制藥企業(yè)研發(fā)中心藥物研究員實(shí)習(xí)報(bào)告一、摘要2023年7月1日至2023年8月31日，我在某制藥企業(yè)研發(fā)中心擔(dān)任藥物研究員實(shí)習(xí)生，參與抗炎藥物靶點(diǎn)篩選項(xiàng)目。通過高通量篩選技術(shù)，對(duì)5000個(gè)化合物進(jìn)行體外活性測(cè)試，篩選出12個(gè)候選化合物，其中3個(gè)化合物在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中顯示IC50值低于10μM，進(jìn)入后續(xù)優(yōu)化階段。熟練應(yīng)用分子對(duì)接、實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)分析軟件及濕實(shí)驗(yàn)操作，完成了文獻(xiàn)調(diào)研報(bào)告，系統(tǒng)梳理了靶點(diǎn)相關(guān)研究進(jìn)展。提煉出“基于結(jié)構(gòu)相似性快速篩選”的方法論，可應(yīng)用于類似藥物研發(fā)項(xiàng)目中，提升篩選效率約30%。二、實(shí)習(xí)內(nèi)容及過程2023年7月1日到8月31日，我在一家制藥公司研發(fā)部干實(shí)習(xí)，崗位是藥物研究員。實(shí)習(xí)目標(biāo)是把學(xué)校學(xué)的分子模擬知識(shí)用到實(shí)際項(xiàng)目中，了解新藥研發(fā)全流程。單位規(guī)模不大，但氛圍挺活躍，老板是化學(xué)背景，團(tuán)隊(duì)專注小分子抗炎藥開發(fā)，主要做靶點(diǎn)驗(yàn)證和化合物篩選。我跟著師兄做抗炎靶點(diǎn)篩選，具體是TNFα抑制項(xiàng)目。初期幫忙整理文獻(xiàn)，建立化合物庫，用了PDBe數(shù)據(jù)庫下載了5000個(gè)化合物結(jié)構(gòu)，用Schrodinger軟件做分子對(duì)接，篩選出200個(gè)高結(jié)合能候選分子。之后參與體外實(shí)驗(yàn)，在細(xì)胞系上測(cè)試活性，我負(fù)責(zé)3個(gè)系列共12個(gè)化合物的MTT實(shí)驗(yàn)，設(shè)置6個(gè)濃度梯度，每天看細(xì)胞存活率。結(jié)果顯示3個(gè)化合物IC50低于10μM，其中A化合物最理想，IC50值3.2μM，比文獻(xiàn)報(bào)道的活性強(qiáng)約2倍。過程里遇到兩件事挺有意思。一是高通量篩選的平行實(shí)驗(yàn)誤差控制，有些孔板讀數(shù)偏差大，最后發(fā)現(xiàn)是加樣時(shí)槍頭沒準(zhǔn)，重新校準(zhǔn)移液器后數(shù)據(jù)準(zhǔn)多了。二是分子對(duì)接結(jié)果跟實(shí)驗(yàn)不符，A化合物理論上應(yīng)該很強(qiáng)，但實(shí)驗(yàn)效果一般，后來查到靶點(diǎn)變構(gòu)效應(yīng)，意識(shí)到不能光看結(jié)合能。師兄教我用Excel做數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，還介紹了Origin繪圖，以前只會(huì)看文獻(xiàn)，現(xiàn)在能自己處理實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。最大的收獲是明白藥物研發(fā)不是簡(jiǎn)單的“分子靶點(diǎn)活性”，得結(jié)合結(jié)構(gòu)生物學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)考慮。公司培訓(xùn)機(jī)制一般，理論培訓(xùn)就一周，很多實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)靠看SOP，希望以后能系統(tǒng)化些。崗位匹配度還可以，但感覺濕實(shí)驗(yàn)操作機(jī)會(huì)少了點(diǎn)，如果我能早點(diǎn)學(xué)用液相色譜儀就好了。三、總結(jié)與體會(huì)這8周實(shí)習(xí)，從2023年7月1日到8月31日，感覺像是從書本走向?qū)嶒?yàn)室的過渡。剛開始面對(duì)5000個(gè)化合物篩選任務(wù)時(shí)，挺懵的，分子對(duì)接結(jié)果跟后續(xù)細(xì)胞實(shí)驗(yàn)IC50值3.2μM（低于10μM算有效）對(duì)不上，心里挺打鼓。后來跟著師兄把靶點(diǎn)晶體結(jié)構(gòu)重新看，才搞懂變構(gòu)效應(yīng)這回事，分子對(duì)接只看靜態(tài)結(jié)合，實(shí)際蛋白可能構(gòu)象變了。這種從錯(cuò)誤中學(xué)習(xí)的過程，比學(xué)?？荚囉惺斋@多了。實(shí)習(xí)最大的價(jià)值是讓我看清了藥物研發(fā)不是線性過程，文獻(xiàn)里的靶點(diǎn)驗(yàn)證、高通量篩選、體外活性測(cè)試環(huán)環(huán)相扣，任何一個(gè)環(huán)節(jié)出問題都會(huì)影響最終結(jié)果。比如我負(fù)責(zé)的12個(gè)化合物測(cè)試，3個(gè)進(jìn)了下一輪，這個(gè)轉(zhuǎn)化率雖然不算高，但每個(gè)數(shù)據(jù)背后都是幾小時(shí)的手工操作和細(xì)胞觀察，才明白“發(fā)表數(shù)據(jù)容易，拿到候選化合物難”不是空話。現(xiàn)在回頭看，學(xué)校教的藥理學(xué)、有機(jī)化學(xué)、分子模擬，每個(gè)都成了真刀真槍的武器。這次經(jīng)歷直接改變了我對(duì)職業(yè)規(guī)劃的設(shè)想。以前覺得做研究員就是埋頭實(shí)驗(yàn)，現(xiàn)在知道項(xiàng)目進(jìn)展快慢關(guān)鍵在流程整合和信息傳遞，比如實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)及時(shí)更新給理論計(jì)算組，能減少很多重復(fù)工作。公司雖然培訓(xùn)一般，但讓我意識(shí)到自己需要補(bǔ)課的地方：比如實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)要更嚴(yán)謹(jǐn)，我現(xiàn)在在啃SOP指南，準(zhǔn)備下學(xué)期考個(gè)GLP基礎(chǔ)證書，至少知道怎么規(guī)范操作。行業(yè)趨勢(shì)我看得很清楚，AI輔助藥物設(shè)計(jì)已經(jīng)不新鮮，但最終候選化合物還是要靠實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，這兩者的結(jié)合點(diǎn)是未來核心競(jìng)爭(zhēng)力。從學(xué)生到實(shí)習(xí)生的轉(zhuǎn)變，就是從“學(xué)知識(shí)”變成“用知識(shí)解決問題”。每天盯著96孔板看顏色變化，半夜核對(duì)實(shí)驗(yàn)記錄，才知道科研人員說的“責(zé)任”具體有多重。這種感覺挺累，但挺充實(shí)，至少現(xiàn)在知道以后想進(jìn)這行，光有書本知識(shí)遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，還得動(dòng)手、還得懂?dāng)?shù)據(jù)分析、還得能扛住壓力。這段經(jīng)歷就像給我打了疫苗，以后再遇到困難，心里至少有底了。四、致謝感謝在實(shí)習(xí)期間給予我指導(dǎo)和幫助的團(tuán)隊(duì)，謝謝師兄帶我熟悉項(xiàng)目流程，還