2023年9月阿爾茨海默病近20年未有突破性藥物，Aβ抗體藥物獲批給患者帶來新希望?我國進(jìn)入老齡化社會，60歲及以上人口數(shù)量及占全國人口比重逐年攀升，預(yù)計(jì)到2035年左右，我國60歲及以上老年人口將突破4億，在總?cè)丝谥械恼急葘⒊^30%。截止2020年，我國阿爾茨海默病（AD）患者數(shù)量已接近千萬，隨著老齡化加速，預(yù)計(jì)未來患者規(guī)模還將進(jìn)一步擴(kuò)大。目前AD的致病機(jī)制還不完全明晰，主流的觀點(diǎn)是β淀粉樣蛋白和Tau蛋白假說。?AD的診療過程分為檢查、診斷和治療三步。檢查由臨床量表評估、影像和實(shí)驗(yàn)室檢查組成，其中量表的評估相對主觀，影像和實(shí)驗(yàn)室檢查可以提供病理相關(guān)的生物標(biāo)志物信息。結(jié)合生物標(biāo)志物以及臨床癥狀兩方面，可以對AD進(jìn)行確診。PET檢查根據(jù)標(biāo)記物質(zhì)不同可分為：顯示Aβ在腦中的分布情況的Aβ-PET，并可以半定量評價；針對病理性錯誤折疊的Tau蛋白的tau-PET；評估腦內(nèi)的葡萄糖代謝水平的FDG-PET。預(yù)計(jì)隨著治療藥物和檢查方法的可及性提高，早診的需求也會迎來爆發(fā)式增長。?AD的藥物治療是需要終身服藥的，但在我國近75%的患者服藥時間在3年以下，當(dāng)前治療藥物藥效不佳，價格昂貴是患者滲透率低的主要痛點(diǎn)。目前患者可及的藥物很少，近20年無新藥獲FDA批準(zhǔn)，僅有多奈哌齊、鹽酸美金剛等5款緩解癥狀的藥品。國內(nèi)市場中上述5款藥品的原研企業(yè)暫據(jù)領(lǐng)先地位，隨著近幾年藥品納入集采，仿制藥競爭激烈，藥品價格大幅下降，患者滲透率也有提高。2021年以來，基于β淀粉樣蛋白假說設(shè)計(jì)的新藥Aduhelm和Leqembi（均由渤健和衛(wèi)材聯(lián)合開發(fā)）陸續(xù)獲FDA批準(zhǔn)，禮來同路徑的Donanemab也在FDA審評中。Leqembi和Donanemab均在國內(nèi)提交了上市申請，不久也將惠及國內(nèi)廣大患者。但Aduhelm上市后爭議較多，銷售情況不佳，基于Aβ假說設(shè)計(jì)的新藥的路徑是否成功還要觀察Leqembi的實(shí)際臨床反饋和銷售情況。?截止2023年1月，在ClinicalTrials注冊的治療AD的臨床試驗(yàn)有187個，141種治療藥物，其中進(jìn)入III期的36種，包括小分子、生物制劑等，涉及Aβ假說、tau蛋白假說、抑制神經(jīng)炎癥等多個病理機(jī)制?；贏β假說開發(fā)的疫苗可能是未來的一個突破口，干細(xì)胞治療、基因治療等新興療法也處在早期臨床探索階段，可能開辟新的思路。阿爾茨海默病致病機(jī)理01阿爾茨海默病致病機(jī)理01中國老齡化加速，65歲以上老人占比持續(xù)提升30000250002000015000100005000060周歲及以上老年人口數(shù)量65周歲及以上老年人口數(shù)量60周歲及以上老年人口占全國總?cè)丝诒戎?5周歲及以上老年人口占全國總?cè)丝诒戎?13352234021335203721326213902145249.710.12673625570264022673625570250872422223252250872422219437127779.415037159611672417767190642005619064201220132014201520162017201820192020202140.035.030.025.020.05.00.02012-2021年全國老年人口數(shù)量及占全來源：國家統(tǒng)計(jì)局我國阿爾茨海默病患者近千萬，女性患病率高于男性?2019年，因AD及其他癡呆死亡32萬人，死因順位由?假設(shè)983萬患者中有500萬患者服用藥品，且藥品年治療來源：中國阿爾茨海默病報告2021致病機(jī)理尚不明確，β淀粉樣蛋白假說和Tau蛋白假說是主流?Aβ肽是淀粉樣蛋白斑塊的主要成分，由淀粉樣前體蛋白(APP)代謝產(chǎn)生。?健康狀態(tài)下，APP在膜附近被α-分泌酶切割，傳遞有關(guān)）40和42個氨基酸的Aβ肽）?Aβ肽聚集成低聚物和原纖維，對細(xì)胞功能產(chǎn)生毛細(xì)血管血流受損以及通過刺激tau過度?Tau蛋白在微管組裝和神經(jīng)元軸突的穩(wěn)定以及微?健康狀態(tài)下，tau蛋白以可溶單體的形式存在?；紒碓矗篈lzheimerDisease:AnUpdateonPathobiologyandTreatmentStrategies02阿爾茨海默病診斷：量表評估、影像學(xué)和實(shí)驗(yàn)02AD診斷：量表評估、影像學(xué)和實(shí)驗(yàn)室檢查多種方法學(xué)并用檢查檢查診斷?臨床評估（認(rèn)知、行為、功能評估）?腦影像學(xué)檢查（結(jié)構(gòu)、功能影像學(xué)）?實(shí)驗(yàn)室檢查（腦脊液、血液檢查，基因測?臨床綜合征定義(癥狀/體征)?生物學(xué)定義（ATN框架）?癥狀分期（0-6期）?認(rèn)知癥狀的治療?精神行為癥狀的治療來源：中國阿爾茨海默病患者診療現(xiàn)狀調(diào)研報告AD診斷：基于生物標(biāo)志物以及臨床癥狀兩方面?根據(jù)患者認(rèn)知障礙的程度，劃分為0期至6期共7個臨床階段。?0期指患者無臨床癥狀也不存在生物標(biāo)志物異常，但攜帶有?當(dāng)需要判斷AD所處階來源：中國阿爾茨海默病癡呆診療指南(2020年版)臨床評估以量表為主，結(jié)果相對主觀目前臨床評估的方法主要是通過各種量表，由具有一定資質(zhì)的神經(jīng)心理評估師或相關(guān)專業(yè)人員，按照主診醫(yī)師的要求對患者進(jìn)行測試。計(jì)算機(jī)化的認(rèn)知篩查也有一定的應(yīng)用，但不能單純依靠計(jì)算機(jī)篩查的結(jié)果作出診斷。檢出癡呆的敏感度高，特異度低，對MCI的檢出癡呆和MCI的性能較高來源：中國阿爾茨海默病癡呆診療指南(2020年版)ATN三類生物標(biāo)志物，揭示疾病演變2023年7月16日，阿爾茨海默病協(xié)會國際會議（AAIC）公布了最新的AD診斷指南草案，①AD核心生物標(biāo)志物：反映Aβ積聚的生物標(biāo)志物（腦脊液標(biāo)志物相比血漿標(biāo)志物對疾病預(yù)測的準(zhǔn)確率更高，但因是來源：公開資料，弘則研究整理結(jié)構(gòu)影像學(xué)和功能影像學(xué)是疾病診斷的重要方法正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像（PET根據(jù)標(biāo)記物質(zhì)不①Aβ-PET：顯示Aβ在腦中的分布情況，來源：公開資料，弘則研究整理三類PET顯像劑，助力AD早診斷Neuraceq準(zhǔn)；與Aβ斑塊結(jié)合的特異性更高，皮質(zhì)保留與11C-向批的tau蛋白顯像劑；與Aβ相比，Tau蛋白尺業(yè)投資的新旭生技18F-/來源：公開資料，弘則研究整理多種PET顯像劑聯(lián)合使用助力AD早診?持續(xù)性或進(jìn)行性原因不明的輕度認(rèn)知損害患者或臨床鑒別診斷困難的癡呆患者，首選18F-FDGPET顯像，如低代謝模式無特異性可繼續(xù)完善Aβ-PET顯像。?有明確認(rèn)知功能下降，考慮診斷為“可能的阿爾茨海默病”，但臨床表現(xiàn)不典型、可能有混合病因時，推薦行Aβ-PET顯像（或腦脊液Aβ測定），如果Aβ-PET呈陰性，可繼續(xù)完善18F-FDGPET顯像。?Aβ-PET的局限性：①不能評估AD病人病情嚴(yán)重程度。研究結(jié)果顯示，PIB-PET成像與AD嚴(yán)重程度不相關(guān)。這與AD病人腦淀粉樣蛋白沉積趨于穩(wěn)定有關(guān)。②部分正常老年人存在與MCI和AD相似的額葉、外側(cè)顳葉和頂葉淀粉樣蛋白沉積。說明淀粉樣蛋白PET陽性并不能診斷AD。③現(xiàn)有的Aβ-PET示蹤劑與不溶性片狀淀粉樣蛋白結(jié)合率高，而與臨床癥狀相關(guān)性更高的可溶性淀粉樣蛋白低聚物結(jié)合率低。早診需求大，但國內(nèi)顯像劑產(chǎn)品選擇不多?目前我國綜合醫(yī)院門診早期癡呆診斷率僅0.1%，PET顯像劑18F-FDG，東誠藥業(yè)和中國同輻呈現(xiàn)雙寡頭格局，江蘇華益2019年6月獲批。先通醫(yī)藥氟[18F]貝他苯注射液2023.9.15獲批，是國內(nèi)首個獲批的Aβ-PET顯像劑。臨床分期的金標(biāo)準(zhǔn)：CDR量表主要項(xiàng)，其他5項(xiàng)為次要項(xiàng)，?研究顯示，CDR-SB能夠區(qū)分來源：《建立適用于我國臨床環(huán)境的癡呆篩查和診斷標(biāo)準(zhǔn)化系統(tǒng)》阿爾茨海默病治療：03藥物給患者帶A阝抗體類藥物是目前唯一獲批上市的可延緩疾病進(jìn)展的藥物（MCI）?Aβ抗體類藥物是目前唯一獲批上市的可延緩疾病進(jìn)展的一類藥物，首款藥物Aducanumab于2021年獲FDA批準(zhǔn)。2023年7月FDA完全批準(zhǔn)了第二款藥物L(fēng)ec?在Aβ抗體類藥物上市前，AD的治療目的主要是改善認(rèn)知和精神癥狀，這些藥物上市時間大多很早，治療效果有限，無法改變AD患者的疾病進(jìn)展。改善認(rèn)知癥狀藥物分為膽?精神行為癥狀改善類藥物獲批的適應(yīng)癥主要是針對抑郁癥、精神分裂癥等精神疾病，不是AD治療的一（原研藥企）（渤健/衛(wèi)材）5.6萬）（原研藥企）（渤健/衛(wèi)材）5.6萬）阿杜那單抗侖卡奈單抗（Leqembi）III期EMERGE試驗(yàn)：共1638位早期AIII期Clarity-AD研究：共1795位早期AD一次，接受治療18個月后，CDR-SB）；III期TRAILBLAZER-ALZ2試）；（2022）和輕度AD（渤健/衛(wèi)材）（禮來）-?開發(fā)成本高，研發(fā)周期長，失敗率高。A來源：公開資料，弘則研究整理DonanemabDonanemab?靶向Aβ單體的Solanezumab（禮來）、Aβ低聚體和纖維的樣蛋白的級聯(lián)產(chǎn)生干擾。但?γ-分泌酶抑制劑（GSI）可抑制來源：Acriticalappraisalofamyloid_x0002_β-targetingtherapiesforAlzheimerdiseaseAD用藥多奈哌齊、美金剛占據(jù)市場主流，療效不佳是現(xiàn)有藥物的主要痛點(diǎn)我國阿爾茨海默病患者用藥情況調(diào)查（2020）患者服藥情況來源：中國阿爾茨海默病患者診療現(xiàn)狀調(diào)研報告近20年無新藥獲批，國內(nèi)仿制藥競爭激烈（原研藥企）/（衛(wèi)材）癡呆（2013年（諾華）（2018）/（唯一透皮貼劑）（強(qiáng)生/武田）（2018）樣本醫(yī)院市場）//NMDA受（靈北制藥）（2018）（2020）家/來源：醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報，IQVIA，米內(nèi)網(wǎng)傳統(tǒng)藥物集采降價顯著，患者滲透率提升////////集采后，國產(chǎn)仿制藥搶占大量患者資源，但原研藥依靠高單價仍保有絕對的銷售額領(lǐng)先。隨著競爭的進(jìn)一步加劇，原研藥覆蓋患者比例可能進(jìn)一步減少。來源：PDB精神類藥物可緩解部分癥狀，但可能加重認(rèn)知損害林未進(jìn)口來源：公開資料，弘則研究整理藥企也在探索中藥在阿爾茨海默癥領(lǐng)域的功效進(jìn)口(ADL:SMD=-1.34)以及總體(CGIC進(jìn)口（1500元/7g*10）（50元/5g*10）//（康弘藥業(yè)）//?中藥的研發(fā)成本相對較低，阿爾茨海默病的市場規(guī)模高達(dá)數(shù)百上千億，以小博大，未來中藥企業(yè)的嘗試可能會更多。來源：公開資料，弘則研究整理0404小分子藥物近半壁江山，生物藥勢頭猛烈來源：Alzheimer’sdiseasedrugdevelopmentpipeline:2023臨床研究藥物匯總I：禮來緊隨其后，羅氏鍥而不舍gantenerumab的新版本，針對gantenerumab的效應(yīng)域(Fc)上，應(yīng)武田來源：公開資料，弘則研究整理2022年12月公布的一項(xiàng)509位早期AD患者NE3107誘導(dǎo)酮癥，改善線粒體和別。第二代藥物AC-SD-03PK結(jié)果更好，III期臨床試元制海馬神經(jīng)元過度活躍）2012-2016年的三項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)結(jié)果諾和諾德III期試驗(yàn)進(jìn)行中，預(yù)計(jì)2026年10月研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，服用GLP-1激除了Aβ沉積機(jī)制外，過度磷酸化的tau蛋白（ptau）聚集成成對的螺旋片段，導(dǎo)致神經(jīng)原纖維纏結(jié)（NFT）和持續(xù)的免疫反應(yīng)和炎癥也是AD的病理特點(diǎn)，針對這些藥企設(shè)計(jì)了不來源：公開資料，弘則研究整理?2021年，在韓國開展的針對中重度AD的II期結(jié)?2022年，在美國開啟針對輕中度AD的II期臨床，預(yù)計(jì)Amilomotide（CAD-106）諾華2015年開啟II/III期試驗(yàn)，2019年2022年宣布的部分II期結(jié)果顯示，安全性和安慰2023年1月發(fā)布Ib/II期試驗(yàn)的中期分析顯示，低劑2022年12月發(fā)布Ib/IIa試驗(yàn)結(jié)果顯示，所有參與者疫苗制劑的研發(fā)已布局多年，雖然諾華終止了研發(fā)，但后起之秀ACImmune和強(qiáng)生聯(lián)合開發(fā)的疫苗產(chǎn)品初見成效，該類產(chǎn)品未來的試驗(yàn)數(shù)據(jù)值得關(guān)注。來源：公開資料，弘則研究整理臨床研究藥物匯總IV：創(chuàng)新療法，充滿可能同的功效，可以穿過血腦屏障，?2021年9月完成的一項(xiàng)32人的I?2021年12月開啟一項(xiàng)48人的IIa期2022年3月宣布的一項(xiàng)15人的I/II?2023年3月宣布的一項(xiàng)46人的IbAD患者腦脊液中的可溶性tau蛋白，在L