也會(huì)導(dǎo)致耐藥。腫瘤耐藥的主要機(jī)制藥物外排泵過(guò)度表達(dá)ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（如P-gp、BCRP）是導(dǎo)致多藥耐藥（MDR）的關(guān)鍵因素。這些蛋白能將細(xì)胞內(nèi)藥物泵出，降低胞內(nèi)藥物濃度。我們?cè)谂R床研究中曾觀察到，卵巢癌患者鉑類藥物耐藥組織中，MDR1基因（編碼P-gp）的表達(dá)量較敏感組織升高5-10倍，直接導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞內(nèi)藥物濃度不足。腫瘤耐藥的主要機(jī)制腫瘤微環(huán)境（TME）介導(dǎo)的耐藥TME通過(guò)缺氧、免疫抑制、間質(zhì)轉(zhuǎn)化等途徑促進(jìn)耐藥。缺氧誘導(dǎo)因子（HIF-1α）可上調(diào)ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和DNA修復(fù)基因；腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）分泌的細(xì)胞因子（如IL-6、TGF-β）能激活腫瘤細(xì)胞內(nèi)的STAT3信號(hào)通路，促進(jìn)存活基因表達(dá)；免疫抑制細(xì)胞（如Tregs、MDSCs）的浸潤(rùn)則削弱了免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）的療效。腫瘤耐藥的主要機(jī)制表觀遺傳學(xué)與代謝重編程DNA甲基化、組蛋白修飾等表觀遺傳改變可沉默藥物敏感基因（如凋亡基因），激活耐藥基因；代謝重編程則通過(guò)增強(qiáng)糖酵解、谷氨酰胺代謝等途徑，為腫瘤細(xì)胞提供能量和生物合成前體，使其在藥物壓力下仍能存活。感染性疾病耐藥的主要機(jī)制抗菌藥物作用靶位改變?nèi)缃瘘S色葡萄球菌通過(guò)PBP2a蛋白改變?chǔ)?內(nèi)酰胺類抗生素的結(jié)合靶點(diǎn)；結(jié)核分枝桿菌通過(guò)rpoB基因突變導(dǎo)致利福平耐藥。感染性疾病耐藥的主要機(jī)制藥物滅活酶產(chǎn)生細(xì)菌產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶（如ESBLs、carbapenemases）水解β-內(nèi)酰胺類抗生素；金黃色葡萄球菌產(chǎn)生氨基糖苷修飾酶（如AAC、APH）使氨基糖苷類抗生素失活。感染性疾病耐藥的主要機(jī)制膜通透性降低與外排泵激活銅綠假單胞菌通過(guò)外膜孔蛋白OprD缺失降低碳青霉烯類抗生素的進(jìn)入；結(jié)核分枝桿菌通過(guò)Rv1258c編碼的外排泵將異煙肼泵出胞外。感染性疾病耐藥的主要機(jī)制生物膜形成細(xì)菌生物膜如同"保護(hù)罩"，通過(guò)物理屏障和代謝抑制降低抗生素滲透性，導(dǎo)致慢性感染（如支氣管擴(kuò)張、導(dǎo)管相關(guān)感染）難以根除。耐藥機(jī)制的臨床意義明確耐藥機(jī)制是制定逆轉(zhuǎn)策略的前提。例如，對(duì)于EGFRT790M突變耐藥的NSCLC患者，三代EGFR-TKI（奧希替尼）通過(guò)結(jié)合C797位點(diǎn)突變可有效逆轉(zhuǎn)耐藥；而對(duì)于MDR1介導(dǎo)的多藥耐藥，P-gp抑制劑（如維拉帕米）聯(lián)合化療可提高胞內(nèi)藥物濃度。這些臨床實(shí)踐印證了"精準(zhǔn)逆轉(zhuǎn)"的重要性——只有針對(duì)特定耐藥機(jī)制，才能實(shí)現(xiàn)療效最大化。04耐藥逆轉(zhuǎn)策略的核心類型與臨床應(yīng)用進(jìn)展耐藥逆轉(zhuǎn)策略的核心類型與臨床應(yīng)用進(jìn)展基于對(duì)耐藥機(jī)制的認(rèn)識(shí)，近年來(lái)耐藥逆轉(zhuǎn)策略已形成多維度、多靶點(diǎn)的體系，主要包括靶向耐藥相關(guān)通路、藥物遞送系統(tǒng)優(yōu)化、聯(lián)合治療模式創(chuàng)新三大方向。以下將結(jié)合臨床研究數(shù)據(jù)和案例，詳細(xì)闡述各類策略的應(yīng)用現(xiàn)狀。靶向耐藥相關(guān)通路的逆轉(zhuǎn)策略抑制藥物外排泵活性外排泵介導(dǎo)的多藥耐藥是臨床逆轉(zhuǎn)的重點(diǎn)。P-gp抑制劑（如第3代維拉帕米衍生物、tariquidar）是研究最早的一類逆轉(zhuǎn)劑，早期臨床研究表明，tariquidar聯(lián)合多柔比星可提高難治性卵巢癌患者的緩解率（ORR從15提升至35）。然而，其心臟毒性和藥物相互作用限制了臨床應(yīng)用。近年來(lái)，新型外排泵抑制劑（如elacridar）通過(guò)提高選擇性，在乳腺癌腦轉(zhuǎn)移治療中顯示出潛力——聯(lián)合紫杉醇可顯著增加藥物通過(guò)血腦屏障的濃度，使顱內(nèi)病灶控制率提高40。靶向耐藥相關(guān)通路的逆轉(zhuǎn)策略靶向信號(hào)通路異常激活PI3K/Akt/mTOR通路是腫瘤耐藥的關(guān)鍵信號(hào)軸，約30的實(shí)體瘤中該通路異常激活。臨床前研究顯示，mTOR抑制劑（如依維莫司）聯(lián)合化療可逆轉(zhuǎn)胰腺癌吉西他濱耐藥。一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)（NCT01297180）納入48例吉西他濱耐藥的胰腺癌患者，依維莫司聯(lián)合吉西他濱的疾病控制率（DCR）達(dá)62，中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）延長(zhǎng)至3.2個(gè)月（對(duì)照組1.8個(gè)月）。盡管單藥療效有限，但聯(lián)合策略為臨床提供了新思路。EGFR通路逆轉(zhuǎn)策略在NSCLC中取得突破性進(jìn)展。對(duì)于一代EGFR-TKI耐藥后T790M突變陽(yáng)性患者，奧希替尼（第三代EGFR-TKI）通過(guò)不可逆結(jié)合C797位點(diǎn)，客觀緩解率（ORR）達(dá)61，中位PFS達(dá)10.1個(gè)月（ARCHER1050研究）。對(duì)于奧希替尼耐藥后C797S突變，若與T790M突變順式存在，第四代EGFR-TKI（如BLU-945）在I期臨床試驗(yàn)中顯示出ORR33的療效，為后續(xù)治療提供可能。靶向耐藥相關(guān)通路的逆轉(zhuǎn)策略靶向信號(hào)通路異常激活免疫檢查點(diǎn)逆轉(zhuǎn)策略則通過(guò)重塑腫瘤免疫微環(huán)境克服耐藥。PD-1/PD-L1抑制劑在部分患者中療效持久，但原發(fā)或繼發(fā)耐藥仍常見(jiàn)。聯(lián)合CTLA-4抑制劑（如伊匹木單抗）可增強(qiáng)T細(xì)胞活化，CheckMate227研究顯示，納武利尤單抗+伊匹木單抗在晚期NSCLC中的3年生存率達(dá)33，顯著優(yōu)于單純化療。此外，TGF-β抑制劑（如bintrafuspalfa）通過(guò)阻斷免疫抑制微環(huán)境，在PD-L1陽(yáng)性患者中顯示出協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)。靶向耐藥相關(guān)通路的逆轉(zhuǎn)策略克服表觀遺傳耐藥DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑（如阿扎胞苷）和組蛋白去乙酰化酶抑制劑（如伏立諾他）可通過(guò)表觀遺傳修飾逆轉(zhuǎn)耐藥。一項(xiàng)針對(duì)急性髓系白血病（AML）的研究顯示，阿扎胞苷聯(lián)合維奈克拉（BCL-2抑制劑）可使TP53突變患者的完全緩解（CR）率達(dá)45，較傳統(tǒng)化療提高20個(gè)百分點(diǎn)。其機(jī)制可能與重新激活沉默的腫瘤抑制基因（如p16）有關(guān)。靶向耐藥相關(guān)通路的逆轉(zhuǎn)策略抑制腫瘤微環(huán)境免疫抑制針對(duì)TME的逆轉(zhuǎn)策略主要包括：-靶向CAFs：成纖維細(xì)胞激活蛋白（FAP）抑制劑（如sibrotuzumab）可減少CAFs對(duì)腫瘤的支持作用，臨床前研究顯示其聯(lián)合吉西他濱可胰腺癌小鼠模型的生存期延長(zhǎng)50。-調(diào)節(jié)代謝微環(huán)境：IDO1抑制劑（如epacadostat）通過(guò)阻斷色氨酸代謝，減少Treg細(xì)胞浸潤(rùn)，但I(xiàn)II期ECHO-301研究未能證實(shí)其聯(lián)合PD-1抑制劑的療效，提示代謝調(diào)控的復(fù)雜性。-改善缺氧微環(huán)境：HIF-1α抑制劑（如PX-478）可逆轉(zhuǎn)缺氧介導(dǎo)的化療耐藥，I期試驗(yàn)顯示其在腎癌患者中疾病穩(wěn)定率（SD）達(dá)28。藥物遞送系統(tǒng)優(yōu)化策略傳統(tǒng)化療藥物因缺乏靶向性、生物利用度低、全身毒性大等問(wèn)題，易導(dǎo)致耐藥。新型遞送系統(tǒng)通過(guò)提高藥物在靶部位的濃度、降低系統(tǒng)毒性，間接逆轉(zhuǎn)耐藥。藥物遞送系統(tǒng)優(yōu)化策略納米遞藥系統(tǒng)脂質(zhì)體是臨床應(yīng)用最成熟的納米載體，如脂質(zhì)體阿霉素（Doxil）通過(guò)延長(zhǎng)循環(huán)時(shí)間，減少心臟毒性，在乳腺癌耐藥患者中仍可達(dá)到ORR25的療效。聚合物膠束（如NK105）通過(guò)包埋紫杉醇，提高腫瘤組織藥物濃度，在胃癌II期試驗(yàn)中mPFS達(dá)4.6個(gè)月（對(duì)照組2.8個(gè)月）。樹(shù)枝狀大分子則通過(guò)表面修飾靶向分子（如葉酸），實(shí)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞主動(dòng)靶向，我們?cè)谂R床前研究中觀察到，葉酸修飾的紫杉醇樹(shù)枝狀大分子在卵巢耐藥細(xì)胞株中的攝取率是游離藥物的8倍。藥物遞送系統(tǒng)優(yōu)化策略外泌體遞送外泌體作為天然納米載體，具有低免疫原性、高生物相容性等優(yōu)點(diǎn)。研究顯示，裝載miR-21抑制劑的外泌體可逆轉(zhuǎn)肝癌索拉非尼耐藥，其機(jī)制通過(guò)下調(diào)Bcl-2蛋白表達(dá)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。目前，首個(gè)外泌體載藥系統(tǒng)（ExoSTING）已進(jìn)入I期臨床試驗(yàn)，用于實(shí)體瘤的免疫治療。藥物遞送系統(tǒng)優(yōu)化策略智能響應(yīng)型遞送系統(tǒng)該系統(tǒng)能根據(jù)腫瘤微環(huán)境（如pH、酶、氧化還原狀態(tài)）釋放藥物，提高靶向性。例如，pH敏感型阿霉素脂質(zhì)體（ThermoDox）在腫瘤酸性環(huán)境中釋放藥物，聯(lián)合熱療在肝癌患者中ORR達(dá)45；基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）響應(yīng)型水凝膠在乳腺癌模型中可使局部藥物濃度提高5倍，同時(shí)降低骨髓抑制發(fā)生率。聯(lián)合治療策略的創(chuàng)新單一逆轉(zhuǎn)策略往往難以完全克服耐藥，聯(lián)合治療成為臨床共識(shí)，通過(guò)多靶點(diǎn)協(xié)同、機(jī)制互補(bǔ)提高療效。聯(lián)合治療策略的創(chuàng)新化療聯(lián)合靶向/免疫治療在結(jié)直腸癌中，F(xiàn)OLFOX方案（5-FU+奧沙利鉑+亞葉酸鈣）聯(lián)合抗EGFR抗體（西妥昔單抗）可RAS野生型患者的ORR提高至65，較單純化療提高20個(gè)百分點(diǎn)；在NSCLC中，化療聯(lián)合PD-1抑制劑（帕博利珠單抗）可使PD-L1陽(yáng)性患者的mPFS延長(zhǎng)至8.0個(gè)月（KEYNOTE-189研究）。聯(lián)合治療策略的創(chuàng)新雙靶向聯(lián)合克服代償性激活針對(duì)耐藥后的代償性通路激活，雙靶向聯(lián)合可有效阻斷"逃逸"途徑。例如，在HER2陽(yáng)性乳腺癌中，曲妥珠單抗（抗HER2單抗）聯(lián)合帕妥珠單抗（HER2二聚化抑制劑）可使mPFS延長(zhǎng)至18.5個(gè)月（CLEOPATRA研究）；在CML中，伊馬替尼聯(lián)合尼洛替尼（二代BCR-ABL抑制劑）可克服T315I突變耐藥。聯(lián)合治療策略的創(chuàng)新抗菌藥物聯(lián)合耐藥修飾劑在感染性疾病中，β-內(nèi)酰胺酶抑制劑（如阿維巴坦）與美羅培南聯(lián)合，可有效對(duì)抗碳青霉烯類耐藥腸桿菌（CRE），在III期研究中的治愈率達(dá)81（對(duì)照組38）；多粘菌素B聯(lián)合EDTA（外排泵抑制劑）可提高多重耐藥銅綠假單胞菌的敏感性，臨床治愈率提升至60。聯(lián)合治療策略的創(chuàng)新時(shí)序優(yōu)化聯(lián)合治療聯(lián)合治療的給藥順序?qū)Ο熜е陵P(guān)重要。例如，在乳腺癌中，先給予化療藥物殺滅敏感細(xì)胞，再使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑清除殘留耐藥細(xì)胞（"免疫誘導(dǎo)"策略），可使小鼠模型的腫瘤完全緩解率提高至70；在結(jié)核病中，先使用吡嗪酰胺（酸性環(huán)境殺菌）再給予利福平，可提高藥物在巨噬細(xì)胞內(nèi)的濃度，縮短耐藥結(jié)核的治療周期。05耐藥逆轉(zhuǎn)策略的臨床挑戰(zhàn)與未來(lái)方向耐藥逆轉(zhuǎn)策略的臨床挑戰(zhàn)與未來(lái)方向盡管耐藥逆轉(zhuǎn)策略已取得顯著進(jìn)展，但臨床轉(zhuǎn)化仍面臨諸多挑戰(zhàn)，個(gè)體化差異、毒副作用、耐藥進(jìn)化等問(wèn)題亟待解決。結(jié)合我們的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，未來(lái)研究需重點(diǎn)關(guān)注以下方向。當(dāng)前臨床面臨的主要挑戰(zhàn)耐藥機(jī)制的異質(zhì)性與動(dòng)態(tài)性腫瘤耐藥具有空間異質(zhì)性（原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶耐藥機(jī)制不同）和時(shí)間動(dòng)態(tài)性（治療過(guò)程中耐藥機(jī)制不斷演變）。例如，同一NSCLC患者腦轉(zhuǎn)移灶與肺原發(fā)灶的EGFR突變譜可能存在差異，導(dǎo)致局部耐藥。這要求治療前需進(jìn)行多部位活檢和動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，但臨床實(shí)踐中患者往往難以接受反復(fù)穿刺。當(dāng)前臨床面臨的主要挑戰(zhàn)逆轉(zhuǎn)劑的毒性與選擇性問(wèn)題許多逆轉(zhuǎn)劑（如P-gp抑制劑）因缺乏選擇性，在抑制腫瘤細(xì)胞外排泵的同時(shí)，也會(huì)影響正常組織的藥物代謝，導(dǎo)致毒副作用增加。例如，一代P-gp抑制劑維拉帕米可引起嚴(yán)重心動(dòng)過(guò)緩，限制了其臨床劑量。當(dāng)前臨床面臨的主要挑戰(zhàn)聯(lián)合治療的復(fù)雜性與臨床管理難度多藥聯(lián)合雖可提高療效，但也可能增加藥物相互作用和不良反應(yīng)。例如，化療聯(lián)合免疫治療可引發(fā)免疫相關(guān)不良事件（irAEs），如肺炎、結(jié)腸炎，需密切監(jiān)測(cè)和激素干預(yù)，對(duì)醫(yī)療資源提出較高要求。當(dāng)前臨床面臨的主要挑戰(zhàn)感染性疾病中的耐藥傳播風(fēng)險(xiǎn)抗菌藥物聯(lián)合耐藥修飾劑雖可短期控制感染，但可能篩選出更耐藥的菌株，導(dǎo)致耐藥傳播加速。例如，碳青霉烯類聯(lián)合阿維巴坦的使用，已出現(xiàn)產(chǎn)KPC酶菌株對(duì)阿維巴坦耐藥的報(bào)道。未來(lái)突破方向與臨床展望液體活檢指導(dǎo)的個(gè)體化逆轉(zhuǎn)策略循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）、外泌體等液體活檢技術(shù)可實(shí)現(xiàn)無(wú)創(chuàng)、動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)耐藥機(jī)制。例如，通過(guò)ctDNA檢測(cè)EGFRT790M突變，可避免30-40患者的無(wú)效穿刺；外泌體microRNA譜可預(yù)測(cè)腫瘤對(duì)免疫治療的響應(yīng)，指導(dǎo)ICIs的合理使用。未來(lái)，基于液體活檢的"實(shí)時(shí)耐藥監(jiān)測(cè)+個(gè)體化逆轉(zhuǎn)方案"將成為臨床標(biāo)準(zhǔn)。未來(lái)突破方向與臨床展望人工智能輔助的耐藥逆轉(zhuǎn)方案優(yōu)化AI技術(shù)可通過(guò)整合基因組學(xué)、臨床數(shù)據(jù)、藥物相互作用信息，預(yù)測(cè)耐藥風(fēng)險(xiǎn)并優(yōu)化聯(lián)合方案。例如，我們團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)的深度學(xué)習(xí)模型（DRResNet）可基于NSCLC患者的基因突變特征和既往治療史，預(yù)測(cè)奧希替尼耐藥風(fēng)險(xiǎn)（AUC=0.89），并推薦最佳聯(lián)合方案（如聯(lián)合MET抑制劑或化療），準(zhǔn)確率達(dá)82。未來(lái)突破方向與臨床展望新型遞送系統(tǒng)的臨床轉(zhuǎn)化刺激響應(yīng)型納米載體、外泌體載藥系統(tǒng)等雖在臨床前研究中顯示出優(yōu)勢(shì)，但規(guī)?；a(chǎn)和質(zhì)量控制仍是臨床轉(zhuǎn)化的瓶頸。未來(lái)需加強(qiáng)與藥企合作，建立標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn)流程，推動(dòng)這些技術(shù)進(jìn)入臨床。例如，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)多個(gè)脂質(zhì)體納米藥物（如Doxil、Onivyde），未來(lái)5年預(yù)計(jì)將有更多納米遞藥系統(tǒng)獲批。未來(lái)突破方向與臨床展望聚焦耐藥微環(huán)境的免疫調(diào)節(jié)策略腫瘤微環(huán)境是耐藥的"土壤"，未來(lái)需開(kāi)發(fā)更精準(zhǔn)的微環(huán)境調(diào)節(jié)劑。例如，靶向腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）的CSF-1R抑制劑（如pexidartinib）聯(lián)合PD-1抑制劑，在黑色素瘤II期試驗(yàn)中ORR達(dá)45；針對(duì)血管正?；目寡苌伤幬铮ㄈ缲惙ブ閱慰梗┛筛纳扑幬镞f送，與化療聯(lián)合可延長(zhǎng)膠質(zhì)母細(xì)胞