生物醫(yī)學(xué)工程醫(yī)藥企業(yè)研發(fā)工程師實習(xí)報告一、摘要

2023年6月5日至8月22日，我在一家生物醫(yī)學(xué)工程醫(yī)藥企業(yè)擔(dān)任研發(fā)工程師實習(xí)生，負(fù)責(zé)新型藥物遞送系統(tǒng)的設(shè)計與優(yōu)化。通過8周時間，參與完成3個候選化合物的體外釋放實驗，累計處理樣本120組，優(yōu)化了納米載體的表面修飾工藝，使藥物包封率從62%提升至78%，體外釋放曲線的擬合度R2值從0.68提高至0.89。熟練運用MATLAB進(jìn)行動力學(xué)模擬，建立3個數(shù)學(xué)模型描述藥物釋放行為，并通過實驗驗證了模型的預(yù)測精度，誤差控制在±5%以內(nèi)。掌握了高通量篩選方法，獨立設(shè)計并執(zhí)行了10組平行實驗，縮短了候選方案評估周期30%。提煉出納米材料表面改性參數(shù)與藥物釋放特性的定量關(guān)聯(lián)方法，形成可復(fù)用的實驗流程文檔。

二、實習(xí)內(nèi)容及過程

2023年6月5日入職，在研發(fā)部輪崗，主要跟著導(dǎo)師做新型脂質(zhì)體藥物遞送系統(tǒng)的優(yōu)化工作。實習(xí)單位是那種挺有規(guī)模的醫(yī)藥企業(yè)，有專門的CRO合作部門，但自己部門更偏重早期候選化合物的體外表征。初期跟著師兄學(xué)習(xí)ISO14155體外溶出實驗標(biāo)準(zhǔn)，7月12日獨立負(fù)責(zé)第一個項目，是針對抗腫瘤藥物的PEG修飾工藝優(yōu)化。

實驗數(shù)據(jù)挺磨人的，要測不同溫度下藥物從脂質(zhì)體釋放的曲線，我跑了12批樣品，用了臺式高速離心機處理，最后用HPLC定量。原來以為表面包覆率高就能延長半衰期，結(jié)果發(fā)現(xiàn)釋放動力學(xué)還跟疏水性有關(guān)。有個批次載藥量測出來只有58%，查了半天是氮吹過度導(dǎo)致脂質(zhì)體破裂，重新做了3次才穩(wěn)定到63%以上。導(dǎo)師教我用Origin做非線性回歸擬合，3個候選物里最優(yōu)的那個R2值做到了0.92，但體外到體內(nèi)轉(zhuǎn)化率還是個難題。

7月底參與過一次內(nèi)部評審會，聽資深科學(xué)家講Fick擴散模型的改進(jìn)應(yīng)用，他們用QSP簡化參數(shù)篩選，效率比我手動試錯高太多了。自己做的實驗記錄本記得特別細(xì)，每次變更條件都備注原因，比如8月3日調(diào)整膽固醇與磷脂比例從1.5:1到2:1，藥物包封率直接飆到75%，但表面電位反而降低了0.8mV。后來發(fā)現(xiàn)是用了批次的磷脂質(zhì)量差異，換供應(yīng)商后穩(wěn)定性就好多了。

困難主要是初期對GMP文件理解不透徹，8月10日做動物模型前質(zhì)控部門卡了實驗方案，因為沒寫清楚陽性對照的劑量單位?；藘芍苷砹送暾奈募０澹褜?dǎo)師給的指導(dǎo)材料重新分類成臨床前、臨床和商業(yè)化三個階段，現(xiàn)在看別人寫方案都覺得清晰多了。另外實驗室的LCMS設(shè)備經(jīng)常排隊，有時候等結(jié)果等得抓狂，但學(xué)會用UPLC反而速度加快了。

成果就是完成了三個候選化合物的體外優(yōu)化報告，里面附了詳細(xì)的參數(shù)對比表，比如表面電荷從15mV調(diào)整到5mV后，巨噬細(xì)胞吞噬效率提升了40%。導(dǎo)師夸我做的溶出曲線分析特別到位，最后我整理了納米載體表征的標(biāo)準(zhǔn)化流程文檔，現(xiàn)在新來的實習(xí)生都能直接套用。

現(xiàn)在覺得單位挺官僚的，比如實驗記錄本要按季度統(tǒng)一歸檔，但沒人指導(dǎo)怎么快速找到之前的數(shù)據(jù)關(guān)聯(lián)，我花了半天才定位到去年某個失敗的批次。培訓(xùn)機制也一般，只給了一份GMP手冊發(fā)下來，沒人講實際操作中的坑。崗位匹配度上，我希望能多接觸些體內(nèi)評價，光做體外挺枯燥的。建議可以搞個實習(xí)生導(dǎo)師輪換制，或者開放些文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫權(quán)限，畢竟現(xiàn)在藥企都愛用WOS查文獻(xiàn)。這段經(jīng)歷讓我明白，做研發(fā)得既懂技術(shù)細(xì)節(jié)，又要會搶資源，以后得補補項目管理知識，不然光埋頭做實驗容易被邊緣化。

三、總結(jié)與體會

這8周在研發(fā)部的日子，讓之前課本里那些脂質(zhì)體、包封率的字眼活了起來。6月剛?cè)r，對著超速離心機的轉(zhuǎn)速旋鈕都發(fā)怵，現(xiàn)在能獨立設(shè)計體外釋放實驗方案，還順手把HPLC的峰面積積分誤差從1.2%降到0.8%。記得7月25日那個晚上，為了校準(zhǔn)紫外分光光度計的載藥量標(biāo)準(zhǔn)曲線，試了4種不同濃度的系列樣品，最后擬合出的標(biāo)準(zhǔn)曲線R2達(dá)到了0.996，這才敢把新合成的批次數(shù)據(jù)往報告里送。這種把實驗做到極致的體驗，是學(xué)校實驗室永遠(yuǎn)給不了的。

最值的是學(xué)會了怎么跟問題死磕。8月2日測第一批納米粒子的Zeta電位時，結(jié)果總是飄忽不定，從25mV到35mV沒個準(zhǔn)數(shù)，最后發(fā)現(xiàn)是超聲儀探頭沒擦干凈，上面沾了上次的聚乙烯吡咯烷酮殘留。這種細(xì)節(jié)上的教訓(xùn)，比聽一百場報告都管用?，F(xiàn)在回頭看，當(dāng)初自己做的實驗記錄本，現(xiàn)在新來的實習(xí)生還在用，這種成就感挺奇妙的。

這次經(jīng)歷讓我真切感受到，做研發(fā)不是光會擺弄儀器就行。8月15日部門給做入職總結(jié)時，導(dǎo)師說現(xiàn)在企業(yè)要的是能跨部門協(xié)作的人，我當(dāng)時就琢磨，以前覺得搞清楚體外表征就了不起了，現(xiàn)在才知道臨床前、注冊、生產(chǎn)這些環(huán)節(jié)都得懂。比如我負(fù)責(zé)的PEG修飾工藝，表面電荷變化0.5mV，巨噬細(xì)胞吞噬效率就能差一倍，但臨床轉(zhuǎn)化時還得考慮生物相容性、批間差這些。這種全局觀，學(xué)校里真學(xué)不到。

對未來的規(guī)劃也更清晰了。接下來打算系統(tǒng)學(xué)學(xué)藥代動力學(xué)的基礎(chǔ)，9月打算去考個注冊化學(xué)師證，雖然知道離真正搞研發(fā)還差得遠(yuǎn)，但至少能幫自己多開幾扇門。行業(yè)現(xiàn)在都在搞AI輔助設(shè)計，8月參加完那個業(yè)內(nèi)論壇才驚覺，自己會的那些MATLAB動力學(xué)模擬都太初級了，回去就得啃機器學(xué)習(xí)相關(guān)的藥分課程。這種危機感挺真實的，但也挺帶勁。

從學(xué)生到職場人的心態(tài)轉(zhuǎn)變挺明顯的。以前覺得實驗失敗了就找老師，現(xiàn)在獨立負(fù)責(zé)項目后，凌晨三點發(fā)現(xiàn)質(zhì)控數(shù)據(jù)超標(biāo)還得自己想辦法，第二天還得跟團隊匯報解決方案。雖然有時候挺焦慮，但把問題解決后的踏實感，以前是體會不到的。這段經(jīng)歷就像在生物醫(yī)學(xué)工程的世界里打了一針強心劑，雖然知道前路還長，但至少知道該往哪兒跑了。

四、致謝

感謝在實習(xí)期間給予指導(dǎo)的導(dǎo)師，8月10日關(guān)于實驗方案復(fù)核時提出的修改意見，讓我后來做動物模型前質(zhì)控部門順利通過了文件審核。感謝研發(fā)部的師兄們，7月12日我獨立負(fù)責(zé)第一個項目時，他們分享的舊批次