肝腎功能不全患者抗腫瘤免疫治療不良反應管理演講人2026-01-09

01引言：肝腎功能不全患者抗腫瘤免疫治療的特殊性與管理挑戰(zhàn)02肝腎功能不全患者ICIs治療相關不良反應的特點與機制03肝腎功能不全患者ICIs治療前評估與風險預測04肝腎功能不全患者ICIs治療中監(jiān)測與不良反應分級05肝腎功能不全患者ICIs治療相關不良反應的個體化處理06肝腎功能不全患者ICIs治療的支持治療與長期管理07總結(jié)與展望目錄

肝腎功能不全患者抗腫瘤免疫治療不良反應管理01ONE引言：肝腎功能不全患者抗腫瘤免疫治療的特殊性與管理挑戰(zhàn)

引言：肝腎功能不全患者抗腫瘤免疫治療的特殊性與管理挑戰(zhàn)隨著腫瘤治療進入免疫時代，程序性死亡受體-1（PD-1）/程序性死亡配體-1（PD-L1）抑制劑、細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4（CTLA-4）抑制劑等免疫檢查點抑制劑（immunecheckpointinhibitors,ICIs）已在多種惡性腫瘤中展現(xiàn)顯著療效，甚至為部分晚期患者帶來長期生存希望。然而，ICIs的作用機制是通過解除免疫抑制、增強自身抗腫瘤免疫反應發(fā)揮作用，其不良反應（immune-relatedadverseevents,irAEs）具有“異質(zhì)性高、累及器官廣、發(fā)生時間不定”等特點，可涉及皮膚、內(nèi)分泌、消化、呼吸、泌尿等多個系統(tǒng)。

引言：肝腎功能不全患者抗腫瘤免疫治療的特殊性與管理挑戰(zhàn)肝腎功能不全患者作為腫瘤治療中的特殊群體，其藥物代謝、排泄能力及內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)已存在基礎損害，在接受ICIs治療時，面臨更為復雜的風險譜：一方面，肝臟作為藥物代謝的主要器官，腎功能不全則直接影響藥物及代謝產(chǎn)物排泄，可能導致ICIs及其活性代謝物蓄積，增加irAEs發(fā)生風險；另一方面，irAEs本身可能進一步加重肝腎功能損害，形成“治療-損傷”的惡性循環(huán)。臨床數(shù)據(jù)顯示，肝功能不全（Child-PughB/C級）患者接受ICIs治療后免疫相關性肝炎（immune-relatedhepatitis,irH）發(fā)生率較肝功能正常者升高2-3倍，腎功能不全（eGFR<45mL/min/1.73m2）患者免疫相關性腎炎（immune-relatednephritis,irN）的發(fā)生風險也顯著增加。因此，針對此類患者，需建立“個體化、全程化、多學科協(xié)作”的不良反應管理策略，在保障抗腫瘤療效的同時，最大限度降低治療相關風險。

引言：肝腎功能不全患者抗腫瘤免疫治療的特殊性與管理挑戰(zhàn)本文結(jié)合國內(nèi)外最新研究進展與臨床實踐經(jīng)驗，系統(tǒng)闡述肝腎功能不全患者接受ICIs治療時的irAEs發(fā)生機制、風險預測、監(jiān)測方法及處理原則，旨在為臨床實踐提供循證依據(jù)與操作指引。02ONE肝腎功能不全患者ICIs治療相關不良反應的特點與機制

肝功能不全患者的irAEs特點與機制irH的高發(fā)與嚴重性肝臟是ICIs常見的靶器官之一，irH總體發(fā)生率為5%-20%，其中3-4級嚴重irH占比約2%-5%。對于肝功能不全患者，尤其是存在慢性肝?。ㄈ绺斡不⒉《拘愿窝祝?、肝轉(zhuǎn)移或基線肝酶異常者，irH風險顯著升高。其機制可能包括：（1）藥物代謝異常：ICIs（如帕博利珠單抗、納武利尤單抗）主要經(jīng)肝臟網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)攝取，部分通過肝藥酶（如CYP450）代謝。肝功能不全時，藥物首過效應降低、代謝清除率下降，導致血藥濃度升高，直接肝細胞毒性增加；（2）免疫耐受失衡：肝臟作為免疫豁免器官，正常狀態(tài)下通過調(diào)節(jié)性T細胞（Tregs）、肝星狀細胞等維持免疫耐受。ICIs解除免疫抑制后，活化的T細胞可能攻擊肝細胞，而肝功能不全患者的肝臟免疫微環(huán)境已處于紊亂狀態(tài)（如Kupffer細胞功能異常、炎癥因子水平升高），更易發(fā)生免疫介導的肝損傷；

肝功能不全患者的irAEs特點與機制irH的高發(fā)與嚴重性（3）基礎肝病與irH的疊加效應：慢性肝病患者（如乙肝病毒攜帶者）本身存在肝臟炎癥纖維化，ICIs可能激活潛伏的病毒復制（如乙肝再激活）或加重原有肝損傷，導致病情快速進展。

肝功能不全患者的irAEs特點與機制其他irAEs的肝損傷關聯(lián)性除irH外，其他器官irAEs（如免疫相關性結(jié)腸炎、免疫相關性肺炎）也可能通過“炎癥級聯(lián)反應”累及肝臟。例如，嚴重結(jié)腸炎導致的腸道菌群移位、內(nèi)毒素血癥，可誘發(fā)肝細胞凋亡；免疫相關性肺炎釋放的炎癥因子（如TNF-α、IL-6）可能通過循環(huán)系統(tǒng)損傷肝竇內(nèi)皮細胞，加重肝功能損害。

腎功能不全患者的irAEs特點與機制irN的高風險與異質(zhì)性irN是ICIs治療較嚴重的irAEs之一，總體發(fā)生率為1-5%，3-4級占比約1%-2%。腎功能不全患者（尤其是慢性腎臟病CKD3-4期、透析患者）因腎臟排泄功能下降、藥物蓄積風險增加，irN發(fā)生率顯著升高，且更易進展為急性腎損傷（AKI）或慢性腎臟病急性加重。其核心機制包括：（1）免疫復合物沉積：ICIs可能打破自身免疫耐受，產(chǎn)生抗腎小球基底膜（GBM）抗體或抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA），形成免疫復合物沉積于腎小球，激活補體系統(tǒng)，導致腎小球腎炎（如間質(zhì)性腎炎、新月體腎炎）；（2）T細胞介導的腎小管間質(zhì)損傷：活化的CD8+T細胞可直接浸潤腎小管間質(zhì)，釋放穿孔素、顆粒酶等細胞毒性物質(zhì)，導致腎小管上皮細胞壞死、間質(zhì)炎癥；

腎功能不全患者的irAEs特點與機制irN的高風險與異質(zhì)性（3）藥物蓄積的直接腎毒性：部分ICIs及其代謝產(chǎn)物需經(jīng)腎臟排泄（如部分PD-L1抑制劑），腎功能不全時藥物半衰期延長，可直接損傷腎小管上皮細胞，或通過氧化應激、線粒體功能障礙加重腎損傷。

腎功能不全患者的irAEs特點與機制其他irAEs對腎功能的影響免疫相關性多發(fā)性神經(jīng)病變可能導致自主神經(jīng)功能紊亂，影響腎臟血流灌注；免疫相關性內(nèi)分泌腺病（如腎上腺皮質(zhì)功能減退）引發(fā)的電解質(zhì)紊亂（如高鉀血癥）可誘發(fā)腎小管壞死；此外，嚴重irAEs治療中使用的糖皮質(zhì)激素也可能誘發(fā)水鈉潴留、高血壓，間接加重腎臟負擔。03ONE肝腎功能不全患者ICIs治療前評估與風險預測

治療前全面評估肝功能評估（1）基線肝功能檢測：必須完善ALT、AST、總膽紅素（TBil）、直接膽紅素（DBil）、白蛋白（ALB）、凝血功能（PT、INR）及肝臟影像學（超聲/CT/MRI）檢查，明確肝功能不全的病因（如肝硬化、病毒性肝炎、藥物性肝損傷、肝轉(zhuǎn)移）及嚴重程度，參照Child-Pugh分級標準（表1）評估肝臟儲備功能。表1Child-Pugh分級標準|指標|1分|2分|3分||---------------------|-----------|-----------|-----------||肝性腦病|無|1-2級|3-4級||腹水|無|輕度|中重度|

治療前全面評估肝功能評估|TBil（μmol/L）|<34|34-51|>51||ALB（g/L）|>35|28-35|<28||PT延長（秒）|<4|4-6|>6||注：總分5-6分為A級，7-9分為B級，10-15分為C級|（2）病毒性肝炎篩查：對于HBsAg陽性或抗HBc陽性患者，需檢測HBVDNA載量，若DNA>2000IU/mL（肝病患者）或>2000IU/L（非肝病患者），需先啟動抗病毒治療（如恩替卡韋、替諾福韋）；HBVDNA陰性者，建議預防性使用抗病毒藥物直至ICIs治療后12個月。（3）基礎肝病管理：肝硬化患者需評估門靜脈高壓（如胃鏡下食管胃底靜脈曲張）、肝性腦病等并發(fā)癥；酒精性肝病患者需戒酒；自身免疫性肝病患者需明確活動度，必要時先控制肝病活動再啟動ICIs治療。

治療前全面評估腎功能評估（1）基線腎功能檢測：檢測血肌酐（SCr）、尿素氮（BUN）、eGFR（采用CKD-EPI公式）、尿常規(guī)+尿蛋白/肌酐比值（UPCR）、腎臟超聲（雙腎大小、結(jié)構(gòu)、血流），明確腎功能不全的病因（如糖尿病腎病、高血壓腎損害、梗阻性腎病）及分期（表2）。表2CKD分期（KDIGO2012）|分期|eGFR（mL/min/1.73m2）|描述||------|-----------------------|---------------||G1|≥90|腎功能正常||G2|60-89|輕度下降|

治療前全面評估腎功能評估|G3a|45-59|輕度至中度下降||G3b|30-44|中度至重度下降||G4|15-29|重度下降||G5|<15|腎衰竭|（2）蛋白尿評估：尿蛋白≥1g/d（UPCR≥100mg/mmol）提示腎小球損傷風險增加，需進一步明確病因（如糖尿病腎病、原發(fā)性腎小球腎炎）。（3）透析患者評估：對于維持性透析患者，需評估透析頻率、血管通路穩(wěn)定性及容量負荷狀態(tài)，避免ICIs治療期間容量負荷過重或藥物蓄積。

治療前全面評估其他評估（1）合并用藥評估：梳理患者正在使用的藥物，避免與ICIs存在相互作用的藥物（如CYP450強誘導劑/抑制劑、腎毒性藥物如NSAIDs、氨基糖苷類）；01（2）體能狀態(tài)評估：ECOGPS評分≤2分者通常能耐受ICIs治療，PS≥3分者需權(quán)衡治療風險與獲益；02（3）腫瘤負荷與預期獲益：對于高腫瘤負荷、快速進展風險高的患者（如驅(qū)動基因陰性非小細胞肺癌），即使存在肝腎功能不全，仍可考慮ICIs治療，但需加強監(jiān)測。03

風險預測模型與分層肝功能不全患者irH風險預測目前，臨床常用“基線肝酶異常+肝病病因”預測irH風險：-低風險：Child-PughA級、基線ALT/AST<1.5×ULN、無肝轉(zhuǎn)移；-中風險：Child-PughA級、基線ALT/AST1.5-3×ULN或合并肝轉(zhuǎn)移；-高風險：Child-PughB/C級、基線ALT/AST>3×ULN或合并慢性肝病活動。有研究提出“ICIs相關肝損傷預測評分”（ILIADS），納入年齡>65歲、基線ALT/AST>2×ULN、合并肝轉(zhuǎn)移、使用CTLA-4抑制劑4個變量，總分0-7分，≥3分提示irH高風險。

風險預測模型與分層腎功能不全患者irN風險預測-高風險：CKDG3b-G5期（eGFR<45）、基線UPCR>500mg/mmol或合并糖尿病腎病。4此外，基線高尿酸血癥（UA>450μmol/L）、貧血（Hb<90g/L）也與irN風險增加相關。5腎功能不全程度是irN的獨立預測因素：1-低風險：CKDG1-G2期（eGFR≥60）、基線UPCR<100mg/mmol；2-中風險：CKDG3a期（eGFR45-59）、基線UPCR100-500mg/mmol；304ONE肝腎功能不全患者ICIs治療中監(jiān)測與不良反應分級

監(jiān)測頻率與指標肝功能監(jiān)測（1）高危人群：Child-PughB/C級、基線ALT/AST>2×ULN、合并肝轉(zhuǎn)移者，首次用藥后1周內(nèi)監(jiān)測肝功能，之后每3天1次直至穩(wěn)定，之后每2周1次；（2）中危人群：Child-PughA級、基線ALT/AST1.5-2×ULN者，首次用藥后2周內(nèi)監(jiān)測肝功能，之后每2周1次；（3）低危人群：肝功能正常者，按常規(guī)每4-6周監(jiān)測肝功能。監(jiān)測指標除ALT、AST、TBil、ALB外，需動態(tài)觀察膽堿酯酶（CHE）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT）、堿性磷酸酶（ALP）變化，警惕膽汁淤積型肝損傷。

監(jiān)測頻率與指標腎功能監(jiān)測（1）高危人群：CKDG3b-G5期、基線UPCR>500mg/mmol者，首次用藥后1周內(nèi)監(jiān)測腎功能（SCr、eGFR、尿常規(guī)），之后每3天1次直至穩(wěn)定，之后每周1次；（2）中危人群：CKDG3a期、基線UPCR100-500mg/mmol者，首次用藥后2周內(nèi)監(jiān)測腎功能，之后每周1次；（3）低危人群：腎功能正常者，按常規(guī)每4-6周監(jiān)測腎功能。監(jiān)測中需關注尿量變化（<400mL/d提示少尿）、電解質(zhì)（血鉀、血鈉）及酸堿平衡，警惕急性腎損傷。

監(jiān)測頻率與指標多系統(tǒng)irAEs監(jiān)測除肝腎功能外，需定期評估皮膚（皮疹、瘙癢）、內(nèi)分泌（甲狀腺功能、血糖、腎上腺皮質(zhì)功能）、消化（腹瀉、腹痛）、呼吸（咳嗽、氣短）等系統(tǒng)癥狀，完善相關實驗室及影像學檢查（如甲狀腺功能、胸片、腹部CT）。

不良反應分級與診斷標準免疫相關性肝炎（irH）分級（CTCAEv5.0）-1級：ALT/AST>1-3×ULN，TBil≤1.5×ULN，無癥狀；-2級：ALT/AST>3-5×ULN，TBil>1.5-3×ULN，輕度癥狀（如乏力、食欲減退）；-3級：ALT/AST>5-20×ULN，TBil>3-10×ULN，中度癥狀（如黃疸、右上腹疼痛）；-4級：ALT/AST>20×ULN，TBil>10×ULN，急性肝衰竭（如肝性腦病、凝血功能障礙）；-5級：導致死亡。診斷標準：ICIs治療后出現(xiàn)ALT/AST升高，排除病毒性肝炎（如HBV、HCV）、藥物性肝損傷（其他藥物）、肝轉(zhuǎn)移進展、膽道梗阻等因素，需結(jié)合肝臟活檢（必要時）明確病理類型（如肝細胞型、膽管損傷型、混合型）。

不良反應分級與診斷標準免疫相關性腎炎（irN）分級（CTCAEv5.0）-1級：SCr較基線升高1.1-1.5倍，或UPCR100-500mg/mmol，無癥狀；-2級：SCr較基線升高1.5-3倍，或UPCR500-1000mg/mmol，輕度癥狀（如下肢水腫）；-3級：SCr較基線升高3-6倍，或UPCR>1000mg/mmol，腎病綜合征（如大量蛋白尿、低蛋白血癥）；-4級：SCr較基線升高>6倍，或需要透析，急性腎衰竭；-5級：導致死亡。診斷標準：ICIs治療后出現(xiàn)SCr升高、蛋白尿，排除尿路梗阻、腎前性/腎后性AKI、原發(fā)性腎小球腎炎等，需結(jié)合腎臟活檢（如免疫熒光示IgG/C3沉積、電鏡見電子致密物）明確病理類型。05ONE肝腎功能不全患者ICIs治療相關不良反應的個體化處理

基本原則1.分級管理：根據(jù)irAEs分級（1-5級）采取“觀察-暫停-永久停用-搶救”階梯式處理，1級irAEs通?？衫^續(xù)ICIs治療，2級需暫停并積極治療，3-4級需永久停用ICIs并啟動強化治療，5級需多學科協(xié)作搶救。123.多學科協(xié)作（MDT）：腫瘤科、肝病科/消化科、腎內(nèi)科、重癥醫(yī)學科、藥學等多學科共同制定治療方案，尤其對于復雜病例（如肝腎功能同時受損、多器官irAEs重疊）。32.器官特異性治療：針對肝腎功能損傷，優(yōu)先選擇對肝腎功能影響小的藥物（如糖皮質(zhì)激素、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑），避免使用腎毒性藥物（如NSAIDs、氨基糖苷類）。

免疫相關性肝炎（irH）的處理1級irH-處理措施：密切監(jiān)測肝功能（每3天1次），避免使用肝毒性藥物，可短期保肝治療（如甘草酸制劑、還原型谷胱甘肽）；-是否繼續(xù)ICIs：通常可繼續(xù)治療，若肝酶進行性升高（24小時內(nèi)ALT/AST升高>50%），需暫停治療并升級為2級處理。

免疫相關性肝炎（irH）的處理2級irH-處理措施：立即暫停ICIs，口服潑尼松0.5-1mg/kg/d（或等效劑量甲基強的松龍），若2-3天內(nèi)肝酶未下降>50%，需將激素劑量增加至1-2mg/kg/d；同時加強保肝治療（如腺苷蛋氨酸促進膽汁排泄、熊去氧膽酸保護膽管上皮）；-是否繼續(xù)ICIs：肝功能恢復至1級或基線后，可考慮在激素減量至<0.5mg/kg/d時恢復ICIs治療，但需密切監(jiān)測。

免疫相關性肝炎（irH）的處理3-4級irH-處理措施：永久停用ICIs，靜脈使用甲基強的松龍1-2mg/kg/d，若3天內(nèi)無改善，可加用免疫抑制劑（如他克莫司，目標血藥濃度5-10ng/mL；或嗎替麥考酚酯，1-2g/d）；對于急性肝衰竭（4級irH），需考慮人工肝支持或肝移植；-特殊人群：Child-PughC級患者因肝儲備功能極差，4級irH死亡率>50%，需盡早轉(zhuǎn)入ICU監(jiān)護，優(yōu)先支持治療而非免疫抑制。

免疫相關性肝炎（irH）的處理病毒性肝炎合并irH-若HBVDNA>2000IU/mL，在抗病毒治療基礎上使用激素；-若激素治療期間HBVDNA反彈，需調(diào)整抗病毒藥物（如將恩替卡韋換成替諾福韋酯，以避免恩替卡韋耐藥風險）。

免疫相關性腎炎（irN）的處理1級irN-處理措施：監(jiān)測腎功能（每3天1次）、尿蛋白，控制血壓（目標<130/80mmHg），使用ACEI/ARB類藥物（如厄貝沙坦，若無禁忌）減少蛋白尿；避免腎毒性藥物；-是否繼續(xù)ICIs：通常可繼續(xù)治療，若SCr進行性升高（24小時內(nèi)升高>25%），需暫停治療。

免疫相關性腎炎（irN）的處理2級irN-處理措施：暫停ICIs，口服潑尼松0.5-1mg/kg/d，若2-3天內(nèi)SCr未下降>30%，將激素劑量增加至1-2mg/kg/d；同時控制血壓、利尿（若容量負荷過重）；-是否繼續(xù)ICIs：腎功能恢復至1級后，可考慮在激素減量至<0.5mg/kg/d時恢復ICIs，但需每周監(jiān)測腎功能。

免疫相關性腎炎（irN）的處理3-4級irN-處理措施：永久停用ICIs，靜脈甲基強的松龍1-2mg/kg/d，若3天無改善，加用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（他克莫司5-10ng/mL）或嗎替麥考酚酯（1-2g/d）；對于AKI（4級irN），需緊急腎臟替代治療（如血液透析、腹膜透析），尤其合并高鉀血癥、代謝性酸中毒、肺水腫時；-特殊人群：CKDG4-G5期患者因腎臟儲備功能極差，4級irN易進展為不可逆腎損傷，需盡早評估腎活檢明確病理類型（如新月體腎炎需血漿置換+沖擊治療）。

免疫相關性腎炎（irN）的處理透析患者irN-透析患者因藥物清除率增加，激素劑量需較非透析患者增加20%-30%（如甲基強的松龍1.5-2.5mg/kg/d）；-免疫抑制劑選擇需考慮透析清除率：他克莫司主要經(jīng)肝臟代謝，透析影響小，可優(yōu)先選擇；嗎替麥考酚酯透析清除率約50%，需在透析后追加劑量。

肝腎功能同時受損時的綜合管理當患者同時存在irH和irN時，需平衡免疫抑制治療與肝腎功能保護：1.激素選擇：優(yōu)先使用甲基強的松龍（而非氫化可的松），因其對下丘腦-垂體-腎上腺軸抑制較弱，且無肝臟首過效應；2.免疫抑制劑調(diào)整：避免使用環(huán)磷酰胺（肝毒性、腎毒性），他克莫司是首選（肝腎功能影響小，但需監(jiān)測血藥濃度）；3.容量管理：嚴格控制出入量，避免容量負荷過重加重心衰、肺水腫，同時避免過度脫水導致腎灌注不足；4.藥物相互作用：肝腎功能不全患者常合并用藥（如降壓藥、降糖藥），需注意ICIs與這些藥物的相互作用（如他克莫司與鈣通道阻滯劑聯(lián)用需降低劑量）。06ONE肝腎功能不全患者ICIs治療的支持治療與長期管理

支持治療營養(yǎng)支持肝腎功能不全患者常合并營養(yǎng)不良（如肝硬化患者蛋白質(zhì)合成減少、CKD患者蛋白質(zhì)攝入受限），需個體化制定營養(yǎng)方案：01-肝功能不全：采用“高支鏈氨基酸、低碳水化合物、低脂肪”飲食，蛋白質(zhì)攝入1.2-1.5g/kg/d（肝性腦病者暫限制至0.6-0.8g/kg/d）；02-腎功能不全：低蛋白飲食（0.6-0.8g/kg/d）聯(lián)合α-酮酸，限制磷、鉀攝入（如避免食用動物內(nèi)臟、香蕉、橙子）。03

支持治療感染預防肝腎功能不全患者免疫力低下，易發(fā)生細菌、真菌、病毒感染：-透析患者預防導管相關血流感染（嚴格無菌操作，定期更換敷料）；-肝硬化患者預防自發(fā)性腹膜炎（如諾氟沙星400mg/d，每周3次）；-長期使用激素者預防卡氏肺孢子菌肺炎（復方磺胺甲噁唑，每周3次）。

支持治療并發(fā)癥管理-肝功能不全：積極治療腹水（限鹽、利尿劑）、肝性腦病（乳果糖、拉克替醇）、食管胃底靜脈曲張破裂出血（β受體阻滯劑、套扎術）；-腎功能不全：控制血壓（ACEI/ARB+CCB