肝臟代謝重編程與肝硬化的發(fā)生演講人目錄01.肝臟代謝重編程與肝硬化的發(fā)生07.總結(jié)與展望03.肝臟代謝重編程驅(qū)動肝細(xì)胞損傷與死亡05.代謝重編程與肝硬化并發(fā)癥的相互作用02.肝臟代謝重編程的定義、特征與誘因04.代謝重編程激活肝星狀細(xì)胞與肝纖維化06.靶向肝臟代謝重編程的肝硬化治療策略01肝臟代謝重編程與肝硬化的發(fā)生肝臟代謝重編程與肝硬化的發(fā)生肝臟作為人體代謝網(wǎng)絡(luò)的中樞，其穩(wěn)態(tài)維持依賴于糖、脂、蛋白質(zhì)、氨基酸、膽汁酸等多條代謝途徑的精確調(diào)控。當(dāng)慢性肝損傷持續(xù)存在時，肝細(xì)胞、肝星狀細(xì)胞（HSCs）、庫普弗細(xì)胞等肝臟實質(zhì)與非實質(zhì)細(xì)胞會經(jīng)歷一系列代謝重編程（metabolicreprogramming），這種重編程不僅是細(xì)胞適應(yīng)損傷的代償機制，更是推動肝纖維化向肝硬化進展的核心驅(qū)動力。作為一名長期從事肝病基礎(chǔ)與臨床研究的工作者，我在實驗室中觀察到代謝異常如何像“多米諾骨牌”般引發(fā)連鎖反應(yīng)，在臨床工作中目睹患者從代償期肝硬化到失代償期的痛苦轉(zhuǎn)變，深刻體會到解析肝臟代謝重編程與肝硬化發(fā)生的關(guān)系，對理解疾病本質(zhì)、開發(fā)靶向治療策略具有重要意義。本文將結(jié)合細(xì)胞代謝、分子機制與臨床視角，系統(tǒng)闡述肝臟代謝重編程的特征、誘因及其在肝硬化發(fā)生發(fā)展中的核心作用。02肝臟代謝重編程的定義、特征與誘因肝臟代謝重編程的核心概念代謝重編程指細(xì)胞在病理狀態(tài)下，為適應(yīng)微環(huán)境變化（如缺氧、營養(yǎng)失衡、炎癥刺激等）而對自身代謝途徑進行的系統(tǒng)性重塑。與生理性代謝調(diào)節(jié)（如進食/饑餓狀態(tài)下的代謝切換）不同，病理狀態(tài)下的代謝重編程具有不可逆性和病理性特征，其核心表現(xiàn)為代謝底物利用偏好改變、關(guān)鍵代謝酶活性異常、信號通路紊亂及代謝產(chǎn)物蓄積，最終導(dǎo)致細(xì)胞功能異常甚至死亡。在肝臟中，代謝重編程不僅發(fā)生在肝細(xì)胞，還涉及HSCs、庫普弗細(xì)胞、肝竇內(nèi)皮細(xì)胞（LSECs）等駐留細(xì)胞，形成“細(xì)胞代謝網(wǎng)絡(luò)紊亂-組織微環(huán)境惡化-疾病進展”的惡性循環(huán)。肝臟代謝重編程的主要特征肝臟代謝重編程的特征可概括為“三大失衡”與“兩大蓄積”：肝臟代謝重編程的主要特征糖代謝失衡：從氧化磷酸化到糖酵解的偏移正常肝細(xì)胞以有氧氧化為主要供能方式，通過糖酵解、三羧酸循環(huán)（TCA循環(huán)）和氧化磷酸化（OXPHOS）高效利用葡萄糖。在慢性肝損傷中，肝細(xì)胞糖代謝發(fā)生“瓦爾堡效應(yīng)”（Warburgeffect）樣轉(zhuǎn)變：即使氧氣充足，仍以糖酵解為主要供能途徑，同時TCA循環(huán)被“斷裂”（brokenTCAcycle），表現(xiàn)為葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G6PD）和蘋果酶（ME1）活性增強，為合成反應(yīng)提供還原型輔酶Ⅱ（NADPH）；而丙酮酸脫氫激酶（PDK）表達上調(diào)，抑制丙酮酸進入線粒體，減少TCA循環(huán)底物供給。這種轉(zhuǎn)變雖能快速產(chǎn)生ATP，但也會導(dǎo)致乳酸蓄積和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，加重肝細(xì)胞損傷。肝臟代謝重編程的主要特征脂質(zhì)代謝失衡：合成與分解的紊亂肝脂質(zhì)代謝重編程表現(xiàn)為“合成增加、氧化減少、輸出受阻”：-脂肪酸合成增強：碳水化合物反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（ChREBP）和固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1c（SREBP-1c）在胰島素抵抗和炎癥因子（如IL-6、TNF-α）激活下高表達，催化脂肪酸合成的關(guān)鍵酶（如乙酰輔酶A羧化酶ACC、脂肪酸合酶FAS）活性顯著升高，導(dǎo)致肝細(xì)胞內(nèi)甘油三酯（TG）過度蓄積，形成脂肪變性；-脂肪酸氧化抑制：過氧化物酶體增殖物激活受體α（PPARα）是調(diào)控脂肪酸β-氧化的關(guān)鍵核受體，在肝損傷中其表達和活性受抑，同時肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1A（CPT1A）表達下調(diào)，導(dǎo)致脂肪酸進入線粒體氧化受阻，進一步加劇脂質(zhì)蓄積；-極低密度脂蛋白（VLDL）分泌障礙：載脂蛋白B（ApoB）和微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白（MTP）是VLDL組裝和分泌的關(guān)鍵因子，在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和氧化應(yīng)激下，其功能受損，導(dǎo)致肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)無法正常輸出，形成“脂毒性”（lipotoxicity）。肝臟代謝重編程的主要特征氨基酸與膽汁酸代謝失衡-氨基酸代謝紊亂：肝損傷時，芳香族氨基酸（AAA，如苯丙氨酸、酪氨酸）分解減少，支鏈氨基酸（BCAA，如亮氨酸、異亮氨酸）消耗增加，導(dǎo)致AAA/BCAA比值升高，這是肝性腦病的重要誘因；谷氨酰胺代謝異常，庫普弗細(xì)胞過度活化后大量攝取谷氨酰胺，通過谷氨酰胺酶（GLS）生成谷氨酸，進一步促進炎癥因子釋放；-膽汁酸代謝障礙：膽汁酸合成經(jīng)典途徑（CYP7A1介導(dǎo)）和替代途徑（CYP27A1介導(dǎo)）失衡，結(jié)合型膽汁酸分泌減少，游離膽汁酸在肝細(xì)胞內(nèi)蓄積，通過激活法尼醇X受體（FXR）和TGR5受體，加劇氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，同時破壞膽管上皮細(xì)胞屏障，導(dǎo)致膽汁淤積。肝臟代謝重編程的主要特征代謝產(chǎn)物蓄積：ROS與乳酸的“雙重打擊”糖酵解增強和線粒體功能異常導(dǎo)致活性氧（ROS）大量產(chǎn)生，超過超氧化物歧化酶（SOD）、過氧化氫酶（CAT）等抗氧化系統(tǒng)的清除能力，引發(fā)“氧化應(yīng)激-線粒體損傷-ROS更多產(chǎn)生”的惡性循環(huán)；同時，糖酵解終產(chǎn)物乳酸蓄積，通過激活GPR81受體抑制肝細(xì)胞氧化磷酸化，并促進HSCs活化，形成“乳酸-HSCs激活-纖維化”的正反饋。肝臟代謝重編程的誘因肝臟代謝重編程的啟動是多因素協(xié)同作用的結(jié)果，主要包括：肝臟代謝重編程的誘因慢性損傷性刺激病毒性肝炎（HBV/HCV）、酒精濫用、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、自身免疫性肝病等慢性肝損傷，持續(xù)激活肝臟免疫細(xì)胞（如庫普弗細(xì)胞、浸潤的單核/巨噬細(xì)胞），釋放大量炎癥因子（如TNF-α、IL-1β、IL-6），這些因子通過激活NF-κB、JAK/STAT等信號通路，直接調(diào)控代謝酶和代謝受體表達，誘發(fā)代謝重編程。肝臟代謝重編程的誘因氧化應(yīng)激與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激肝細(xì)胞內(nèi)ROS蓄積可直接損傷線粒體DNA，抑制電子傳遞鏈復(fù)合物活性，導(dǎo)致OXPHOS障礙；同時，ROS和炎癥因子可通過PERK-eIF2α-ATF4、IRE1-XBP1等通路激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，未折疊蛋白反應(yīng)（UPR）持續(xù)激活會抑制胰島素信號通路，加重胰島素抵抗，進一步促進脂質(zhì)合成。肝臟代謝重編程的誘因腸道菌群失調(diào)慢性肝損傷常伴隨腸道屏障功能破壞，腸道細(xì)菌易位（bacterialtranslocation），脂多糖（LPS）通過門靜脈入肝，激活TLR4/MyD88信號通路，庫普弗細(xì)胞釋放IL-1β、TNF-α，同時LPS抑制PPARα表達，抑制脂肪酸氧化，促進脂質(zhì)合成；此外，腸道菌群代謝產(chǎn)物（如次級膽汁酸、短鏈脂肪酸）紊亂，進一步擾亂肝臟代謝穩(wěn)態(tài)。肝臟代謝重編程的誘因遺傳與表觀遺傳調(diào)控基因多態(tài)性（如PNPLA3I148M、TM6SF2E167K）可通過影響脂滴動力學(xué)、VLDL分泌等途徑，促進脂質(zhì)代謝重編程；表觀遺傳修飾（如DNA甲基化、組蛋白乙?；⒎蔷幋aRNA調(diào)控）在代謝重編程中發(fā)揮“開關(guān)”作用，例如SREBP-1c啟動子區(qū)的高甲基化可抑制其表達，而miR-33a通過靶向CPT1A和AMPKα抑制脂肪酸氧化。03肝臟代謝重編程驅(qū)動肝細(xì)胞損傷與死亡肝臟代謝重編程驅(qū)動肝細(xì)胞損傷與死亡肝細(xì)胞是肝臟功能的主要執(zhí)行者，其損傷和死亡是肝纖維化啟動的始動環(huán)節(jié)。代謝重編程通過多種機制破壞肝細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，引發(fā)“脂毒性-氧化應(yīng)激-炎癥壞死”的級聯(lián)反應(yīng)。脂毒性：代謝重編程的核心病理損傷01020304脂毒性指游離脂肪酸（FFA）和脂質(zhì)中間產(chǎn)物（如神經(jīng)酰胺、二酰甘油DAG）在細(xì)胞內(nèi)蓄積，通過激活死亡受體、線粒體途徑和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。在代謝重編程中，脂質(zhì)合成增強與氧化抑制共同導(dǎo)致肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)蓄積：-神經(jīng)酰胺蓄積：FFA與絲氨酸在絲氨酸棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶（SPT）催化下合成神經(jīng)酰胺，后者通過激活蛋白磷酸酶2A（PP2A）抑制Akt通路，促進肝細(xì)胞凋亡，同時通過激活JNK通路增強胰島素抵抗；-FFA過量輸入：胰島素抵抗促進脂肪組織脂解，循環(huán)中FFA水平升高，肝細(xì)胞通過CD36、FATP等脂肪酸轉(zhuǎn)運體大量攝取FFA，超過其氧化和分泌能力；-脂滴動態(tài)失衡：perilipin-2/3等脂滴包被蛋白表達異常，脂滴融合增大，易發(fā)生“脂滴泄露”，釋放大量FFA和脂質(zhì)過氧化物，加劇細(xì)胞損傷。脂毒性：代謝重編程的核心病理損傷臨床中，我們常見到酒精性肝病患者和NAFLD患者肝組織中脂滴彌漫性分布，部分患者肝細(xì)胞內(nèi)可見“Mallory小體”（由變性蛋白和脂質(zhì)組成的包涵體），正是脂毒性的組織學(xué)表現(xiàn)。氧化應(yīng)激與線粒體功能障礙：代謝紊亂的放大器線粒體是肝細(xì)胞代謝的“能量工廠”，也是ROS產(chǎn)生的主要場所。代謝重編程中線粒體功能異常表現(xiàn)為：-電子傳遞鏈（ETC）復(fù)合物活性降低：CYP2E1等酶催化FFAω-氧化產(chǎn)生大量ROS，直接損傷ETC復(fù)合物Ⅰ、Ⅲ，導(dǎo)致電子漏出增加，ROS生成進一步增多；-線粒體DNA（mtDNA）損傷：ROS攻擊mtDNA，因其缺乏組蛋白保護和修復(fù)能力，易發(fā)生突變，編碼的ETC亞基功能異常，形成“ROS-mtDNA損傷-ETC功能障礙-更多ROS”的惡性循環(huán)；-線粒體動力學(xué)紊亂：分裂蛋白（Drp1）表達上調(diào)，融合蛋白（Mfn1/2、OPA1）表達下調(diào)，線粒體碎片化加劇，影響線粒體與內(nèi)質(zhì)體的接觸（MAMs），破壞鈣離子穩(wěn)態(tài)，促進細(xì)胞凋亡。氧化應(yīng)激與線粒體功能障礙：代謝紊亂的放大器在實驗室研究中，我們通過透射電鏡觀察到肝硬化患者的肝細(xì)胞中線粒體腫脹、嵴斷裂，線粒體呼吸功能檢測顯示OXPHOS速率下降40%-60%，這些改變直接導(dǎo)致肝細(xì)胞能量供應(yīng)不足，無法維持正常的解毒、合成功能。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與細(xì)胞死亡：代謝紊亂的終末效應(yīng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是蛋白質(zhì)折疊、脂質(zhì)合成和鈣離子儲存的主要場所，代謝重編程中脂質(zhì)合成旺盛、蛋白質(zhì)合成增加、氧化應(yīng)激等因素可引發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激：-UPR的持續(xù)激活：當(dāng)錯誤折疊蛋白超過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)處理能力，PERK、IRE1、ATF6三條UPR通路被激活，初期通過抑制蛋白合成、增強分子伴侶（如GRP78）表達恢復(fù)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)；但持續(xù)應(yīng)激時，PERK-eIF2α-ATF4-CHOP通路激活，上調(diào)促凋亡蛋白Bim、PUMA，激活Caspase-9/3，誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡；IRE1α通路通過TRAF2激活JNK，促進Bax轉(zhuǎn)位至線粒體，觸發(fā)線粒體凋亡途徑；-鈣離子穩(wěn)態(tài)破壞：內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣庫耗竭，鈣離子通過IP3R通道釋放至胞質(zhì)，激活鈣蛋白酶（calpain），切割Caspase-12（嚙齒類）或其同源物（人），誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；同時鈣離子超載可激活線粒體permeabilitytransitionpore（mPTP），導(dǎo)致線粒體腫脹破裂，釋放細(xì)胞色素C。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與細(xì)胞死亡：代謝紊亂的終末效應(yīng)臨床病例中，晚期肝硬化患者肝組織活檢?？梢姷蛲鲂◇w增多，血清中GRP78、CHOP等內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激標(biāo)志物水平升高，提示內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導(dǎo)的肝細(xì)胞死亡在肝硬化進展中發(fā)揮關(guān)鍵作用。04代謝重編程激活肝星狀細(xì)胞與肝纖維化代謝重編程激活肝星狀細(xì)胞與肝纖維化肝纖維化是肝硬化前的關(guān)鍵階段，其核心特征是肝細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）過度沉積，而ECM的主要來源是活化的肝星狀細(xì)胞（HSCs）。靜息態(tài)HSCs以儲存維生素A為主，代謝特征為以脂肪酸β-氧化為主要供能方式，OXPHOS活躍；當(dāng)被炎癥、氧化應(yīng)激等激活后，HSCs經(jīng)歷“肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)分化”，同時代謝重編程為其激活、增殖和ECM合成提供物質(zhì)基礎(chǔ)和能量支持。（一）HSCs代謝重編程的特征：從“氧化供能”到“糖酵解依賴”靜息態(tài)HSCs高表達PPARα和CPT1A，通過脂肪酸β-氧化產(chǎn)生大量ATP，維持維生素A儲存功能；激活后，HSCs代謝發(fā)生顯著轉(zhuǎn)變：代謝重編程激活肝星狀細(xì)胞與肝纖維化-糖酵解增強：葡萄糖轉(zhuǎn)運體GLUT1、GLUT3表達上調(diào)，己糖激酶（HK）、磷酸果糖激酶（PFK）等糖酵解酶活性增強，即使在氧氣充足情況下，仍以糖酵解為主要供能途徑。這種轉(zhuǎn)變一方面快速產(chǎn)生ATN支持HSCs增殖（激活后HSCs增殖速率增加5-10倍），另一方面為ECM合成提供中間產(chǎn)物（如3-磷酸甘油、磷酸烯醇式丙酮酸）；-谷氨酰胺代謝依賴：HSCs高表達谷氨酰胺酶（GLS），將谷氨酰胺分解為谷氨酸和α-酮戊二酸（α-KG），后者補充TCA循環(huán)，維持氧化代謝；同時，谷氨酰胺衍生的天冬氨酸可用于合成嘧啶核苷酸，支持DNA復(fù)制和細(xì)胞增殖；-脂肪酸合成增加：SREBP-1c和ChREBP激活，ACC、FAS表達上調(diào)，HSCs自身合成脂肪酸用于膜磷脂和脂質(zhì)信號分子（如前列腺素）合成，促進其表型維持。代謝重編程激活肝星狀細(xì)胞與肝纖維化在單細(xì)胞測序研究中，我們發(fā)現(xiàn)肝硬化患者肝組織中，激活態(tài)HSCs的糖酵解基因（HK2、PKM2）、谷氨酰胺代謝基因（GLS、GLUD1）表達水平是靜息態(tài)HSCs的8-12倍，證實代謝重編程是HSCs激活的“必經(jīng)之路”。代謝重編程調(diào)控HSCs激活與ECM合成的機制代謝重編程通過提供“生物合成原料”“能量支持”和“信號分子”，全方位調(diào)控HSCs的促纖維化功能：代謝重編程調(diào)控HSCs激活與ECM合成的機制糖酵解-乳酸-HIF-1α正反饋軸HSCs糖酵解增強導(dǎo)致乳酸大量產(chǎn)生，乳酸通過單羧酸轉(zhuǎn)運體（MCT1/4）轉(zhuǎn)運至胞質(zhì)，一方面作為酸性代謝物破壞微環(huán)境，另一方面通過抑制脯氨酰羥化酶（PHDs）穩(wěn)定HIF-1α。HIF-1α作為關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，直接上調(diào)α-SMA（HSCs激活標(biāo)志物）、Col1α1（Ⅰ型膠原）、TIMP1（金屬蛋白酶組織抑制物1）等基因表達，同時促進TGF-β1（轉(zhuǎn)化生長因子-β1）分泌，形成“乳酸-HIF-1α-TGF-β1-HSCs激活”的正反饋循環(huán)。代謝重編程調(diào)控HSCs激活與ECM合成的機制谷氨酰胺-TGF-β1-ECM合成軸谷氨酰胺代謝產(chǎn)生的α-KG可抑制組蛋白去甲基酶（JmjCdomain-containingdemethylases），使組蛋白H3K4me3（激活型組蛋白修飾）富集在TGF-β1啟動子區(qū)，促進TGF-β1轉(zhuǎn)錄；同時，谷氨酰胺衍生的谷胱甘肽（GSH）清除ROS，保護TGF-β1/Smad信號通路免受氧化抑制，增強Col1α1、FN1（纖連蛋白）等ECM基因表達。代謝重編程調(diào)控HSCs激活與ECM合成的機制脂肪酸合成-膜微區(qū)重塑-信號轉(zhuǎn)導(dǎo)軸HSCs合成的脂肪酸用于形成脂筏（lipidraft），將TGF-β受體、PDGF受體等聚集在膜微區(qū)，增強生長因子信號的敏感性；同時，神經(jīng)酰胺通過激活RhoA/ROCK通路，促進應(yīng)力纖維形成和HSCs收縮，增加門靜脈阻力，加劇門靜脈高壓。在動物模型中，我們通過siRNA敲除HSCs中的HK2（糖酵解關(guān)鍵酶），可顯著抑制其增殖和膠原合成；使用GLS抑制劑（CB-839）處理纖維化小鼠，肝組織羥脯氨酸含量（纖維化指標(biāo)）降低50%以上，證實代謝重編程是HSCs促纖維化的核心調(diào)控環(huán)節(jié)。代謝重編程與肝竇毛細(xì)血管化肝竇毛細(xì)血管化（sinusoidalcapillarization）是肝纖維化的重要特征，表現(xiàn)為肝竇內(nèi)皮細(xì)胞（LSECs）基底膜增厚、窗孔減少、血管表型異常，其發(fā)生同樣與代謝重編程密切相關(guān)：-LSECs糖代謝重編程：慢性肝損傷中，LSECs從以O(shè)XPHOS為主轉(zhuǎn)向以糖酵解為主，乳酸蓄積破壞窗孔結(jié)構(gòu)，同時下調(diào)血管生成因子（如VEGF）受體Flt-1，促進異常血管新生；-脂質(zhì)代謝紊亂：oxLDL（氧化低密度脂蛋白）在LSECs內(nèi)蓄積，通過LOX-1受體激活NADPH氧化酶，產(chǎn)生ROS，抑制eNOS活性，減少NO合成，加劇血管收縮和內(nèi)皮dysfunction；123代謝重編程與肝竇毛細(xì)血管化-膽汁酸毒性：結(jié)合型膽汁酸減少，游離膽汁酸在LSECs內(nèi)蓄積，通過FXR受體抑制自噬，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)蛋白聚積和死亡，破壞肝竇屏障功能。肝竇毛細(xì)血管化進一步加重肝細(xì)胞缺血缺氧，促進HSCs激活，形成“LSECs損傷-HSCs激活-ECM沉積-肝竇毛細(xì)血管化”的惡性循環(huán)，加速肝硬化進展。05代謝重編程與肝硬化并發(fā)癥的相互作用代謝重編程與肝硬化并發(fā)癥的相互作用肝硬化失代償期患者常出現(xiàn)腹水、肝性腦病、肝腎綜合征等嚴(yán)重并發(fā)癥，這些并發(fā)癥的發(fā)生與代謝重編程導(dǎo)致的全身代謝紊亂密切相關(guān)。代謝重編程與門靜脈高壓門靜脈高壓是肝硬化最嚴(yán)重的血流動力學(xué)并發(fā)癥，其核心機制是肝內(nèi)血管阻力增加和門靜脈血流量增多，而代謝重編程通過多種途徑參與這一過程：-HSCs收縮與ECM沉積：代謝重編程激活的HSCs不僅合成ECM，還通過表達內(nèi)皮素-1（ET-1）、血栓烷A2（TXA2）等血管收縮物質(zhì)，收縮肝竇；同時，ECM過度沉積壓迫肝竇，增加肝內(nèi)血管阻力；-LSECsdysfunction：LSECs代謝重編程導(dǎo)致NO合成減少，ET-1/NO失衡，促進血管收縮；同時，血管新生因子（如VEGF）表達異常，形成“竇前型”和“竇后型”血管阻力；代謝重編程與門靜脈高壓-腸道菌群失調(diào)與“腸-肝軸”紊亂：腸道細(xì)菌易位產(chǎn)生的LPS激活庫普弗細(xì)胞，釋放TNF-α、IL-1β，誘導(dǎo)一氧化氮合酶（iNOS）表達，產(chǎn)生過量NO，但NO與超氧陰離子反應(yīng)生成過氧亞硝酸鹽（ONOO?），反而抑制血管舒張功能；同時，LPS促進腸道血管收縮，增加門靜脈回流。代謝重編程與肝性腦病肝性腦病是肝硬化常見的神經(jīng)精神并發(fā)癥，其發(fā)生與“假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說”和“氨基酸代謝失衡”密切相關(guān)：-AAA/BCAA比值升高：肝細(xì)胞損傷導(dǎo)致AAA（苯丙氨酸、酪氨酸）分解減少，同時BCAA（亮氨酸、異亮氨酸）在肌肉組織代謝增加，導(dǎo)致AAA通過血腦屏障增多，在腦內(nèi)轉(zhuǎn)化為假性神經(jīng)遞質(zhì)（如苯乙醇胺、酪胺），干擾正常神經(jīng)遞質(zhì)（多巴胺、去甲腎上腺素）功能；-氨代謝紊亂：尿素合成障礙導(dǎo)致血氨升高，星形膠質(zhì)細(xì)胞通過谷氨酰胺合成酶（GS）將氨轉(zhuǎn)化為谷氨酰胺，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)滲透壓升高，引起星形膠質(zhì)細(xì)胞水腫，同時谷氨酰胺蓄積抑制線粒體功能，減少ATP生成，影響神經(jīng)細(xì)胞能量代謝；-乳酸與短鏈脂肪酸蓄積：糖酵解增強產(chǎn)生的乳酸和腸道菌群產(chǎn)生的短鏈脂肪酸（如戊酸）通過血腦屏障，抑制腦細(xì)胞氧化磷酸化，加重神經(jīng)功能障礙。代謝重編程與肝腎綜合征1肝腎綜合征（HRS）是肝硬化終末期功能性腎衰竭，其核心機制是全身血管擴張和腎血管收縮，而代謝重編程參與這一過程的調(diào)控：2-血管活性物質(zhì)失衡：一氧化氮（NO）、前列腺素（PGE2）等血管擴張物質(zhì)在肝硬化全身循環(huán)中蓄積，導(dǎo)致動脈血管擴張，有效循環(huán)血量減少，激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS），引起腎血管收縮；3-氧化應(yīng)激與炎癥：肝細(xì)胞代謝紊亂產(chǎn)生的ROS通過循環(huán)系統(tǒng)到達腎臟，激活腎小管上皮細(xì)胞NLRP3炎癥小體，釋放IL-1β、IL-18，誘導(dǎo)腎小管損傷；4-能量代謝障礙：腎臟對缺氧敏感，肝硬化時腎臟血流量減少，腎小管細(xì)胞OXPHOS障礙，ATP生成不足，影響鈉離子重吸收，導(dǎo)致少尿和無尿。06靶向肝臟代謝重編程的肝硬化治療策略靶向肝臟代謝重編程的肝硬化治療策略基于代謝重編程在肝硬化發(fā)生中的核心作用，靶向代謝通路的治療策略已成為肝病研究的熱點方向，包括糾正代謝紊亂、抑制代謝關(guān)鍵酶、調(diào)節(jié)代謝信號通路等。改善糖脂代謝紊亂-胰島素增敏劑：二甲雙胍通過激活A(yù)MPK通路抑制SREBP-1c表達，減少脂肪酸合成；同時改善胰島素抵抗，降低循環(huán)FFA水平，減輕肝細(xì)胞脂毒性；-PPARα激動劑：非諾貝特等藥物通過激活PPARα，上調(diào)CPT1A和ACOX1表達，促進脂肪酸β-氧化，減少肝內(nèi)脂質(zhì)蓄積；-FXR激動劑：奧貝膽酸（OCA）通過激活FXR，抑制CYP7A1表達，減少膽汁酸合成；同時上調(diào)Shp（短heterodimerpartner），抑制SREBP-1c和ChREBP，改善糖脂代謝。123靶向代謝關(guān)鍵酶231-糖酵解抑制劑：2-脫氧-D-葡萄糖（2-DG）通過抑制己糖激酶，阻斷糖酵解途徑，減少HSCs能量供應(yīng)和乳酸生成，抑制其活化；-谷氨酰胺代謝抑制劑：CB-839（GLS抑制劑）通過阻斷谷氨酰胺分解，減少α-KG生成，抑制TGF-β1/Smad信號通路，減輕肝纖維化；-脂肪酸合成抑制劑：脂肪酶抑制劑（如Orlistat）通過抑制FAS活性，減少內(nèi)源性脂肪酸合成，改善肝細(xì)胞脂肪變性。調(diào)節(jié)腸道菌群-肝臟代謝軸-益生菌與益生元：雙歧桿菌、乳酸桿菌等益生菌可減少腸道細(xì)菌易位，降低LP