NCCN臨床實(shí)踐指南：皮膚黑色素瘤（2025.V2）精準(zhǔn)診療，守護(hù)皮膚健康目錄第一章第二章第三章更新背景與范圍診斷與分期規(guī)范生物標(biāo)志物與分層治療目錄第四章第五章第六章局部-全身協(xié)同治療新輔助與耐藥管理多學(xué)科協(xié)作與隨訪更新背景與范圍1.免疫治療核心地位特瑞普利單抗基于中國(guó)MELATORCH研究數(shù)據(jù)獲批晚期黑色素瘤一線適應(yīng)癥并納入醫(yī)保，填補(bǔ)了本土Ⅲ期循證空白，成為首個(gè)兼具標(biāo)準(zhǔn)治療與可及性的免疫基石藥物。一線治療突破免疫檢查點(diǎn)抑制劑通過(guò)解除T細(xì)胞抑制信號(hào)，與放療/瘤內(nèi)治療釋放的腫瘤抗原（DAMPs）協(xié)同激活原位疫苗效應(yīng)，顯著提升抗腫瘤免疫應(yīng)答的深度與持久性。聯(lián)合增效機(jī)制針對(duì)免疫治療失敗患者，TIL療法（如Lifileucel）在二線及以上治療中展現(xiàn)31.4%的客觀緩解率及36.5個(gè)月中位緩解持續(xù)時(shí)間，為耐藥患者提供新選擇。后線治療拓展多模式協(xié)同放療、瘤內(nèi)注射（如溶瘤病毒）及介入治療通過(guò)物理減瘤與免疫調(diào)節(jié)雙重作用，突破腦/肝轉(zhuǎn)移灶的免疫抑制微環(huán)境，與全身治療形成“局部-全身”聯(lián)動(dòng)。原位疫苗效應(yīng)局部治療誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞免疫原性死亡，釋放危險(xiǎn)信號(hào)激活樹(shù)突細(xì)胞，增強(qiáng)系統(tǒng)免疫治療的抗原呈遞效率，尤其適用于寡轉(zhuǎn)移灶的精準(zhǔn)打擊。癥狀控制優(yōu)勢(shì)針對(duì)關(guān)鍵臟器轉(zhuǎn)移（如骨、腦），立體定向放療（SBRT）可快速緩解疼痛或神經(jīng)癥狀，同時(shí)避免傳統(tǒng)化療的全身毒性。多學(xué)科協(xié)作（MDT）新版指南強(qiáng)調(diào)外科、放療科與腫瘤內(nèi)科的聯(lián)合決策，個(gè)體化制定局部干預(yù)時(shí)機(jī)（如新輔助階段或免疫治療同步）。局部手段整合框架分層治療策略根據(jù)亞型（皮膚/肢端/黏膜）、基因突變（如BRAF狀態(tài)）及轉(zhuǎn)移負(fù)荷劃分人群，皮膚型優(yōu)先免疫治療，肢端/黏膜型需探索靶向聯(lián)合方案。醫(yī)保全覆蓋支持特瑞普利單抗一線及二線適應(yīng)癥均納入醫(yī)保，降低治療經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，推動(dòng)免疫治療在全程管理中的無(wú)縫銜接。生存質(zhì)量?jī)?yōu)化通過(guò)姑息性局部治療（如肝轉(zhuǎn)移栓塞）聯(lián)合系統(tǒng)治療，平衡腫瘤控制與患者功能狀態(tài)，延長(zhǎng)有質(zhì)量生存期。晚期患者全程管理診斷與分期規(guī)范2.活檢方式選擇切除活檢的優(yōu)先性：完整切除活檢是診斷原發(fā)性黑色素瘤的首選方法，可確保獲取足夠組織樣本用于病理評(píng)估，避免因部分取樣導(dǎo)致的診斷誤差，尤其適用于臨床高度懷疑的皮損。特殊部位的靈活應(yīng)用：對(duì)于面部、手掌/足底等美容或功能敏感區(qū)域，可考慮切取活檢（如打孔活檢），但需確保取材深度足夠，包含真皮深層結(jié)構(gòu)以評(píng)估浸潤(rùn)情況。避免刮取活檢的局限性：刮取或削切活檢可能因組織破碎影響病理判斷，僅適用于無(wú)法切除的晚期病變或轉(zhuǎn)移灶的輔助診斷，不推薦用于原發(fā)性黑色素瘤的初始評(píng)估。原發(fā)灶評(píng)估高頻超聲的應(yīng)用：適用于術(shù)前評(píng)估腫瘤厚度（>1mm時(shí)準(zhǔn)確性較高）及周圍組織浸潤(rùn)程度，輔助制定手術(shù)方案，但對(duì)微小浸潤(rùn)灶敏感性有限。區(qū)域淋巴結(jié)篩查：對(duì)臨床可疑淋巴結(jié)（質(zhì)地硬、固定或增大）應(yīng)行超聲引導(dǎo)下細(xì)針穿刺活檢（FNA），避免盲目切除；對(duì)厚度>1mm的原發(fā)灶建議前哨淋巴結(jié)活檢（SLNB）。要點(diǎn)一要點(diǎn)二遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移排查CT/PET-CT的適用場(chǎng)景：III期以上患者需全身評(píng)估，PET-CT對(duì)代謝活躍的轉(zhuǎn)移灶（如肺、肝）檢出率優(yōu)于CT；骨轉(zhuǎn)移首選骨掃描或MRI。腦部MRI的必要性：出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀或晚期患者（IV期）必須行增強(qiáng)MRI，其對(duì)微小腦轉(zhuǎn)移灶的靈敏度顯著高于CT。超聲和影像檢查指征生物標(biāo)志物與分層治療3.耐藥后跨線策略：靶向治療進(jìn)展后需重新活檢評(píng)估分子特征，可選OR雙免疫或TIL療法（Lifileucel），腦轉(zhuǎn)移患者需聯(lián)合局部放療以突破免疫屏障。突變陽(yáng)性靶向優(yōu)先：BRAFV600突變患者首選BRAF/MEK抑制劑（如達(dá)拉非尼+曲美替尼）聯(lián)合PD-1抑制劑序貫治療，耐藥后轉(zhuǎn)向雙免疫（O藥+Relatlimab）或TIL細(xì)胞療法，需通過(guò)NGS驗(yàn)證突變狀態(tài)并動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)耐藥突變。野生型免疫聯(lián)合：BRAF野生型患者一線推薦PD-1/LAG-3雙免疫（如納武利尤單抗+Relatlimab）或PD-1/CTLA-4聯(lián)合（伊匹木單抗+帕博利珠單抗），需結(jié)合TMB及PD-L1表達(dá)水平優(yōu)化方案選擇。BRAF突變狀態(tài)路徑TMB/TNB預(yù)測(cè)響應(yīng)高腫瘤突變負(fù)荷（TMB≥10mut/Mb）或新生抗原負(fù)荷（TNB）患者對(duì)PD-1抑制劑響應(yīng)率顯著提升，需通過(guò)全外顯子測(cè)序評(píng)估并指導(dǎo)一線免疫單藥選擇。MSI-H/dMMR價(jià)值微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）或錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）患者無(wú)論分期均優(yōu)先考慮帕博利珠單抗，其客觀緩解率可達(dá)50%以上，需通過(guò)PCR或NGS檢測(cè)確認(rèn)。免疫微環(huán)境分析腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TILs）密度及三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)（TLS）存在提示免疫治療敏感性，聯(lián)合CD8+T細(xì)胞空間分布分析可優(yōu)化雙免疫方案適用人群。液態(tài)活檢動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)ctDNA清除率與免疫治療長(zhǎng)期生存顯著相關(guān)，治療中每8-12周監(jiān)測(cè)ctDNA水平可早期識(shí)別耐藥并調(diào)整方案，尤其適用于無(wú)法重復(fù)組織活檢的患者。01020304免疫治療標(biāo)志物應(yīng)用III期新輔助突破：可切除高危III期患者術(shù)前推薦新輔助PD-1單抗（帕博利珠單抗）或PD-1/CTLA-4聯(lián)合（納武利尤單抗+伊匹木單抗），顯著提高病理完全緩解率（pCR）至30%-40%，術(shù)后需繼續(xù)輔助治療。局部-全身協(xié)同：骨/肝轉(zhuǎn)移患者采用SBRT或介入栓塞聯(lián)合免疫治療，通過(guò)DAMPs釋放重塑免疫微環(huán)境，增強(qiáng)遠(yuǎn)端抗腫瘤效應(yīng)（“abscopal效應(yīng)”），需多學(xué)科評(píng)估局部治療時(shí)機(jī)。特殊人群管理：老年或ECOG≥2患者需減量使用雙免疫（如伊匹木單抗1mg/kg），合并自身免疫疾病者優(yōu)先選擇BRAF靶向治療，并全程監(jiān)測(cè)免疫相關(guān)不良反應(yīng)（irAEs）。010203分層治療策略細(xì)化局部-全身協(xié)同治療4.放療重塑微環(huán)境放療通過(guò)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡釋放DAMPs（損傷相關(guān)分子模式），激活樹(shù)突狀細(xì)胞并增強(qiáng)抗原呈遞，從而重塑免疫抑制性微環(huán)境為免疫支持性微環(huán)境。釋放危險(xiǎn)信號(hào)放療可增加腫瘤血管通透性并上調(diào)趨化因子表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞向腫瘤部位的浸潤(rùn)，與免疫檢查點(diǎn)抑制劑產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)。促進(jìn)T細(xì)胞浸潤(rùn)放療通過(guò)上調(diào)MHC-I類分子和腫瘤新抗原表達(dá)，增強(qiáng)免疫系統(tǒng)識(shí)別能力，同時(shí)可逆轉(zhuǎn)PD-L1介導(dǎo)的T細(xì)胞耗竭狀態(tài)?？朔庖咛右菁せ钕忍烀庖吡鰞?nèi)注射Toll樣受體激動(dòng)劑或溶瘤病毒可直接激活局部APCs（抗原呈遞細(xì)胞），誘導(dǎo)I型干擾素釋放，形成"原位疫苗"效應(yīng)并引發(fā)全身性免疫應(yīng)答。局部注射免疫調(diào)節(jié)劑可促進(jìn)腫瘤特異性T細(xì)胞克隆擴(kuò)增，形成長(zhǎng)效免疫記憶，對(duì)遠(yuǎn)端未注射病灶產(chǎn)生"遠(yuǎn)位效應(yīng)"。通過(guò)瘤內(nèi)注射改變腫瘤免疫微環(huán)境，將"冷腫瘤"轉(zhuǎn)化為"熱腫瘤"，提高對(duì)PD-1/PD-L1抑制劑的敏感性。瘤內(nèi)治療可精確調(diào)控局部免疫反應(yīng)強(qiáng)度，避免全身免疫過(guò)度激活導(dǎo)致的不良反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)治療窗口優(yōu)化。增強(qiáng)免疫記憶改變冷腫瘤表型精準(zhǔn)免疫啟動(dòng)瘤內(nèi)注射原位疫苗效應(yīng)快速減瘤經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞或射頻消融等介入手段可快速縮小肝轉(zhuǎn)移灶體積，緩解占位效應(yīng)，為后續(xù)免疫治療創(chuàng)造有利條件。選擇性栓塞腫瘤供血?jiǎng)用}可誘導(dǎo)缺氧性壞死，同時(shí)保留正常肝組織，減少系統(tǒng)性毒性并增強(qiáng)局部藥物濃度。介入治療引起的缺血再灌注損傷可釋放大量腫瘤抗原，通過(guò)交叉呈遞激活CD8+T細(xì)胞，與全身治療產(chǎn)生時(shí)序性協(xié)同作用。血供調(diào)控免疫調(diào)節(jié)介入治療降低腫瘤負(fù)荷新輔助與耐藥管理5.01基于SWOG1801研究，帕博利珠單抗新輔助治療可降低III期皮膚型黑色素瘤23%的2年復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，適用于無(wú)BRAF突變患者。治療周期通常為2-4個(gè)周期，術(shù)后繼續(xù)輔助治療1年。PD-1單抗單藥方案02NADINA研究顯示納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗新輔助治療1年EFS率達(dá)83.7%，病理完全緩解率（pCR）47.2%，但需警惕3-4級(jí)免疫相關(guān)不良反應(yīng)（如結(jié)腸炎、肝炎）。雙免聯(lián)合方案03對(duì)于BRAFV600突變患者，達(dá)拉非尼+曲美替尼新輔助治療可誘導(dǎo)高緩解率（ORR>70%），但需監(jiān)測(cè)發(fā)熱、皮疹等不良反應(yīng)，術(shù)后仍需繼續(xù)輔助靶向治療12個(gè)月。靶向聯(lián)合方案04如daromun（L19IL2/L19TNF）新輔助治療中位RFS達(dá)16.7個(gè)月（vs手術(shù)組6.8個(gè)月），尤其適用于局部復(fù)發(fā)或既往輔助治療失敗患者，主要不良反應(yīng)為注射部位反應(yīng)。病灶內(nèi)免疫細(xì)胞因子III期新輔助治療路徑耐藥后序貫方案TROP2ADC藥物：蘆康沙妥珠單抗用于PD-1/靶向治療耐藥患者，PFS較化療提升近1倍（8.3vs4.3個(gè)月），需關(guān)注骨髓抑制和消化道毒性管理。BRAF/MEK抑制劑交叉：對(duì)一線靶向治療進(jìn)展者，換用encorafenib+binimetinib可延長(zhǎng)中位PFS至9.2個(gè)月，需聯(lián)合增強(qiáng)CT/MRI監(jiān)測(cè)新發(fā)轉(zhuǎn)移灶。局部聯(lián)合全身治療：放療/瘤內(nèi)注射（如T-VEC）聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑可突破免疫屏障，尤其適用于肝/腦轉(zhuǎn)移灶，通過(guò)釋放DAMPs增強(qiáng)遠(yuǎn)端抗腫瘤效應(yīng)。第二季度第一季度第四季度第三季度患者篩選標(biāo)準(zhǔn)預(yù)處理方案療效評(píng)估節(jié)點(diǎn)毒性管理流程適用于轉(zhuǎn)移性黑色素瘤（M1a-c期），需確認(rèn)腫瘤組織CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)≥10%，排除活動(dòng)性自身免疫疾病或ECOG≥2患者。環(huán)磷酰胺（60mg/kg×2d）+氟達(dá)拉濱（25mg/m2×5d）清淋后輸注，需在層流病房監(jiān)測(cè)細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）和血細(xì)胞減少。輸注后第6周首次評(píng)估（RECISTv1.1），持續(xù)應(yīng)答者12個(gè)月后每3個(gè)月復(fù)查PET-CT，客觀緩解率（ORR）約50%，中位DOR達(dá)18.9個(gè)月。CRS分級(jí)處理（IL-6抑制劑用于≥2級(jí)），持續(xù)性血小板減少需TPO受體激動(dòng)劑，神經(jīng)毒性需早期IVIG干預(yù)。TIL細(xì)胞療法規(guī)范多學(xué)科協(xié)作與隨訪6.123多學(xué)科協(xié)作機(jī)制完善：皮膚科、腫瘤科、病理科及影像科深度整合，確保診療全流程精準(zhǔn)高效。標(biāo)準(zhǔn)化診療流程覆蓋全程：從初診評(píng)估到術(shù)后康復(fù)，各環(huán)節(jié)緊密銜接，體現(xiàn)規(guī)范化治療優(yōu)勢(shì)。輔助檢查與治療設(shè)備完備：血常規(guī)、影像學(xué)等檢查與手術(shù)、放化療設(shè)備協(xié)同支撐綜合治療方案。診療團(tuán)隊(duì)架構(gòu)整合皮膚科管理皮疹（1-2級(jí)用激素外用，3-4級(jí)需暫停免疫治療），消化科處理結(jié)腸炎（內(nèi)鏡評(píng)估+全身激素），內(nèi)分泌科調(diào)控甲狀腺功能異常（激素替代療法）。免疫相關(guān)毒性分級(jí)處理心血管科監(jiān)測(cè)BRAF抑制劑致QT間期延長(zhǎng)，眼科評(píng)估MEK抑制劑相關(guān)視網(wǎng)膜病變，呼吸科處理肺炎（高分辨率CT+支氣管肺泡灌洗）。靶向治療不良反應(yīng)聯(lián)動(dòng)由外科牽頭預(yù)防切口感染（圍術(shù)期抗生素）、淋巴水腫（物理治療）及神經(jīng)損傷（術(shù)中神經(jīng)監(jiān)測(cè)），整形科協(xié)助皮瓣壞死修復(fù)。手術(shù)并發(fā)癥防控護(hù)理團(tuán)隊(duì)主導(dǎo)建立不良反應(yīng)預(yù)警手冊(cè)，涵蓋發(fā)熱、腹瀉等早期癥狀識(shí)別，并設(shè)置24小時(shí)急診綠色通道?；颊呓逃w系不良反應(yīng)協(xié)同管理隨訪監(jiān)測(cè)體系優(yōu)化IA期每年1