肝癌微環(huán)境脂代謝重編程的干預(yù)策略演講人CONTENTS肝癌微環(huán)境脂代謝重編程的干預(yù)策略引言：肝癌治療現(xiàn)狀與微環(huán)境脂代謝重編程的意義肝癌微環(huán)境脂代謝重編程的機(jī)制解析肝癌微環(huán)境脂代謝重編程的干預(yù)策略挑戰(zhàn)與展望總結(jié)目錄01肝癌微環(huán)境脂代謝重編程的干預(yù)策略02引言：肝癌治療現(xiàn)狀與微環(huán)境脂代謝重編程的意義引言：肝癌治療現(xiàn)狀與微環(huán)境脂代謝重編程的意義作為臨床與基礎(chǔ)研究領(lǐng)域的重要課題，肝癌（肝細(xì)胞癌，HCC）的高發(fā)病率與死亡率始終是全球公共衛(wèi)生領(lǐng)域的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。盡管以手術(shù)切除、肝移植、靶向治療（如索拉非尼、侖伐替尼）和免疫檢查點(diǎn)抑制劑（如PD-1/PD-L1抗體）為代表的綜合治療策略已取得一定進(jìn)展，但肝癌的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移及耐藥性問題仍未得到根本解決。近年來，腫瘤微環(huán)境（TumorMicroenvironment,TME）在肝癌發(fā)生發(fā)展中的作用逐漸被揭示，其中脂代謝重編程作為腫瘤細(xì)胞適應(yīng)微環(huán)境壓力的核心機(jī)制之一，已成為肝癌研究的新熱點(diǎn)。肝癌微環(huán)境是一個(gè)復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)，包含腫瘤細(xì)胞、癌相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）、免疫細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞及細(xì)胞外基質(zhì)等多種成分。這些細(xì)胞通過代謝物交換、信號(hào)分子傳遞等方式相互作用，共同構(gòu)成促進(jìn)腫瘤進(jìn)展的“代謝網(wǎng)絡(luò)”。引言：肝癌治療現(xiàn)狀與微環(huán)境脂代謝重編程的意義脂代謝作為能量代謝與生物合成的核心環(huán)節(jié)，在肝癌微環(huán)境中呈現(xiàn)出顯著的重編程特征：腫瘤細(xì)胞通過上調(diào)脂肪酸合成（FAS）、脂肪酸氧化（FAO）等途徑滿足快速增殖的能源需求；基質(zhì)細(xì)胞則通過分泌脂質(zhì)因子、提供氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）等方式，為腫瘤細(xì)胞提供生長信號(hào)并抑制免疫應(yīng)答。這種“脂代謝共生”現(xiàn)象不僅驅(qū)動(dòng)肝癌的惡性進(jìn)展，還與治療抵抗密切相關(guān)。基于此，靶向肝癌微環(huán)境脂代謝重編程的干預(yù)策略應(yīng)運(yùn)而生。與單純靶向腫瘤細(xì)胞本身的策略相比，微環(huán)境脂代謝干預(yù)具有多重優(yōu)勢(shì)：一方面，可通過破壞腫瘤細(xì)胞與基質(zhì)細(xì)胞的代謝偶聯(lián)，抑制腫瘤生長與轉(zhuǎn)移；另一方面，可通過調(diào)節(jié)脂代謝相關(guān)的免疫微環(huán)境，增強(qiáng)免疫治療的療效。本文將從肝癌微環(huán)境脂代謝重編程的機(jī)制入手，系統(tǒng)梳理當(dāng)前干預(yù)策略的研究進(jìn)展，并探討未來發(fā)展方向，以期為肝癌的綜合治療提供新思路。03肝癌微環(huán)境脂代謝重編程的機(jī)制解析肝癌微環(huán)境脂代謝重編程的機(jī)制解析深入理解肝癌微環(huán)境脂代謝重編程的分子基礎(chǔ)，是制定有效干預(yù)策略的前提。這一過程涉及腫瘤細(xì)胞自身、基質(zhì)細(xì)胞及代謝物信號(hào)網(wǎng)絡(luò)的復(fù)雜互動(dòng)，其核心特征可歸納為以下三個(gè)方面。1肝癌細(xì)胞自身的脂代謝重編程特征肝癌細(xì)胞為適應(yīng)快速增殖、缺氧及氧化應(yīng)激等微環(huán)境壓力，會(huì)通過重編程脂代謝途徑滿足對(duì)生物膜、能量信號(hào)分子的需求，具體表現(xiàn)為“合成代謝增強(qiáng)”與“分解代謝重編程”的雙重特征。1肝癌細(xì)胞自身的脂代謝重編程特征1.1脂肪酸合成途徑的異常激活脂肪酸是構(gòu)成細(xì)胞膜磷脂、信號(hào)分子（如前列腺素）及能量儲(chǔ)存的關(guān)鍵組分。在肝癌中，脂肪酸合成（FAS）途徑的關(guān)鍵酶——乙酰輔酶A羧化酶（ACC）、脂肪酸合成酶（FASN）及硬脂酰輔酶A去飽和酶（SCD1）的表達(dá)顯著上調(diào)。例如，F(xiàn)ASN在肝癌組織中的陽性率超過70%，且其表達(dá)水平與腫瘤分化程度、血管侵襲及患者預(yù)后不良密切相關(guān)。這種上調(diào)主要由轉(zhuǎn)錄因子SREBP-1c（sterolregulatoryelement-bindingprotein1c）驅(qū)動(dòng)，而SREBP-1c的激活則受PI3K/AKT/mTOR、LXR（liverXreceptor）等信號(hào)通路的調(diào)控。在缺氧微環(huán)境下，缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）可直接結(jié)合FASN基因啟動(dòng)子，進(jìn)一步促進(jìn)脂肪酸合成。值得注意的是，肝癌細(xì)胞通過脂肪酸合成不僅獲得結(jié)構(gòu)脂質(zhì)，還能通過生成棕櫚酸（palmitate）等中間產(chǎn)物，調(diào)控蛋白翻譯后修飾（如棕櫚?；?，從而激活RAS/MAPK等促癌信號(hào)通路。1肝癌細(xì)胞自身的脂代謝重編程特征1.2脂肪酸氧化重編程的適應(yīng)性作用與合成代謝增強(qiáng)并行，肝癌細(xì)胞對(duì)脂肪酸氧化（FAO）的依賴性也顯著增加。FAO是細(xì)胞通過β-氧化將脂肪酸分解為乙酰輔酶A，并最終生成ATP的過程。在營養(yǎng)匱乏或缺氧條件下，肝癌細(xì)胞高表達(dá)肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1A（CPT1A）——脂肪酸進(jìn)入線粒體氧化的限速酶，通過增強(qiáng)FAO維持能量供應(yīng)。此外，F(xiàn)AO還能產(chǎn)生還原型輔酶Ⅰ（NADH）和還原型黃素腺嘌呤二核苷酸（FADH?），支持氧化磷酸化（OXPHOS）過程。臨床研究顯示，CPT1A高表達(dá)的肝癌患者對(duì)化療（如奧沙利鉑）的敏感性降低，其機(jī)制可能與FAO介導(dǎo)的活性氧（ROS）清除及抗凋亡信號(hào)激活有關(guān)。1肝癌細(xì)胞自身的脂代謝重編程特征1.3膽固醇代謝穩(wěn)態(tài)失衡膽固醇不僅是細(xì)胞膜的重要組成部分，還是合成類固醇激素、膽汁酸及維生素D的前體。在肝癌中，膽固醇合成途徑的關(guān)鍵酶——3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶（HMGCR）及角鯊烯環(huán)化酶（SQLE）表達(dá)上調(diào)，同時(shí)膽固醇外排轉(zhuǎn)運(yùn)體ABCA1的表達(dá)受抑，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)膽固醇蓄積。這種膽固醇代謝失衡不僅促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖，還通過激活LXR/PPARγ信號(hào)通路，誘導(dǎo)免疫抑制性細(xì)胞因子（如IL-10）的分泌，塑造免疫抑制微環(huán)境。2微環(huán)境基質(zhì)細(xì)胞的脂代謝重塑肝癌微環(huán)境中的基質(zhì)細(xì)胞（如CAFs、TAMs）并非被動(dòng)旁觀者，而是通過脂代謝重編程主動(dòng)參與腫瘤進(jìn)展，形成“腫瘤-基質(zhì)代謝共生”的惡性循環(huán)。2微環(huán)境基質(zhì)細(xì)胞的脂代謝重塑2.1癌相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）的脂代謝表型CAFs是肝癌微環(huán)境中含量最豐富的基質(zhì)細(xì)胞，其活化標(biāo)志物α-平滑肌肌動(dòng)蛋白（α-SMA）的表達(dá)水平與肝癌患者預(yù)后不良顯著相關(guān)。近年來研究發(fā)現(xiàn)，CAFs可通過脂代謝重編程為腫瘤細(xì)胞提供脂質(zhì)“燃料”。一方面，CAFs高表達(dá)脂蛋白脂酶（LPL）和清道夫受體（如CD36），通過攝取循環(huán)中的脂蛋白（如LDL）并將其分解為游離脂肪酸（FFA），再通過細(xì)胞外囊泡（EVs）傳遞給腫瘤細(xì)胞；另一方面，CAFs可通過分泌前列腺素E2（PGE2）等脂質(zhì)介質(zhì)，激活腫瘤細(xì)胞中的SREBP-1c信號(hào)，進(jìn)一步促進(jìn)脂肪酸合成。值得注意的是，CAFs自身的脂滴（lipiddroplets）形成也顯著增加，這些脂滴不僅是能量儲(chǔ)存庫，還能通過自噬途徑為腫瘤細(xì)胞提供脂質(zhì)，形成“脂質(zhì)轉(zhuǎn)移”的微環(huán)境。2微環(huán)境基質(zhì)細(xì)胞的脂代謝重塑2.2腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）的脂代謝調(diào)控TAMs是肝癌微環(huán)境中重要的免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞，其極化狀態(tài)（M1型促炎vsM2型免疫抑制）與脂代謝密切相關(guān)。在肝癌微環(huán)境的M2型極化信號(hào)（如IL-4、IL-13）作用下，TAMs高表達(dá)CD36和清道夫受體A（SR-A），通過吞噬脂蛋白和凋亡細(xì)胞積累脂質(zhì)，形成“泡沫細(xì)胞”樣表型。這些脂質(zhì)積累一方面通過激活PPARγ信號(hào)促進(jìn)TAMs的M2極化，分泌IL-10、TGF-β等免疫抑制因子；另一方面，通過產(chǎn)生脂質(zhì)過氧化物（如4-HNE）抑制CD8+T細(xì)胞的增殖與功能。此外，TAMs還可通過分泌脂肪酸結(jié)合蛋白（FABP4），將FFA轉(zhuǎn)運(yùn)至腫瘤細(xì)胞，促進(jìn)其侵襲轉(zhuǎn)移。2微環(huán)境基質(zhì)細(xì)胞的脂代謝重塑2.3其他基質(zhì)細(xì)胞的脂代謝變化肝癌微環(huán)境中的血管內(nèi)皮細(xì)胞（ECs）和肝星狀細(xì)胞（HSCs）也參與脂代謝重編程。ECs在血管生成過程中，通過上調(diào)脂肪酸合成酶表達(dá)，促進(jìn)新生血管的穩(wěn)定性；HSCs的活化（轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞樣細(xì)胞）則與脂滴分解密切相關(guān)，活化的HSCs通過分泌基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）降解細(xì)胞外基質(zhì)，為腫瘤轉(zhuǎn)移提供條件。3代謝物介導(dǎo)的微環(huán)境信號(hào)網(wǎng)絡(luò)脂代謝重編程產(chǎn)生的代謝物不僅是能量與生物合成的底物，還作為信號(hào)分子調(diào)控肝癌微環(huán)境的細(xì)胞間通訊與功能狀態(tài)。3代謝物介導(dǎo)的微環(huán)境信號(hào)網(wǎng)絡(luò)3.1游離脂肪酸與脂質(zhì)信號(hào)分子飽和脂肪酸（如棕櫚酸）和多不飽和脂肪酸（如花生四烯酸）是重要的脂質(zhì)信號(hào)分子。棕櫚酸可通過激活Toll樣受體4（TLR4）信號(hào)，促進(jìn)肝癌細(xì)胞分泌IL-6、TNF-α等炎癥因子，形成“炎癥-代謝”惡性循環(huán)；花生四烯酸經(jīng)環(huán)氧合酶-2（COX-2）代謝為前列腺素，不僅促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖，還能抑制自然殺傷（NK）細(xì)胞的細(xì)胞毒性。此外，神經(jīng)酰胺（ceramide）作為脂質(zhì)第二信使，其積累可誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡，而其水解產(chǎn)物鞘氨醇-1-磷酸（S1P）則通過激活S1PR1信號(hào)促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移。3代謝物介導(dǎo)的微環(huán)境信號(hào)網(wǎng)絡(luò)3.2膽汁酸代謝的免疫調(diào)節(jié)作用膽汁酸是膽固醇的代謝產(chǎn)物，在肝癌微環(huán)境中，次級(jí)膽汁酸（如脫氧膽酸，DCA）可通過激活法尼酯X受體（FXR）和G蛋白偶聯(lián)受體5（TGR5），調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞功能。一方面，DCA可通過FXR抑制樹突狀細(xì)胞（DCs）的成熟，促進(jìn)Treg細(xì)胞分化；另一方面，TGR5的激活可誘導(dǎo)M2型TAMs極化，抑制CD8+T細(xì)胞的抗腫瘤效應(yīng)。值得注意的是，腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致的膽汁腸肝循環(huán)紊亂，也是肝癌微環(huán)境脂代謝重編程的重要誘因。3代謝物介導(dǎo)的微環(huán)境信號(hào)網(wǎng)絡(luò)3.3脂質(zhì)過氧化與氧化應(yīng)激脂質(zhì)過氧化是自由基攻擊多不飽和脂肪酸的過程，其產(chǎn)物（如丙二醛MDA、4-HNE）不僅導(dǎo)致細(xì)胞膜損傷，還可通過激活Nrf2/ARE信號(hào)通路，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞抗氧化基因（如HO-1、NQO1）的表達(dá)，形成“氧化應(yīng)激-代謝適應(yīng)”的反饋loop。在肝癌中，脂質(zhì)過氧化水平與腫瘤惡性程度正相關(guān)，而抑制脂質(zhì)過氧化（如通過鐵死亡誘導(dǎo)劑）則成為潛在的治療策略。04肝癌微環(huán)境脂代謝重編程的干預(yù)策略肝癌微環(huán)境脂代謝重編程的干預(yù)策略基于對(duì)肝癌微環(huán)境脂代謝重編程機(jī)制的深入理解，當(dāng)前干預(yù)策略主要圍繞“靶向腫瘤細(xì)胞代謝”“調(diào)控基質(zhì)細(xì)胞脂代謝表型”“重塑代謝微環(huán)境”及“多模態(tài)聯(lián)合治療”四個(gè)維度展開，旨在打破腫瘤-基質(zhì)代謝共生網(wǎng)絡(luò)，抑制肝癌進(jìn)展。1靶向腫瘤細(xì)胞脂代謝關(guān)鍵酶直接抑制肝癌細(xì)胞脂代謝關(guān)鍵酶的活性，可阻斷其合成代謝與分解代謝途徑，誘導(dǎo)代謝危機(jī)與細(xì)胞死亡。1靶向腫瘤細(xì)胞脂代謝關(guān)鍵酶1.1脂肪酸合成酶（FASN）抑制劑FASN是脂肪酸合成的核心限速酶，其抑制劑已成為肝癌代謝干預(yù)的研究熱點(diǎn)。小分子抑制劑TVB-2640（一種FASN變構(gòu)抑制劑）在臨床前研究中顯示，可通過抑制棕櫚酸合成，阻斷RAS/MAPK信號(hào)通路，誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡；聯(lián)合PD-1抗體可顯著增強(qiáng)抗腫瘤療效，其機(jī)制可能與降低腫瘤免疫抑制微環(huán)境有關(guān)。目前，TVB-2640聯(lián)合PD-1抗體治療晚期肝癌的Ib期臨床試驗(yàn)（NCT0409262）已顯示出良好的安全性與初步療效。此外，天然產(chǎn)物如綠茶提取物中的表沒食子兒茶素沒食子酸酯（EGCG）也可通過抑制FASN表達(dá)，抑制肝癌細(xì)胞增殖。1靶向腫瘤細(xì)胞脂代謝關(guān)鍵酶1.2乙酰輔酶A羧化酶（ACC）抑制劑ACC是催化丙二酰輔酶A合成的關(guān)鍵酶，是FAO與FAS的“分流開關(guān)”。ACC抑制劑如ND-646，可通過減少丙二酰輔酶A（抑制CPT1）和增加乙酰輔酶A（促進(jìn)酮體利用），雙重抑制肝癌細(xì)胞脂代謝。在肝癌小鼠模型中，ND-646單藥治療可顯著抑制腫瘤生長，聯(lián)合索拉非尼可逆轉(zhuǎn)耐藥性，其機(jī)制可能與下調(diào)mTORC1信號(hào)通路有關(guān)。1靶向腫瘤細(xì)胞脂代謝關(guān)鍵酶1.3肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1A（CPT1A）抑制劑CPT1A是脂肪酸進(jìn)入線粒體氧化的限速酶，其抑制劑如etomoxir，可通過阻斷FAO誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞能量危機(jī)。臨床前研究顯示，etomoxir不僅抑制肝癌細(xì)胞增殖，還可通過減少NADPH生成，增加ROS水平，誘導(dǎo)鐵死亡。然而，etomoxir的心臟毒性限制了其臨床應(yīng)用，開發(fā)肝臟靶向的CPT1A抑制劑（如納米載體遞送系統(tǒng)）是未來的研究方向。2調(diào)控微環(huán)境基質(zhì)細(xì)胞的脂代謝表型靶向基質(zhì)細(xì)胞的脂代謝重編程，可破壞腫瘤-基質(zhì)代謝偶聯(lián)，逆轉(zhuǎn)免疫抑制微環(huán)境。2調(diào)控微環(huán)境基質(zhì)細(xì)胞的脂代謝表型2.1CAFs脂代謝重編程的逆轉(zhuǎn)策略CAFs是脂質(zhì)轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵中介，抑制其脂滴形成與脂質(zhì)分泌可阻斷腫瘤細(xì)胞的“脂質(zhì)供養(yǎng)”。一方面，可通過靶向CAFs的活化標(biāo)志物α-SMA（如使用siRNA或單克隆抗體）抑制其功能；另一方面，可抑制脂滴相關(guān)蛋白如Perilipin-2的表達(dá)，減少脂滴儲(chǔ)存。此外，抑制CAFs的LPL活性（如通過ANGPTL3抗體）可阻斷脂蛋白攝取，減少FFA分泌。在肝癌小鼠模型中，靶向CAFs脂代謝的聯(lián)合策略（如FASN抑制劑+CAFs活化抑制劑）可顯著減少腫瘤轉(zhuǎn)移，延長生存期。2調(diào)控微環(huán)境基質(zhì)細(xì)胞的脂代謝表型2.2TAMs極化與脂代謝微環(huán)境重塑TAMs的M2極化與脂代謝積累密切相關(guān)，通過調(diào)控其脂代謝狀態(tài)可逆轉(zhuǎn)免疫抑制。一方面，可使用PPARγ抑制劑（如GW9662）阻斷M2型極化，減少脂質(zhì)積累；另一方面，可通過CD36抗體阻斷脂質(zhì)攝取，誘導(dǎo)TAMs向M1型轉(zhuǎn)化。值得注意的是，TLR4激動(dòng)劑（如LPS）可增強(qiáng)M1型TAMs的吞噬功能，促進(jìn)脂質(zhì)清除，從而激活抗腫瘤免疫。2調(diào)控微環(huán)境基質(zhì)細(xì)胞的脂代謝表型2.3間質(zhì)-腫瘤細(xì)胞代謝偶聯(lián)的阻斷腫瘤細(xì)胞與基質(zhì)細(xì)胞通過代謝物交換形成“代謝共生”，阻斷這一過程是干預(yù)的關(guān)鍵。例如，使用外泌體抑制劑（如GW4869）可阻斷CAFs向腫瘤細(xì)胞傳遞脂質(zhì)EVs；使用脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（FATP）抑制劑可減少腫瘤細(xì)胞對(duì)基質(zhì)細(xì)胞來源的FFA攝取。此外，通過調(diào)節(jié)代謝物濃度（如補(bǔ)充酮體）可競爭性抑制腫瘤細(xì)胞的脂肪酸利用，誘導(dǎo)代謝應(yīng)激。3代謝微環(huán)境的系統(tǒng)性調(diào)控肝癌微環(huán)境的脂代謝重編程受全身代謝狀態(tài)影響，通過調(diào)節(jié)全身脂代謝可間接抑制腫瘤進(jìn)展。3代謝微環(huán)境的系統(tǒng)性調(diào)控3.1膽固醇代謝通路的干預(yù)膽固醇代謝失衡是肝癌微環(huán)境的重要特征，靶向膽固醇合成與外排可重塑微環(huán)境。HMGCR抑制劑（如他汀類藥物）可降低細(xì)胞內(nèi)膽固醇水平，抑制腫瘤細(xì)胞增殖；PCSK9抑制劑（如依洛尤單抗）可通過上調(diào)LDL受體，促進(jìn)膽固醇外排，減少脂質(zhì)在腫瘤微環(huán)境的蓄積。此外，LXR激動(dòng)劑（如T0901317）可促進(jìn)ABCA1表達(dá)，增加膽固醇外排，但需注意其可能促進(jìn)脂肪酸合成的副作用。3代謝微環(huán)境的系統(tǒng)性調(diào)控3.2脂質(zhì)過氧化平衡的維持脂質(zhì)過氧化與抗氧化失衡是肝癌進(jìn)展的重要因素，通過調(diào)節(jié)這一平衡可誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。鐵死亡誘導(dǎo)劑如Erastin，可通過抑制系統(tǒng)Xc-（半胱氨酸/谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體），減少谷胱甘肽（GSH）合成，增加脂質(zhì)過氧化，誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞鐵死亡；同時(shí)，Erastin還可通過激活TAMs的Nrf2信號(hào)，增強(qiáng)其吞噬功能，促進(jìn)免疫清除。此外，抗氧化劑（如NAC）的合理應(yīng)用可減輕治療相關(guān)脂質(zhì)過氧化損傷，但需避免抑制抗腫瘤效應(yīng)。3代謝微環(huán)境的系統(tǒng)性調(diào)控3.3腸肝軸脂代謝的調(diào)節(jié)腸道菌群失調(diào)通過膽汁酸腸肝循環(huán)影響肝癌微環(huán)境脂代謝，調(diào)節(jié)腸道菌群成為潛在干預(yù)策略。益生菌（如乳酸桿菌）可通過結(jié)合次級(jí)膽汁酸（如DCA），減少其吸收，降低FXR/TGR5信號(hào)介導(dǎo)的免疫抑制；膳食纖維發(fā)酵產(chǎn)生的短鏈脂肪酸（SCFAs）如丁酸，可通過抑制HDAC活性，促進(jìn)Treg細(xì)胞分化，同時(shí)增強(qiáng)DCs的成熟，平衡免疫微環(huán)境。臨床研究顯示，腸道菌群調(diào)節(jié)聯(lián)合免疫治療可改善肝癌患者的應(yīng)答率。4多模態(tài)聯(lián)合治療策略的探索單一脂代謝干預(yù)策略難以克服肝癌的異質(zhì)性與復(fù)雜性，多模態(tài)聯(lián)合治療是未來方向。4多模態(tài)聯(lián)合治療策略的探索4.1免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合脂代謝干預(yù)脂代謝重編程是免疫抑制微環(huán)境的重要驅(qū)動(dòng)因素，聯(lián)合脂代謝干預(yù)可增強(qiáng)免疫治療效果。例如，F(xiàn)ASN抑制劑TVB-2640聯(lián)合PD-1抗體可減少腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的M2極化，增加CD8+T細(xì)胞浸潤；CPT1A抑制劑etomoxir聯(lián)合PD-1抗體可通過增加ROS水平，逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞的耗竭狀態(tài)。此外，膽固醇調(diào)節(jié)劑（如他汀類藥物）聯(lián)合PD-1抗體可改善脂代謝相關(guān)的免疫抑制，延長患者生存期。4多模態(tài)聯(lián)合治療策略的探索4.2靶向藥物與代謝調(diào)節(jié)劑的協(xié)同靶向藥物（如索拉非尼、侖伐替尼）與代謝調(diào)節(jié)劑的聯(lián)合可克服耐藥性。例如，索拉非尼可通過上調(diào)肝癌細(xì)胞的FAO，而CPT1A抑制劑etomoxir可阻斷這一代償途徑，增強(qiáng)索拉非尼的療效；侖伐替尼可通過抑制VEGFR信號(hào)，減少腫瘤微環(huán)境中的脂質(zhì)沉積，聯(lián)合FASN抑制劑可進(jìn)一步抑制腫瘤血管生成。4多模態(tài)聯(lián)合治療策略的探索4.3微環(huán)境調(diào)節(jié)劑與傳統(tǒng)化療的增效傳統(tǒng)化療藥物（如奧沙利鉑、多柔比星）可通過誘導(dǎo)脂質(zhì)過氧化增強(qiáng)療效，而微環(huán)境調(diào)節(jié)劑可減輕其毒性。例如，鐵死亡誘導(dǎo)劑Erastin聯(lián)合奧沙利鉑可協(xié)同誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞死亡，同時(shí)減少化療相關(guān)的心臟毒性；抗氧化劑NAC聯(lián)合多柔比星可減輕脂質(zhì)過氧化介導(dǎo)的組織損傷，提高化療耐受性。05挑戰(zhàn)與展望挑戰(zhàn)與展望盡管肝癌微環(huán)境脂代謝重編程的干預(yù)策略已取得顯著進(jìn)展，但仍面臨諸多挑戰(zhàn)，需要多學(xué)科交叉與創(chuàng)新技術(shù)的支持。1當(dāng)前干預(yù)策略的局限性首先，脂代謝網(wǎng)絡(luò)的復(fù)雜性使得單一靶點(diǎn)干預(yù)易產(chǎn)生代償性激活，如抑制FASN可能上調(diào)FAO，導(dǎo)致耐藥性；其次，代謝酶的廣泛表達(dá)可能增加系統(tǒng)性毒性，如FASN抑制劑可能影響正常肝臟的脂質(zhì)代謝；此外，肝癌的高度異質(zhì)性導(dǎo)致不同患者對(duì)脂代謝干預(yù)的應(yīng)答差異顯著，缺乏有效的生物標(biāo)志物指導(dǎo)個(gè)體化治療。2個(gè)體化治療與生物標(biāo)志物的開發(fā)基于基因組學(xué)、代謝組學(xué)的多組學(xué)分析，可篩選脂代謝重編程相關(guān)的生物標(biāo)志物（如FASN表達(dá)水平、血清FFA譜、膽汁酸組