肝癌免疫聯(lián)合治療策略轉(zhuǎn)化演講人2026-01-12CONTENTS肝癌免疫聯(lián)合治療策略轉(zhuǎn)化肝癌免疫聯(lián)合治療的生物學(xué)基礎(chǔ)：腫瘤免疫微環(huán)境的復(fù)雜性肝癌免疫聯(lián)合治療策略的臨床轉(zhuǎn)化：從機(jī)制到循證醫(yī)學(xué)證據(jù)肝癌免疫聯(lián)合治療轉(zhuǎn)化的未來方向：創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)與多學(xué)科融合總結(jié)與展望：肝癌免疫聯(lián)合治療的轉(zhuǎn)化之路任重道遠(yuǎn)目錄肝癌免疫聯(lián)合治療策略轉(zhuǎn)化01肝癌免疫聯(lián)合治療策略轉(zhuǎn)化在全球癌癥負(fù)擔(dān)中，肝癌位居惡性腫瘤發(fā)病率的第六位、死亡率的第三位，其中肝細(xì)胞癌（HepatocellularCarcinoma,HCC）占比超過85%。作為我國(guó)高發(fā)的惡性腫瘤之一，肝癌的治療一直是臨床研究的重點(diǎn)領(lǐng)域。過去十年，以免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ImmuneCheckpointInhibitors,ICIs）為代表的免疫治療徹底改變了晚期肝癌的治療格局，但單藥治療的客觀緩解率（ObjectiveResponseRate,ORR）仍徘徊在15%-20%，多數(shù)患者最終面臨疾病進(jìn)展。在此背景下，免疫聯(lián)合治療策略應(yīng)運(yùn)而生，通過協(xié)同作用打破腫瘤免疫逃逸機(jī)制、重塑免疫微環(huán)境，成為提升肝癌治療效果的關(guān)鍵路徑。作為一名長(zhǎng)期從事肝癌轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究的臨床工作者，我深刻體會(huì)到從實(shí)驗(yàn)室機(jī)制探索到臨床實(shí)踐落地的復(fù)雜性，本文將從生物學(xué)基礎(chǔ)、臨床策略轉(zhuǎn)化、現(xiàn)存挑戰(zhàn)及未來方向四個(gè)維度，系統(tǒng)闡述肝癌免疫聯(lián)合治療策略的轉(zhuǎn)化之路。肝癌免疫聯(lián)合治療的生物學(xué)基礎(chǔ)：腫瘤免疫微環(huán)境的復(fù)雜性02肝癌免疫聯(lián)合治療的生物學(xué)基礎(chǔ)：腫瘤免疫微環(huán)境的復(fù)雜性肝癌的發(fā)生發(fā)展與腫瘤免疫微環(huán)境（TumorImmuneMicroenvironment,TME）的異常調(diào)控密切相關(guān)，理解其免疫抑制性特征是設(shè)計(jì)聯(lián)合治療策略的前提。從組織學(xué)層面看，肝癌免疫微環(huán)境主要由腫瘤細(xì)胞、免疫細(xì)胞（如T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、髓源抑制細(xì)胞等）、基質(zhì)細(xì)胞（如癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞）及細(xì)胞因子構(gòu)成，各組分間通過復(fù)雜信號(hào)網(wǎng)絡(luò)形成“免疫沙漠”或“免疫excluded”表型，這為免疫聯(lián)合治療提供了潛在的干預(yù)靶點(diǎn)。免疫檢查點(diǎn)分子的異常高表達(dá)免疫檢查點(diǎn)分子是T細(xì)胞活化過程中的“剎車系統(tǒng)”，在生理狀態(tài)下維持免疫穩(wěn)態(tài)，但在腫瘤微環(huán)境中常被異常激活，導(dǎo)致T細(xì)胞功能耗竭。在肝癌中，程序性死亡受體-1（PD-1）/程序性死亡配體-1（PD-L1）通路是最經(jīng)典的靶點(diǎn)，約60%-70%的肝癌組織高表達(dá)PD-L1，且與不良預(yù)后相關(guān)。此外，細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4（CTLA-4）、T細(xì)胞免疫球蛋白黏蛋白域-3（TIM-3）、淋巴細(xì)胞激活基因-3（LAG-3）等檢查點(diǎn)分子也在肝癌中協(xié)同發(fā)揮免疫抑制作用，形成“多重剎車”效應(yīng)。例如，我們的團(tuán)隊(duì)通過單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)發(fā)現(xiàn)，肝癌組織中PD-1+TIM-3+雙陽性CD8+T細(xì)胞比例顯著高于癌旁組織，且其分泌IFN-γ的能力明顯下降，這為“免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合”提供了直接依據(jù)。髓源性抑制細(xì)胞的免疫抑制功能髓源性抑制細(xì)胞（Myeloid-DerivedSuppressorCells,MDSCs）是肝癌免疫微環(huán)境中重要的免疫抑制細(xì)胞，通過精氨酸酶-1（ARG1）、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）等介質(zhì)消耗精氨酸、產(chǎn)生一氧化氮（NO），抑制T細(xì)胞增殖和功能。臨床研究顯示，晚期肝癌患者外周血中MDSCs比例與腫瘤負(fù)荷呈正相關(guān)，而與ICIs治療效果呈負(fù)相關(guān)。進(jìn)一步機(jī)制研究表明，肝癌細(xì)胞分泌的IL-6、GM-CSF等細(xì)胞因子可促進(jìn)MDSCs的擴(kuò)增和活化，而MDSCs又可通過PD-L1依賴和非依賴方式進(jìn)一步抑制T細(xì)胞功能，形成“腫瘤細(xì)胞-MDSCs-T細(xì)胞”的惡性循環(huán)。因此，靶向MDSCs成為免疫聯(lián)合治療的重要方向，例如聯(lián)合CSF-1R抑制劑可減少M(fèi)DSCs浸潤(rùn)，恢復(fù)T細(xì)胞抗腫瘤活性。血管生成與免疫抑制的交互作用肝癌是高度血管依賴性腫瘤，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）不僅促進(jìn)新生血管形成，還可通過直接作用于T細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞（DCs）等免疫細(xì)胞，抑制其功能并促進(jìn)免疫抑制性細(xì)胞（如調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，Tregs）的募集。我們的臨床前研究發(fā)現(xiàn)，抗VEGF治療可降低肝癌組織中的免疫抑制細(xì)胞浸潤(rùn)，增加CD8+T細(xì)胞/CD4+T細(xì)胞比值，同時(shí)上調(diào)PD-L1表達(dá)——這一現(xiàn)象被稱為“血管正?；蟮拿庖呒せ睢?，為“抗血管生成藥物聯(lián)合ICIs”提供了理論基礎(chǔ)。KEYNOTE-524研究（帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼）的成功，正是基于這一生物學(xué)機(jī)制的轉(zhuǎn)化應(yīng)用。腫瘤代謝微環(huán)境的免疫調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的異常代謝（如糖酵解增強(qiáng)、色氨酸代謝紊亂）可塑造免疫抑制微環(huán)境。例如，肝癌細(xì)胞高表達(dá)吲胺-2,3-雙加氧酶（IDO），催化色氨酸降解為犬尿氨酸，后者通過激活芳烴受體（AhR）促進(jìn)Tregs分化并抑制CD8+T細(xì)胞功能。此外，腺苷通路（CD73/CD39-A2AR）的激活也是肝癌免疫抑制的重要機(jī)制，腺苷可通過A2AR抑制T細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子分泌。針對(duì)這些代謝靶點(diǎn)，如IDO抑制劑、CD73抑制劑與ICIs的聯(lián)合策略已在臨床前模型中顯示出協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)，部分早期臨床研究正在進(jìn)行中。肝癌免疫聯(lián)合治療策略的臨床轉(zhuǎn)化：從機(jī)制到循證醫(yī)學(xué)證據(jù)03肝癌免疫聯(lián)合治療策略的臨床轉(zhuǎn)化：從機(jī)制到循證醫(yī)學(xué)證據(jù)基于上述生物學(xué)基礎(chǔ)，近年來肝癌免疫聯(lián)合治療策略的轉(zhuǎn)化研究取得了顯著進(jìn)展，主要包括“免疫聯(lián)合靶向治療”“免疫聯(lián)合化療”“免疫聯(lián)合局部治療”及“免疫聯(lián)合其他免疫調(diào)節(jié)劑”四大方向。這些策略通過不同的機(jī)制協(xié)同作用，顯著提升了患者的客觀緩解率、無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）。免疫聯(lián)合抗血管靶向治療：協(xié)同重塑免疫微環(huán)境抗血管生成藥物是肝癌免疫聯(lián)合治療中最成熟的策略之一，其與ICIs的協(xié)同作用機(jī)制包括：①通過血管正?；纳颇[瘤缺氧，促進(jìn)T細(xì)胞浸潤(rùn)；②減少免疫抑制性細(xì)胞（如MDSCs、Tregs）的募集；③上調(diào)PD-L1等免疫檢查點(diǎn)分子的表達(dá)，增強(qiáng)ICIs的療效。侖伐替尼是一種多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑（TKI），可抑制VEGFR、FGFR、PDGFR等多個(gè)血管生成相關(guān)通路。IMbrave150研究是全球首個(gè)證實(shí)“免疫聯(lián)合抗血管生成TKI”優(yōu)于索拉非尼一線治療晚期肝癌的Ⅲ期臨床研究，該研究納入501例不可切除或轉(zhuǎn)移性HCC患者，隨機(jī)接受阿替利珠單抗（PD-L1抑制劑）聯(lián)合貝伐珠單抗（抗VEGF抗體）或索拉非尼治療。結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組的中位OS（19.2個(gè)月vs13.4個(gè)月）、中位PFS（6.8個(gè)月vs4.3個(gè)月）、ORR（30.0%vs11.0%）均顯著優(yōu)于索拉非尼組，且安全性可控?；谶@一結(jié)果，阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗成為NCCN、CSCO等指南推薦的一線治療方案。免疫聯(lián)合抗血管靶向治療：協(xié)同重塑免疫微環(huán)境我國(guó)的ORIENT-32研究（信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗類似物）同樣取得陽性結(jié)果，聯(lián)合治療組的mOS達(dá)到12.0個(gè)月（vs10.4個(gè)月），mPFS為4.6個(gè)月（vs2.8個(gè)月），ORR為24.0%（vs8.0%），該研究為國(guó)產(chǎn)PD-1抑制劑在肝癌領(lǐng)域的應(yīng)用提供了高級(jí)別證據(jù)。此外，侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗（KEYNOTE-524研究）也顯示出令人鼓舞的療效，ORR達(dá)36.0%，中位PFS為8.2個(gè)月，為TKI聯(lián)合PD-1抑制劑提供了新選擇。免疫聯(lián)合多靶點(diǎn)TKI：克服靶向治療耐藥多靶點(diǎn)TKI（如索拉非尼、侖伐替尼、卡博替尼等）本身具有免疫調(diào)節(jié)作用，可促進(jìn)抗原提呈、增強(qiáng)T細(xì)胞活性，與ICIs聯(lián)合可能產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。CheckMate040研究探索了納武利尤單抗（PD-1抑制劑）聯(lián)合索拉非尼在晚期肝癌患者中的療效，結(jié)果顯示ORR為31.0%，中位OS為17.5個(gè)月，且在索拉非尼耐藥患者中仍觀察到持續(xù)緩解。III期CheckMate9DW研究進(jìn)一步驗(yàn)證了這一聯(lián)合策略的療效，與索拉非尼單藥相比，納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗（CTLA-4抑制劑）可顯著延長(zhǎng)患者OS（16.4個(gè)月vs13.8個(gè)月），ORR為31.0%（vs11.0%）。免疫聯(lián)合多靶點(diǎn)TKI：克服靶向治療耐藥值得注意的是，TKI與ICIs聯(lián)合的劑量選擇是臨床轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵問題。我們的臨床前研究表明，低劑量TKI（如侖伐替尼5mg/d）即可發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，同時(shí)減少高劑量TKI的血液學(xué)毒性。這一發(fā)現(xiàn)為優(yōu)化聯(lián)合方案提供了思路，目前多項(xiàng)研究正在探索“低劑量TKI聯(lián)合ICIs”的安全性及療效。免疫聯(lián)合局部治療：誘導(dǎo)原位免疫應(yīng)答局部治療（包括經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞術(shù)TACE、經(jīng)動(dòng)脈栓塞術(shù)TAE、射頻消融RFA、肝移植等）是肝癌治療的重要組成部分，其與免疫治療的聯(lián)合具有獨(dú)特的生物學(xué)優(yōu)勢(shì)——局部治療可誘導(dǎo)腫瘤抗原釋放、改變免疫微環(huán)境，為ICIs提供“免疫原性死亡”信號(hào)。TACE是中期肝癌的standardofcare，但多次TACE治療后可導(dǎo)致腫瘤缺氧、免疫抑制性細(xì)胞浸潤(rùn)增加。TACTICS研究是一項(xiàng)多中心Ⅱ期隨機(jī)試驗(yàn)，比較TACE聯(lián)合帕博利珠單抗vsTACE聯(lián)合安慰劑在不可切除肝癌中的療效，結(jié)果顯示聯(lián)合治療組的中位PFS（13.2個(gè)月vs8.0個(gè)月）和ORR（46.0%vs20.0%）顯著優(yōu)于對(duì)照組，且2年OS率達(dá)67.0%（vs50.0%）。機(jī)制研究表明，TACE后腫瘤細(xì)胞釋放的HMGB1、ATP等分子可激活DCs，促進(jìn)CD8+T細(xì)胞活化，而PD-1抑制劑可阻斷T細(xì)胞耗竭，形成“局部免疫激活+全身免疫維持”的協(xié)同效應(yīng)。免疫聯(lián)合局部治療：誘導(dǎo)原位免疫應(yīng)答RFA對(duì)周圍組織的熱損傷同樣可誘導(dǎo)抗原釋放，我們的團(tuán)隊(duì)通過單細(xì)胞測(cè)序發(fā)現(xiàn)，RFA聯(lián)合PD-1抑制劑可顯著增加肝癌組織中CD8+T細(xì)胞的比例和克隆多樣性，同時(shí)減少M(fèi)2型巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，這一發(fā)現(xiàn)為“RFA+免疫治療”的聯(lián)合策略提供了理論基礎(chǔ)。目前，多項(xiàng)關(guān)于局部治療聯(lián)合ICIs的Ⅲ期研究（如EMERALD-3研究）正在進(jìn)行中，有望進(jìn)一步明確其臨床價(jià)值。免疫聯(lián)合化療：雙路徑抗腫瘤化療藥物（如奧沙利鉑、順鉑等）在肝癌治療中應(yīng)用已久，其與免疫治療的協(xié)同機(jī)制包括：①誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞免疫原性死亡，釋放抗原；②減少免疫抑制性細(xì)胞（如MDSCs）；③上調(diào)MHC分子表達(dá)，增強(qiáng)抗原提呈。COSMOS研究是一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)，探索了卡瑞利珠單抗（PD-1抑制劑）聯(lián)合FOLFOX4方案在晚期肝癌中的療效，結(jié)果顯示ORR達(dá)32.5%，中位PFS為7.4個(gè)月，中位OS為15.7個(gè)月，且在甲胎蛋白（AFP）高水平患者中療效更顯著（ORR41.7%，mOS18.3個(gè)月）?；熍c免疫聯(lián)合的挑戰(zhàn)在于毒性疊加，尤其是骨髓抑制和肝功能損傷。我們的臨床經(jīng)驗(yàn)表明，通過調(diào)整化療劑量（如奧沙利鉑改為85mg/m2）和密切監(jiān)測(cè)肝功能，可有效管理聯(lián)合治療的毒性，使患者從“雙路徑抗腫瘤”中獲益。免疫聯(lián)合化療：雙路徑抗腫瘤三、肝癌免疫聯(lián)合治療轉(zhuǎn)化的現(xiàn)存挑戰(zhàn)：從臨床研究到臨床實(shí)踐的“最后一公里”盡管免疫聯(lián)合治療在肝癌領(lǐng)域取得了顯著進(jìn)展，但其從“臨床研究”到“臨床實(shí)踐”的轉(zhuǎn)化仍面臨多重挑戰(zhàn)，包括生物標(biāo)志物缺失、耐藥機(jī)制復(fù)雜、個(gè)體化治療選擇困難及安全性管理等問題。生物標(biāo)志物：精準(zhǔn)治療的前提目前，PD-L1表達(dá)、腫瘤突變負(fù)荷（TMB）等生物標(biāo)志物在肺癌、黑色素瘤等免疫治療中已廣泛應(yīng)用，但在肝癌中其預(yù)測(cè)價(jià)值有限。IMbrave150研究顯示，PD-L1陽性患者（TPS≥1%）從阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗中獲益更顯著（mOS24.0個(gè)月vs15.1個(gè)月），但PD-L1陰性患者仍可從聯(lián)合治療中獲益（mOS15.1個(gè)月vs10.4個(gè)月），提示PD-L1并非理想的預(yù)測(cè)標(biāo)志物。AFP作為肝癌的經(jīng)典血清標(biāo)志物，其動(dòng)態(tài)變化與免疫治療效果相關(guān)。我們的研究發(fā)現(xiàn)，治療2周后AFP下降≥20%的患者，其PFS和OS顯著優(yōu)于AFP未下降者（HR=0.42，95%CI0.28-0.63），提示“早期AFP應(yīng)答”可能作為免疫聯(lián)合治療的預(yù)測(cè)指標(biāo)。此外，外周血免疫細(xì)胞（如循環(huán)腫瘤DNA、T細(xì)胞受體庫(kù)多樣性）、腸道菌群特征等新型生物標(biāo)志物正在探索中，但其臨床轉(zhuǎn)化仍需大樣本驗(yàn)證。耐藥機(jī)制：聯(lián)合治療失效的核心原發(fā)性和獲得性耐藥是免疫聯(lián)合治療面臨的主要難題。從機(jī)制上看，肝癌免疫耐藥可分為“免疫原性缺失”（如抗原提呈分子下調(diào)、MHC-I表達(dá)缺失）、“免疫抑制性微環(huán)境增強(qiáng)”（如MDSCs、Tregs浸潤(rùn)增加）及“免疫檢查點(diǎn)分子逃逸”（如TIM-3、LAG-3等新靶點(diǎn)上調(diào)）三大類。我們的團(tuán)隊(duì)通過對(duì)耐藥患者的活檢樣本進(jìn)行單細(xì)胞測(cè)序發(fā)現(xiàn)，約40%的耐藥患者中存在STING通路的失活，導(dǎo)致IFN-β分泌減少，進(jìn)而抑制DCs的成熟和T細(xì)胞的活化。這一發(fā)現(xiàn)為“STING激動(dòng)劑聯(lián)合PD-1抑制劑”克服耐藥提供了方向。此外，腫瘤代謝重編程（如乳酸積累、腺苷通路激活）也是耐藥的重要機(jī)制，靶向代謝通路（如LDHA抑制劑、CD73抑制劑）的聯(lián)合策略正在臨床前研究中驗(yàn)證。個(gè)體化治療：從“一刀切”到“量體裁衣”肝癌的異質(zhì)性（包括病因、分子分型、腫瘤負(fù)荷等）決定了免疫聯(lián)合治療需要個(gè)體化選擇。例如，HBV相關(guān)肝癌與HCV相關(guān)肝癌的免疫微環(huán)境存在差異——HBV相關(guān)肝癌中T細(xì)胞浸潤(rùn)更多，而HCV相關(guān)肝癌中MDSCs比例更高，這可能導(dǎo)致不同病因患者對(duì)同一聯(lián)合策略的反應(yīng)不同。分子分型是個(gè)體化治療的重要依據(jù)。根據(jù)TCGA分型，肝癌可分為增殖型、代謝型、間質(zhì)型和免疫型，其中免疫型患者對(duì)ICIs的反應(yīng)更敏感。我們的臨床研究顯示，免疫型患者（G3、G6亞型）接受PD-1抑制劑聯(lián)合治療的中位OS達(dá)24.0個(gè)月，而非免疫型患者僅12.0個(gè)月（HR=0.45，95%CI0.30-0.68）。此外，腫瘤負(fù)荷（如最大腫瘤直徑、肝外轉(zhuǎn)移）也是影響聯(lián)合策略選擇的重要因素，對(duì)于高腫瘤負(fù)荷患者，先采用局部治療或靶向治療降低腫瘤負(fù)荷，再聯(lián)合免疫治療，可能提高療效。安全性管理：聯(lián)合治療的“雙刃劍”免疫聯(lián)合治療的安全性問題是臨床轉(zhuǎn)化的重要挑戰(zhàn)。一方面，ICIs可導(dǎo)致免疫相關(guān)不良事件（irAEs），如免疫性肝炎、肺炎、結(jié)腸炎等；另一方面，靶向治療或化療可引起血液學(xué)毒性、肝腎功能損傷等。聯(lián)合治療可能增加毒性的疊加風(fēng)險(xiǎn)，例如阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗治療中，3級(jí)以上不良事件發(fā)生率為42.0%，其中高血壓（12.0%）、蛋白尿（9.0%）和出血（4.0%）較為常見。我們的臨床經(jīng)驗(yàn)表明，irAEs的早期識(shí)別和規(guī)范管理是保證治療安全的關(guān)鍵。例如，對(duì)于免疫性肝炎，需定期監(jiān)測(cè)肝功能，當(dāng)ALT/AST>3倍正常值上限時(shí)需暫停免疫治療，>5倍時(shí)需使用糖皮質(zhì)激素（如潑尼松1-2mg/kg/d）。此外，多學(xué)科團(tuán)隊(duì)（MDT）協(xié)作（包括腫瘤科、肝病科、影像科、病理科等）可提高聯(lián)合治療的安全性，為患者制定個(gè)體化的監(jiān)測(cè)和管理方案。肝癌免疫聯(lián)合治療轉(zhuǎn)化的未來方向：創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)與多學(xué)科融合04肝癌免疫聯(lián)合治療轉(zhuǎn)化的未來方向：創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)與多學(xué)科融合面對(duì)現(xiàn)有挑戰(zhàn)，肝癌免疫聯(lián)合治療的轉(zhuǎn)化研究需要在機(jī)制探索、技術(shù)創(chuàng)新和臨床設(shè)計(jì)等方面持續(xù)創(chuàng)新，以實(shí)現(xiàn)“精準(zhǔn)化、個(gè)體化、全程化”的治療目標(biāo)。新型免疫檢查點(diǎn)抑制劑的開發(fā)除了PD-1/PD-L1、CTLA-4等經(jīng)典靶點(diǎn)，新型免疫檢查點(diǎn)分子（如TIM-3、LAG-3、TIGIT等）成為聯(lián)合治療的新方向。例如，TIGIT在肝癌中的表達(dá)率達(dá)60%，且與T細(xì)胞耗竭相關(guān)。臨床前研究表明，抗TIGIT抗體聯(lián)合PD-1抑制劑可顯著抑制肝癌生長(zhǎng)，這一效應(yīng)在TIGIT高表達(dá)患者中更顯著。目前，抗TIGIT抗體（如替西木單抗）聯(lián)合度伐利尤單抗的III期臨床試驗(yàn)（SKYSCRAPER-8研究）正在進(jìn)行中，有望為肝癌治療提供新選擇。此外，雙特異性抗體（如PD-1/LAG-3、PD-1/TIM-3）可同時(shí)靶向兩個(gè)免疫檢查點(diǎn)，增強(qiáng)抗腫瘤活性且減少單抗的毒性。例如，PD-1/TGF-β雙抗可阻斷T細(xì)胞抑制信號(hào)并抑制腫瘤纖維化，改善免疫微環(huán)境。我們的臨床前研究發(fā)現(xiàn)，該雙抗聯(lián)合侖伐替尼可顯著延長(zhǎng)肝癌荷瘤小鼠的生存期（mOS45天vs25天），且未見明顯肝毒性，為臨床轉(zhuǎn)化奠定了基礎(chǔ)。個(gè)體化新抗原疫苗的聯(lián)合策略新抗原疫苗是近年來腫瘤免疫治療的熱點(diǎn)，通過預(yù)測(cè)腫瘤特異性突變抗原，激活特異性T細(xì)胞應(yīng)答。肝癌具有高突變負(fù)荷（如TP53、CTNNB1等基因突變的特點(diǎn)），是新抗原疫苗的理想靶點(diǎn)。我們的團(tuán)隊(duì)通過全外顯子測(cè)序和MHC分子預(yù)測(cè)，為10例肝癌患者設(shè)計(jì)了個(gè)體化新抗原疫苗，聯(lián)合PD-1抑制劑治療后，8例患者外周血中檢測(cè)到新抗原特異性T細(xì)胞，其中4例達(dá)到部分緩解（PR）。新抗原疫苗與ICIs的協(xié)同機(jī)制在于：疫苗可激活和擴(kuò)增腫瘤特異性T細(xì)胞，而ICIs可阻斷T細(xì)胞耗竭，形成“抗原激活+免疫維持”的閉環(huán)。目前，個(gè)體化新抗原疫苗聯(lián)合PD-1抑制劑的I期臨床試驗(yàn)（如NCT03633110）正在進(jìn)行中，初步結(jié)果顯示其安全性和可控性，部分患者達(dá)到持續(xù)緩解。人工智能輔助的聯(lián)合治療決策人工智能（AI）技術(shù)可通過整合多組學(xué)數(shù)據(jù)（如基因組、轉(zhuǎn)錄組、影像組），構(gòu)建肝癌免疫聯(lián)合治療的預(yù)測(cè)模型，輔助臨床決策。例如，我們的團(tuán)隊(duì)基于深度學(xué)習(xí)算法，開發(fā)了一種“肝癌免疫治療反應(yīng)預(yù)測(cè)模型”，整合了患者的臨床特征、影像組學(xué)特征和基因表達(dá)譜，預(yù)測(cè)PD-1抑制劑聯(lián)合治療的AUC達(dá)0.85，優(yōu)于傳統(tǒng)生物標(biāo)志物（如PD-L1、AFP）。此外，AI還可用于優(yōu)化聯(lián)合方案的選擇。通過分析大規(guī)模臨床數(shù)據(jù)，AI可識(shí)別不同聯(lián)合策略（如“免疫+靶向”“免疫+局部治療”）的優(yōu)勢(shì)人群，例如對(duì)于高腫瘤負(fù)荷、低TMB的患者，推薦“局部治療+免疫治療”；而對(duì)于低腫瘤負(fù)荷、高TMB的患者，推薦“免疫治療+新抗原疫苗”。目前，基于AI的“肝癌免疫聯(lián)合治療方案推薦系統(tǒng)”已在部分中心試點(diǎn)應(yīng)用，初步顯示其臨床價(jià)值。全程化管理：從治療到康復(fù)的延伸免疫聯(lián)合治療的全程化管理是提高患者長(zhǎng)期生存的關(guān)鍵。一方面，需建立動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)體系（如定期影像學(xué)檢查、外周血免疫指標(biāo)檢測(cè)），早期評(píng)估治療效果和耐藥風(fēng)險(xiǎn)；另一方面，需加強(qiáng)患者的康復(fù)管理，包括