腎小球疾病靶向治療的聯(lián)合抗炎策略演講人04/靶向治療的現(xiàn)有進(jìn)展：從“單靶點(diǎn)”到“聯(lián)合抗炎”的實(shí)踐探索03/腎小球疾病炎癥機(jī)制的新認(rèn)識(shí)：聯(lián)合抗炎策略的理論基石02/引言：腎小球疾病治療的困境與靶向聯(lián)合抗炎的必然選擇01/腎小球疾病靶向治療的聯(lián)合抗炎策略06/總結(jié)與展望：聯(lián)合抗炎策略引領(lǐng)腎小球疾病精準(zhǔn)治療新紀(jì)元05/聯(lián)合抗炎策略的設(shè)計(jì)原則與臨床實(shí)踐：個(gè)體化與精準(zhǔn)化的平衡目錄01腎小球疾病靶向治療的聯(lián)合抗炎策略02引言：腎小球疾病治療的困境與靶向聯(lián)合抗炎的必然選擇引言：腎小球疾病治療的困境與靶向聯(lián)合抗炎的必然選擇腎小球疾病作為導(dǎo)致終末期腎?。‥SRD）的主要病因，其病理核心在于腎小球?yàn)V過(guò)屏障的損傷與局部炎癥網(wǎng)絡(luò)的異常激活。從微小病變?。∕CD）到局灶節(jié)段性腎小球硬化（FSGS），從膜性腎?。∕N）到IgA腎?。↖gAN），盡管病理類型與發(fā)病機(jī)制各異，但“炎癥-免疫-纖維化”的級(jí)聯(lián)反應(yīng)始終是疾病進(jìn)展的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)力。傳統(tǒng)治療以糖皮質(zhì)激素（GCs）和鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（CNIs）為代表的廣譜免疫抑制為主，雖部分患者可獲益，但“一刀切”的治療模式難以應(yīng)對(duì)腎小球疾病的異質(zhì)性：約30%的患者表現(xiàn)為激素抵抗或依賴，長(zhǎng)期使用免疫抑制劑帶來(lái)的感染、骨髓抑制、肝腎毒性等不良反應(yīng)，以及部分患者治療后仍不可避免的腎功能進(jìn)行性下降，均凸顯了當(dāng)前治療策略的局限性。引言：腎小球疾病治療的困境與靶向聯(lián)合抗炎的必然選擇近年來(lái)，隨著對(duì)腎小球疾病發(fā)病機(jī)制的深入解析，靶向治療（targetedtherapy）憑借其高特異性、低全身毒性的優(yōu)勢(shì)，逐漸成為突破治療困境的關(guān)鍵。然而，腎小球局部的炎癥反應(yīng)并非由單一通路驅(qū)動(dòng)，而是補(bǔ)體系統(tǒng)、細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)、免疫細(xì)胞浸潤(rùn)、足細(xì)胞損傷等多重因素交織作用的結(jié)果。例如，在抗腎小球基底膜病（抗GBM?。┲?，抗GBM抗體激活補(bǔ)體經(jīng)典途徑是關(guān)鍵；而在IgAN中，黏膜免疫異常誘導(dǎo)的循環(huán)免疫復(fù)合物沉積與補(bǔ)體旁路途徑激活共同參與損傷；FSGS中，足細(xì)胞損傷釋放的炎癥因子（如IL-6、TGF-β）又可進(jìn)一步激活系膜細(xì)胞。這種“多靶點(diǎn)、多通路”的炎癥網(wǎng)絡(luò)特性，決定了單一靶向藥物難以完全阻斷疾病進(jìn)展。因此，聯(lián)合抗炎策略——即通過(guò)針對(duì)不同炎癥環(huán)節(jié)的靶向藥物協(xié)同作用，實(shí)現(xiàn)“多通路阻斷、多靶點(diǎn)調(diào)控”——已成為腎小球疾病精準(zhǔn)治療的必然趨勢(shì)。本文將結(jié)合臨床實(shí)踐與前沿研究，系統(tǒng)闡述腎小球疾病靶向治療中聯(lián)合抗炎策略的理論基礎(chǔ)、實(shí)踐路徑、挑戰(zhàn)與未來(lái)方向。03腎小球疾病炎癥機(jī)制的新認(rèn)識(shí)：聯(lián)合抗炎策略的理論基石腎小球疾病炎癥機(jī)制的新認(rèn)識(shí)：聯(lián)合抗炎策略的理論基石聯(lián)合抗炎策略的設(shè)計(jì)需以對(duì)腎小球疾病炎癥網(wǎng)絡(luò)的深刻理解為基礎(chǔ)。近年來(lái)，通過(guò)單細(xì)胞測(cè)序、空間轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組學(xué)等技術(shù)，我們不僅揭示了傳統(tǒng)炎癥通路（如補(bǔ)體、細(xì)胞因子）的新角色，更發(fā)現(xiàn)了“細(xì)胞間對(duì)話”“代謝重編程”“神經(jīng)-免疫互作”等新型炎癥調(diào)控機(jī)制，為聯(lián)合抗炎策略提供了豐富的靶點(diǎn)選擇。補(bǔ)體系統(tǒng)：炎癥網(wǎng)絡(luò)的“啟動(dòng)引擎”補(bǔ)體系統(tǒng)作為先天性免疫的核心，通過(guò)經(jīng)典途徑、凝集素途徑和旁路途徑的級(jí)聯(lián)激活，最終形成膜攻擊復(fù)合物（MAC）直接損傷腎小球細(xì)胞，并通過(guò)C3a、C5a等過(guò)敏毒素招募中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞，放大炎癥反應(yīng)。在腎小球疾病中，不同病理類型的補(bǔ)體激活存在顯著差異：-經(jīng)典途徑激活：可見(jiàn)于抗GBM病（抗GBM抗體與GBM抗原結(jié)合激活C1q）、狼瘡性腎炎（LN）（核抗原-抗體復(fù)合物激活經(jīng)典途徑）及MN（IgG4沉積激活經(jīng)典途徑）。例如，抗磷脂酶A2受體（PLA2R）抗體陽(yáng)性的MN患者，腎組織中可見(jiàn)C1q、C4d沿毛細(xì)血管壁沉積，提示經(jīng)典途徑的過(guò)度激活。補(bǔ)體系統(tǒng)：炎癥網(wǎng)絡(luò)的“啟動(dòng)引擎”-凝集素途徑激活：由甘露糖結(jié)合凝集素（MBL）或纖維膠凝蛋白識(shí)別病原體相關(guān)分子模式（PAMPs）或損傷相關(guān)分子模式（DAMPs）觸發(fā)，在IgAN中尤為重要——循環(huán)中的IgG1/IgG3可通過(guò)Fc段與MBL結(jié)合，激活MASP-1/2，導(dǎo)致C3沉積與系膜細(xì)胞增殖。-旁路途徑激活：由C3b與B因子、D因子在細(xì)胞表面自發(fā)形成C3轉(zhuǎn)化酶觸發(fā)，在C3腎小球?。–3G）、DenseDepositDisease（DDD）及部分FSGS中發(fā)揮核心作用。例如，C3G患者常存在CFH、CFI、CFB等補(bǔ)體調(diào)節(jié)基因突變，導(dǎo)致旁路途徑過(guò)度激活，腎組織中可見(jiàn)大量C3沉積而C4陰性。補(bǔ)體系統(tǒng)：炎癥網(wǎng)絡(luò)的“啟動(dòng)引擎”臨床啟示：針對(duì)補(bǔ)體不同途徑的靶向藥物（如抗C5抗體依庫(kù)珠單抗、抗C5a受體阻斷劑、抗因子B抗體）已顯示出療效，但單一途徑阻斷難以完全覆蓋補(bǔ)體網(wǎng)絡(luò)的交叉激活（如經(jīng)典途徑激活可旁路途徑交叉激活），因此聯(lián)合阻斷不同補(bǔ)體途徑（如經(jīng)典途徑+旁路途徑）或補(bǔ)體與其他炎癥通路（如補(bǔ)體+細(xì)胞因子）可能是更優(yōu)策略。細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)：炎癥信號(hào)的“放大器”細(xì)胞因子作為免疫細(xì)胞間通訊的“信使”，通過(guò)自分泌、旁分泌方式調(diào)控腎小球內(nèi)炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)與活化，形成“炎癥-損傷-炎癥”的正反饋循環(huán)。在腎小球疾病中，以下細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)尤為關(guān)鍵：-IL-6/IL-6R通路：由活化的T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、系膜細(xì)胞分泌，通過(guò)膜結(jié)合型IL-6R（經(jīng)典信號(hào)）或可溶性IL-6R（反式信號(hào)）發(fā)揮效應(yīng)，促進(jìn)B細(xì)胞分化、Th17細(xì)胞分化及足細(xì)胞凋亡。在MN患者腎組織中，IL-6表達(dá)水平與蛋白尿嚴(yán)重程度呈正相關(guān)；在FSGS中，IL-6可誘導(dǎo)足細(xì)胞表達(dá)nephrin下調(diào)，破壞濾過(guò)屏障。細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)：炎癥信號(hào)的“放大器”-TNF-α通路：主要由巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞分泌，通過(guò)TNFR1（廣泛表達(dá)）和TNFR2（免疫細(xì)胞高表達(dá)）介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，可激活NF-κB通路，上調(diào)ICAM-1、VCAM-1等黏附分子，促進(jìn)中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)；同時(shí)可誘導(dǎo)系膜細(xì)胞增殖與細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）沉積。在LN中，TNF-α水平與活動(dòng)性指數(shù)正相關(guān)，抗TNF-α治療可部分改善患者蛋白尿與腎功能。-TGF-β通路：作為“致纖維化因子”，TGF-β由腎小球內(nèi)多種細(xì)胞分泌，通過(guò)Smad2/3通路促進(jìn)系膜細(xì)胞ECM合成、足細(xì)胞轉(zhuǎn)分化（上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，EMT）及腎小管間質(zhì)纖維化。盡管其在炎癥后期的作用更突出，但早期TGF-β的分泌可被IL-1β、TNF-α等前炎癥因子誘導(dǎo)，形成“炎癥-纖維化”軸。細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)：炎癥信號(hào)的“放大器”臨床啟示：針對(duì)不同細(xì)胞因子的靶向藥物（如抗IL-6R抗體托珠單抗、抗TNF-α抗體英夫利昔單抗、抗IL-1β抗體卡那單抗）已進(jìn)入臨床研究，但細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的冗余性（如IL-6被抑制后，IL-11可能代償性升高）決定了單一細(xì)胞因子靶向效果有限。聯(lián)合阻斷上游（如NF-κB）與下游（如TGF-β）細(xì)胞因子，或靶向不同亞型的細(xì)胞因子（如IL-6經(jīng)典信號(hào)與反式信號(hào)聯(lián)合阻斷），可能更有效打破炎癥循環(huán)。免疫細(xì)胞浸潤(rùn)與細(xì)胞間對(duì)話：炎癥微環(huán)境的“效應(yīng)執(zhí)行者”腎小球局部炎癥的持續(xù)依賴于免疫細(xì)胞的浸潤(rùn)與細(xì)胞間的相互作用。通過(guò)單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)，我們?cè)谀I活檢組織中發(fā)現(xiàn)了多種免疫細(xì)胞的異常浸潤(rùn)：-巨噬細(xì)胞：在MN、IgAN、LN中均顯著浸潤(rùn)，根據(jù)表型可分為M1型（促炎，分泌TNF-α、IL-6）和M2型（抗炎/修復(fù)，分泌IL-10、TGF-β）。在疾病活動(dòng)期，M1/M2比例升高，促進(jìn)炎癥損傷；而在纖維化階段，M2型優(yōu)勢(shì)表達(dá)則推動(dòng)ECM沉積。-T細(xì)胞：CD4+T細(xì)胞（Th1、Th17、Tfh）與CD8+T細(xì)胞在腎小球內(nèi)浸潤(rùn)，通過(guò)分泌IFN-γ、IL-17、IL-21等細(xì)胞因子激活B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及系膜細(xì)胞。例如，在IgAN中，Th17細(xì)胞數(shù)量與循環(huán)IgA1水平正相關(guān)；在LN中，Tfh細(xì)胞可輔助B細(xì)胞產(chǎn)生自身抗體。免疫細(xì)胞浸潤(rùn)與細(xì)胞間對(duì)話：炎癥微環(huán)境的“效應(yīng)執(zhí)行者”-中性粒細(xì)胞：作為“早期反應(yīng)細(xì)胞”，在抗GBM病、ANCA相關(guān)性血管炎（AAV）中通過(guò)釋放髓過(guò)氧化物酶（MPO）、中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)（NETs）直接損傷腎小球細(xì)胞，并釋放IL-1β、IL-8等因子招募更多炎癥細(xì)胞。細(xì)胞間對(duì)話機(jī)制：腎小球內(nèi)細(xì)胞并非獨(dú)立存在，而是通過(guò)“配體-受體”相互作用形成復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)。例如，足細(xì)胞表達(dá)的CD80可與T細(xì)胞CD28結(jié)合，誘導(dǎo)T細(xì)胞活化；系膜細(xì)胞表達(dá)的ICAM-1與中性粒細(xì)胞CD11b/CD18結(jié)合，促進(jìn)中性粒細(xì)胞黏附浸潤(rùn)；巨噬細(xì)胞表達(dá)的PD-L1與T細(xì)胞PD-1結(jié)合，抑制T細(xì)胞功能（但在慢性炎癥中可能誘導(dǎo)T細(xì)胞耗竭）。免疫細(xì)胞浸潤(rùn)與細(xì)胞間對(duì)話：炎癥微環(huán)境的“效應(yīng)執(zhí)行者”臨床啟示：靶向免疫細(xì)胞浸潤(rùn)（如抗CCR2/CCR5抗體阻斷單核細(xì)胞趨化、抗CD40L抗體阻斷T-B細(xì)胞相互作用）或細(xì)胞間對(duì)話（如抗CD80/CD86抗體阻斷足細(xì)胞-T細(xì)胞相互作用）的藥物，可從“源頭”減少炎癥細(xì)胞聚集。聯(lián)合靶向不同免疫細(xì)胞（如巨噬細(xì)胞+T細(xì)胞）或不同細(xì)胞間對(duì)話通路（如CD80-PD-1+ICAM-1-CD11b），可能更全面地抑制炎癥微環(huán)境。足細(xì)胞損傷與炎癥“瀑布反應(yīng)”：濾過(guò)屏障的“核心防線”足細(xì)胞作為腎小球?yàn)V過(guò)屏障的重要組成部分，其損傷不僅是腎小球疾病的病理特征，更是炎癥反應(yīng)的“啟動(dòng)點(diǎn)”與“放大器”。足細(xì)胞表達(dá)的nephrin、podocin、CD2AP等蛋白構(gòu)成的裂隔膜（slitdiaphragm），是阻止蛋白尿的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)。當(dāng)足細(xì)胞受損（如抗體沉積、氧化應(yīng)激、代謝紊亂），裂隔蛋白表達(dá)下調(diào)，導(dǎo)致蛋白尿；同時(shí)，受損足細(xì)胞釋放炎癥因子（如IL-6、MCP-1、VEGF）、DAMPs（如HMGB1），激活補(bǔ)體系統(tǒng)、招募巨噬細(xì)胞/T細(xì)胞，形成“足細(xì)胞損傷-炎癥放大-足細(xì)胞進(jìn)一步損傷”的惡性循環(huán)。例如，在FSGS中，循環(huán)通透性因子（如血管生成素樣蛋白4，Angptl4）可誘導(dǎo)足細(xì)胞骨架重組，導(dǎo)致足細(xì)胞脫落；脫落的足細(xì)胞又可激活補(bǔ)體旁路途徑，加重腎小球損傷。足細(xì)胞損傷與炎癥“瀑布反應(yīng)”：濾過(guò)屏障的“核心防線”臨床啟示：保護(hù)足細(xì)胞（如抗VEGF抗體貝伐珠單抗、足細(xì)胞穩(wěn)定劑阿托伐他?。┡c阻斷足細(xì)胞來(lái)源的炎癥因子（如抗IL-6R抗體）聯(lián)合，可能實(shí)現(xiàn)“修復(fù)屏障-抑制炎癥”的雙重效應(yīng)，為FSGS、MN等足細(xì)胞損傷相關(guān)疾病提供新思路。04靶向治療的現(xiàn)有進(jìn)展：從“單靶點(diǎn)”到“聯(lián)合抗炎”的實(shí)踐探索靶向治療的現(xiàn)有進(jìn)展：從“單靶點(diǎn)”到“聯(lián)合抗炎”的實(shí)踐探索基于上述炎癥機(jī)制，近年來(lái)多種靶向藥物已進(jìn)入腎小球疾病治療領(lǐng)域，并在聯(lián)合抗炎策略中展現(xiàn)出初步成效。以下按作用靶點(diǎn)分類，概述現(xiàn)有靶向治療的進(jìn)展與聯(lián)合應(yīng)用模式。補(bǔ)體靶向藥物：多途徑阻斷的聯(lián)合策略補(bǔ)體靶向藥物是目前腎小球疾病領(lǐng)域研究最成熟的靶向藥物之一，針對(duì)不同環(huán)節(jié)的抑制劑已顯示出療效，但聯(lián)合應(yīng)用以應(yīng)對(duì)補(bǔ)體網(wǎng)絡(luò)的復(fù)雜性成為趨勢(shì)。補(bǔ)體靶向藥物：多途徑阻斷的聯(lián)合策略抗C5單克隆抗體：經(jīng)典途徑與旁路途徑的共同下游阻斷依庫(kù)珠單抗（eculizumab）是首個(gè)獲批用于治療陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿（PNH）的補(bǔ)體抑制劑，通過(guò)結(jié)合C5阻止其裂解為C5a和C5b，從而阻斷MAC形成與C5a介導(dǎo)的中性粒細(xì)胞激活。在C3G、DDD中，盡管疾病主要涉及旁路途徑激活，但C5的下游阻斷仍可減輕炎癥損傷。例如，一項(xiàng)針對(duì)C3G患者的Ⅱ期研究顯示，依庫(kù)珠單抗治療26周后，43%患者蛋白尿較基線下降≥50%，腎組織C3沉積減少。然而，部分患者出現(xiàn)“補(bǔ)體逃逸”（即C5b產(chǎn)生未完全阻斷），可能與C5基因突變或非經(jīng)典途徑激活有關(guān)。聯(lián)合策略：抗C5抗體+抗因子B抗體（如iptacopan）。因子B是旁路途徑C3轉(zhuǎn)化酶（C3bBb）的關(guān)鍵成分，抗因子B抗體可特異性阻斷旁路途徑，而抗C5抗體阻斷下游效應(yīng)，二者聯(lián)合可覆蓋“旁路途徑-下游效應(yīng)”全鏈條。一項(xiàng)Ⅰ期臨床研究顯示，聯(lián)合治療C3G患者后，血清C3水平較單藥治療進(jìn)一步下降，腎組織炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)減少，提示協(xié)同效應(yīng)。補(bǔ)體靶向藥物：多途徑阻斷的聯(lián)合策略抗C5a受體阻斷劑：阻斷過(guò)敏毒素的多效應(yīng)信號(hào)C5a是強(qiáng)效過(guò)敏毒素，通過(guò)與C5aR1（在中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、足細(xì)胞高表達(dá)）結(jié)合，誘導(dǎo)細(xì)胞趨化、脫顆粒、氧化應(yīng)激及炎癥因子釋放。Avacopan（CCX168）是首個(gè)口服C5aR1拮抗劑，已獲批用于AAV治療（聯(lián)合環(huán)磷酰胺/利妥昔單抗）。在AAV中，Avacopan通過(guò)阻斷C5aR1，減少中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)與肉芽腫形成，同時(shí)避免傳統(tǒng)激素治療的不良反應(yīng)。聯(lián)合策略：Avacopan+抗C1q抗體（sutimlimab）。在LN中，C1q是經(jīng)典途徑激活的關(guān)鍵成分，抗C1q抗體可抑制免疫復(fù)合物激活的經(jīng)典途徑，而Avacopan阻斷C5a效應(yīng)，二者聯(lián)合可從“上游激活-下游效應(yīng)”雙重抑制補(bǔ)體介導(dǎo)的損傷。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，狼瘡模型小鼠聯(lián)合治療后，腎組織C1q沉積減少，蛋白尿顯著降低。細(xì)胞因子靶向藥物：多通路協(xié)同的聯(lián)合模式細(xì)胞因子靶向藥物通過(guò)阻斷特定炎癥因子，抑制下游信號(hào)通路，已在多種腎小球疾病中顯示出療效，但細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的冗余性決定了聯(lián)合應(yīng)用的必要性。1.IL-6/IL-6R通路抑制劑：阻斷炎癥-纖維化軸托珠單抗（tocilizumab）是抗IL-6R單克隆抗體，可阻斷IL-6與膜結(jié)合型/可溶性IL-6R的結(jié)合，抑制經(jīng)典信號(hào)與反式信號(hào)。在MN中，一項(xiàng)回顧性研究顯示，12例激素抵抗型MN患者接受托珠單抗（8mg/kg，每4周1次）聯(lián)合小劑量激素治療6個(gè)月后，8例患者蛋白尿較基線下降≥50%，且未發(fā)生嚴(yán)重感染。其機(jī)制可能與抑制B細(xì)胞分化及足細(xì)胞凋亡有關(guān)。細(xì)胞因子靶向藥物：多通路協(xié)同的聯(lián)合模式聯(lián)合策略：托珠單抗+JAK1/3抑制劑（托法替布，tofacitinib）。IL-6可通過(guò)JAK-STAT通路（激活JAK1/JAK2）誘導(dǎo)炎癥因子表達(dá)，而托法替布可阻斷JAK1/3，抑制下游STAT3磷酸化。二者聯(lián)合可從“細(xì)胞因子-信號(hào)通路”雙重阻斷炎癥反應(yīng)。體外實(shí)驗(yàn)顯示，聯(lián)合處理MN患者系膜細(xì)胞后，IL-6誘導(dǎo)的STAT3磷酸化與細(xì)胞增殖顯著抑制。細(xì)胞因子靶向藥物：多通路協(xié)同的聯(lián)合模式TNF-α抑制劑：抑制早期炎癥反應(yīng)英夫利昔單抗（infliximab）是抗TNF-α嵌合單克隆抗體，可中和可溶性TNF-α與膜結(jié)合型TNF-α。在LN中，一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，聯(lián)合英夫利昔單抗（3mg/kg，每4周1次）與標(biāo)準(zhǔn)免疫抑制治療（激素+霉酚酸酯）的患者，24周完全緩解率較單用免疫抑制劑提高20%（45%vs25%），可能與TNF-α抑制后腎組織中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)減少及黏附分子表達(dá)下調(diào)有關(guān)。聯(lián)合策略：英夫利昔單抗+抗IL-1β抗體（卡那單抗，canakinumab）。TNF-α可誘導(dǎo)IL-1β分泌（通過(guò)NLRP3炎癥小體激活），而IL-1β又可進(jìn)一步促進(jìn)TNF-α表達(dá)，形成“TNF-α-IL-1β”正反饋環(huán)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，狼瘡模型小鼠聯(lián)合抗TNF-α與抗IL-1β抗體后，腎組織IL-1β、TNF-α水平較單藥治療下降50%以上，蛋白尿改善更顯著。免疫細(xì)胞靶向藥物：從“單一細(xì)胞”到“微環(huán)境調(diào)控”的聯(lián)合免疫細(xì)胞靶向藥物通過(guò)清除或抑制特定免疫細(xì)胞，減少腎小球內(nèi)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，聯(lián)合應(yīng)用可針對(duì)不同免疫細(xì)胞亞群或活化階段，實(shí)現(xiàn)更全面的免疫調(diào)節(jié)。1.B細(xì)胞靶向治療：清除抗體產(chǎn)生細(xì)胞與抗原呈遞細(xì)胞利妥昔單抗（rituximab）是抗CD20單克隆抗體，通過(guò)清除CD20+B細(xì)胞，減少抗體產(chǎn)生及抗原呈遞。在MN（抗PLA2R抗體陽(yáng)性）、IgAN、LN中均顯示出療效。例如，一項(xiàng)針對(duì)抗PLA2R抗體陽(yáng)性MN的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，利妥昔單抗（375mg/m2，每周1次，共4次）聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療組，12個(gè)月完全緩解率較單用環(huán)磷酰胺提高35%（60%vs25%）。免疫細(xì)胞靶向藥物：從“單一細(xì)胞”到“微環(huán)境調(diào)控”的聯(lián)合聯(lián)合策略：利妥昔單抗+B細(xì)胞活化因子（BAFF）抑制劑（貝利尤單抗，belimumab）。BAFF是B細(xì)胞存活與分化的關(guān)鍵因子，利妥昔單抗清除CD20+B細(xì)胞后，剩余的CD20-B細(xì)胞（如漿細(xì)胞）仍可依賴BAFF存活。貝利尤單抗可中和BAFF，減少漿細(xì)胞產(chǎn)生自身抗體。在難治性LN患者中，聯(lián)合治療可顯著降低抗dsDNA抗體水平，減少?gòu)?fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。免疫細(xì)胞靶向藥物：從“單一細(xì)胞”到“微環(huán)境調(diào)控”的聯(lián)合T細(xì)胞靶向治療：阻斷T細(xì)胞活化與效應(yīng)阿巴西普（abatacept）是CTLA4-Ig融合蛋白，通過(guò)結(jié)合CD80/CD86，抑制T細(xì)胞活化（阻斷CD28-CD80/CD86共刺激信號(hào)）。在FSGS中，一項(xiàng)Ⅱ期研究顯示，阿巴西普（10mg/kg，每2周1次，共4次）聯(lián)合小劑量激素治療12周后，40%患者蛋白尿較基線下降≥50%，可能與抑制T細(xì)胞介導(dǎo)的足細(xì)胞損傷有關(guān)。聯(lián)合策略：阿巴西普+Janus激酶（JAK）抑制劑（巴瑞替尼，baricitinib）。T細(xì)胞活化后通過(guò)JAK-STAT通路分泌IFN-γ、IL-17等細(xì)胞因子，巴瑞替尼可阻斷JAK1/JAK2，抑制下游信號(hào)傳導(dǎo)。二者聯(lián)合可從“T細(xì)胞活化-效應(yīng)細(xì)胞因子”雙重抑制免疫反應(yīng)。體外實(shí)驗(yàn)顯示，聯(lián)合處理T細(xì)胞后，IFN-γ、IL-17分泌量較單藥減少60%~70%。足細(xì)胞與濾過(guò)屏障靶向藥物：修復(fù)屏障與抑制炎癥的聯(lián)合足細(xì)胞靶向藥物通過(guò)穩(wěn)定足細(xì)胞骨架、修復(fù)裂隔膜，減少蛋白尿；同時(shí)抑制足細(xì)胞來(lái)源的炎癥因子，打破“損傷-炎癥”惡性循環(huán)。足細(xì)胞與濾過(guò)屏障靶向藥物：修復(fù)屏障與抑制炎癥的聯(lián)合VEGF抑制劑：修復(fù)足細(xì)胞裂隔膜貝伐珠單抗（bevacizumab）是抗VEGF單克隆抗體，可中和VEGF。在MN中，足細(xì)胞VEGF表達(dá)下調(diào)與裂隔蛋白nephrin丟失相關(guān)，貝伐珠單抗可通過(guò)恢復(fù)VEGF信號(hào)，改善裂隔膜結(jié)構(gòu)。一項(xiàng)回顧性研究顯示，8例激素抵抗型MN患者接受貝伐珠單抗（5mg/kg，每2周1次）治療后，6個(gè)月蛋白尿從基線8.2g/d降至2.1g/d，腎組織nephrin表達(dá)顯著上調(diào)。聯(lián)合策略：貝伐珠單抗+抗MCP-1抗體（Cenicriviroc）。MCP-1（單核細(xì)胞趨化蛋白-1）由足細(xì)胞、系膜細(xì)胞分泌，可招募巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)腎小球。貝伐珠單抗修復(fù)足細(xì)胞后，可減少M(fèi)CP-1釋放；而抗MCP-1抗體阻斷單核細(xì)胞趨化，減少巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，MN模型小鼠聯(lián)合治療后，腎組織巨噬細(xì)胞數(shù)量較單藥減少50%，蛋白尿改善更明顯。05聯(lián)合抗炎策略的設(shè)計(jì)原則與臨床實(shí)踐：個(gè)體化與精準(zhǔn)化的平衡聯(lián)合抗炎策略的設(shè)計(jì)原則與臨床實(shí)踐：個(gè)體化與精準(zhǔn)化的平衡聯(lián)合抗炎策略并非簡(jiǎn)單疊加靶向藥物，而是需基于疾病病理類型、分子分型、炎癥譜特征，遵循“精準(zhǔn)匹配、協(xié)同增效、規(guī)避毒性”的原則。以下從不同腎小球疾病類型出發(fā)，探討聯(lián)合抗炎策略的設(shè)計(jì)思路與臨床實(shí)踐。（一）膜性腎病（MN）：靶向PLA2R抗體與補(bǔ)體-細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的聯(lián)合MN是成人腎病綜合征的常見(jiàn)病因，約70%~80%患者為抗PLA2R抗體陽(yáng)性，其發(fā)病機(jī)制包括：抗PLA2R抗體與足細(xì)胞PLA2R結(jié)合，形成原位免疫復(fù)合物，激活經(jīng)典補(bǔ)體途徑，產(chǎn)生C5a、MAC，導(dǎo)致足細(xì)胞損傷與蛋白尿。同時(shí)，足細(xì)胞損傷釋放IL-6、TNF-α等細(xì)胞因子，進(jìn)一步激活B細(xì)胞與巨噬細(xì)胞，形成“抗體-補(bǔ)體-炎癥”循環(huán)。聯(lián)合策略設(shè)計(jì)：聯(lián)合抗炎策略的設(shè)計(jì)原則與臨床實(shí)踐：個(gè)體化與精準(zhǔn)化的平衡-基礎(chǔ)方案：抗PLA2R抗體靶向治療（如利妥昔單抗清除B細(xì)胞，減少抗體產(chǎn)生）+補(bǔ)體抑制劑（如依庫(kù)珠單抗阻斷C5，減輕補(bǔ)體介導(dǎo)的足細(xì)胞損傷）。01-強(qiáng)化方案：對(duì)于高滴度抗PLA2R抗體（>200RU/mL）或合并活動(dòng)性補(bǔ)體激活（C3/C4下降、C4d沉積）的患者，加用抗IL-6R抗體（托珠單抗），抑制B細(xì)胞分化與足細(xì)胞炎癥因子釋放。02-個(gè)體化調(diào)整：對(duì)于激素抵抗型MN，可聯(lián)合足細(xì)胞保護(hù)劑（如阿托伐他汀）與抗VEGF抗體（貝伐珠單抗），修復(fù)裂隔膜結(jié)構(gòu)與抑制足細(xì)胞凋亡。03臨床實(shí)踐案例：58歲男性，抗PLA2R抗體陽(yáng)性MN，腎病綜合征（蛋白尿8.5g/d），激素治療3個(gè)月無(wú)效。予利妥昔單抗（375mg/m2，每周1次，共4次）+依庫(kù)珠單抗（1200mg，每周1次×4周，04聯(lián)合抗炎策略的設(shè)計(jì)原則與臨床實(shí)踐：個(gè)體化與精準(zhǔn)化的平衡每2周1次×12周）+托珠單抗（8mg/kg，每4周1次）治療。治療6個(gè)月后，抗PLA2R抗體從250RU/mL降至35RU/mL，蛋白尿降至1.2g/d，腎功能穩(wěn)定（eGFR85mL/min/1.73m2）。（二）IgA腎?。↖gAN）：靶向黏膜免疫與補(bǔ)體-系膜細(xì)胞增殖的聯(lián)合IgAN是全球最常見(jiàn)的原發(fā)性腎小球疾病，其核心發(fā)病機(jī)制為：黏膜免疫異常（如扁桃體感染、腸道菌群失調(diào)）誘導(dǎo)多聚IgA1（pIgA1）分子鉸鏈區(qū)半乳糖基化缺陷（Gd-IgA1），形成循環(huán)免疫復(fù)合物沉積于腎小球系膜區(qū)，激活旁路途徑與凝集素途徑，導(dǎo)致系膜細(xì)胞增殖、ECM沉積及炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)。聯(lián)合策略設(shè)計(jì)：聯(lián)合抗炎策略的設(shè)計(jì)原則與臨床實(shí)踐：個(gè)體化與精準(zhǔn)化的平衡-上游干預(yù)：靶向黏膜免疫（如扁桃體切除、益生菌調(diào)節(jié)腸道菌群）+抗Gd-IgA1抗體（如Nefecon，靶向腸黏膜B細(xì)胞，減少Gd-IgA1產(chǎn)生）。-下游抑制：抗TGF-β抗體（如fresolimumab，抑制纖維化）+RAS抑制劑（ACEI/ARB，降低腎小球內(nèi)壓，減少蛋白尿）。-中游阻斷：補(bǔ)體抑制劑（如抗因子B抗體iptacopan，阻斷旁路途徑）+系膜細(xì)胞增殖抑制劑（如JAK抑制劑托法替布，抑制JAK-STAT通路介導(dǎo)的系膜細(xì)胞活化）。臨床實(shí)踐案例：32歲男性，IgAN，腎功能不全（eGFR55mL/min/1.73m2），蛋白尿3.2g/d，腎穿刺示系膜細(xì)胞增生伴IgA沉積（++），C3沉積（+++）。2341聯(lián)合抗炎策略的設(shè)計(jì)原則與臨床實(shí)踐：個(gè)體化與精準(zhǔn)化的平衡予Nefecon（16mg/d，9個(gè)月）+iptacopan（200mg，每日2次）+托法替布（5mg，每日1次）治療。12個(gè)月后，蛋白尿降至0.8g/d，eGFR穩(wěn)定至58mL/min/1.73m2，腎組織C3沉積減少，系膜細(xì)胞增殖指數(shù)下降。（三）局灶節(jié)段性腎小球硬化（FSGS）：靶向通透性因子與足細(xì)胞-炎癥的聯(lián)合FSGS的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，包括循環(huán)通透性因子（如脂蛋白脂酶相關(guān)蛋白1、神經(jīng)節(jié)苷脂）、足細(xì)胞基因突變（如NPHS1、NPHS2）、病毒感染等，共同導(dǎo)致足細(xì)胞損傷、裂隔蛋白丟失及蛋白尿。同時(shí)，足細(xì)胞釋放的炎癥因子（如IL-6、MCP-1）可激活補(bǔ)體系統(tǒng)與巨噬細(xì)胞，促進(jìn)腎小球硬化。聯(lián)合策略設(shè)計(jì)：聯(lián)合抗炎策略的設(shè)計(jì)原則與臨床實(shí)踐：個(gè)體化與精準(zhǔn)化的平衡-通透性因子清除：血漿置換（PE）或免疫吸附（IA），清除循環(huán)通透性因子。-足細(xì)胞保護(hù)：抗VEGF抗體（貝伐珠單抗，修復(fù)裂隔膜）+足細(xì)胞穩(wěn)定劑（如阿托伐他汀，抑制氧化應(yīng)激）。-炎癥抑制：抗IL-6R抗體（托珠單抗，抑制足細(xì)胞炎癥因子釋放）+補(bǔ)體抑制劑（依庫(kù)珠單抗，阻斷C5a介導(dǎo)的中性粒細(xì)胞激活）。臨床實(shí)踐案例：25歲男性，激素抵抗型FSGS，腎病綜合征（蛋白尿10.2g/d），足細(xì)胞nephrin表達(dá)陰性。予PE（每周3次，共2周）+貝伐珠單抗（5mg/kg，每2周1次×6次）+托珠單抗（8mg/kg，每4周1次×6個(gè)月）治療。6個(gè)月后，蛋白尿降至2.5g/d，腎重復(fù)穿刺示足細(xì)胞nephrin表達(dá)部分恢復(fù)，炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)減少。狼瘡性腎炎（LN）：靶向自身抗體與多器官炎癥的聯(lián)合LN是系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）的常見(jiàn)且嚴(yán)重的并發(fā)癥，其發(fā)病機(jī)制包括：抗核抗體（ANA）、抗dsDNA抗體等自身抗體與抗原形成免疫復(fù)合物，沉積于腎小球，激活經(jīng)典補(bǔ)體途徑，導(dǎo)致炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)與血管炎；同時(shí)，T細(xì)胞/B細(xì)胞異?；罨a(chǎn)生大量細(xì)胞因子（如IFN-α、IL-17），驅(qū)動(dòng)多器官炎癥。聯(lián)合策略設(shè)計(jì)：-基礎(chǔ)免疫抑制：Rituximab（清除B細(xì)胞，減少自身抗體）+Belimumab（阻斷BAFF，抑制B細(xì)胞存活）。-補(bǔ)體與細(xì)胞因子抑制：Avacopan（阻斷C5aR，抑制中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)）+Anifrolumab（抗IFNAR，阻斷IFN-α信號(hào)）。狼瘡性腎炎（LN）：靶向自身抗體與多器官炎癥的聯(lián)合-器官保護(hù)：羥氯喹（穩(wěn)定溶酶體，減少抗原呈遞）+RAS抑制劑（降低蛋白尿，保護(hù)腎功能）。臨床實(shí)踐案例：28歲女性，IV型LN，腎病綜合征（蛋白尿6.8g/d），ANA1:640（+），抗dsDNA抗體320IU/mL（+），腎穿刺示彌漫增生伴新月體形成。予Rituximab（1000mg，每2周1次×2次）+Belimumab（10mg/kg，每4周1次）+Avacopan（30mg，每日2次）+Anifrolumab（300mg，每4周1次）治療。24周后，完全緩解（蛋白尿0.3g/d，抗dsDNA抗體45IU/mL），腎活動(dòng)性指數(shù)下降至2分（基線8分）。狼瘡性腎炎（LN）：靶向自身抗體與多器官炎癥的聯(lián)合五、聯(lián)合抗炎策略的挑戰(zhàn)與未來(lái)方向：從“經(jīng)驗(yàn)性聯(lián)合”到“精準(zhǔn)化調(diào)控”盡管聯(lián)合抗炎策略在腎小球疾病治療中展現(xiàn)出巨大潛力，但仍面臨諸多挑戰(zhàn)：藥物相互作用、不良反應(yīng)疊加、治療時(shí)機(jī)選擇、生物標(biāo)志物缺乏等。未來(lái)，需通過(guò)技術(shù)創(chuàng)新與機(jī)制解析，推動(dòng)聯(lián)合抗炎策略向“精準(zhǔn)化、個(gè)體化、智能化”發(fā)展。當(dāng)前面臨的主要挑戰(zhàn)藥物相互作用與不良反應(yīng)疊加風(fēng)險(xiǎn)聯(lián)合使用多種靶向藥物時(shí)，藥物代謝酶（如CYP450）或轉(zhuǎn)運(yùn)體（如P-gp）的競(jìng)爭(zhēng)性抑制可導(dǎo)致藥物濃度異常升高，增加不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。例如，JAK抑制劑（如托法替布）經(jīng)CYP2C19/3A4代謝，與強(qiáng)效CYP3A4抑制劑（如酮康唑）聯(lián)用時(shí)，血藥濃度可升高2~3倍，增加感染與血栓風(fēng)險(xiǎn)。此外，補(bǔ)體抑制劑（如依庫(kù)珠單抗）可增加莢膜菌感染風(fēng)險(xiǎn)，需聯(lián)合疫苗接種（如肺炎球菌疫苗）；抗TNF-α抗體（如英夫利昔單抗）可能誘發(fā)結(jié)核或肝炎復(fù)發(fā)，需治療前篩查潛伏感染。當(dāng)前面臨的主要挑戰(zhàn)治療時(shí)機(jī)與患者選擇的困境聯(lián)合抗炎策略的最佳治療時(shí)機(jī)尚不明確：對(duì)于早期、活動(dòng)性炎癥（如大量蛋白尿、新月體形成），是否應(yīng)盡早聯(lián)合靶向藥物以阻斷不可逆損傷？對(duì)于慢性硬化階段（腎小球全球硬化率>50%），聯(lián)合治療是否仍能獲益？此外，患者選擇依賴經(jīng)驗(yàn)性判斷，缺乏預(yù)測(cè)療效的生物標(biāo)志物——例如，抗PLA2R抗體滴度可預(yù)測(cè)MN患者對(duì)利妥昔單抗的反應(yīng)，但I(xiàn)gAN、FSGS中尚無(wú)類似標(biāo)志物，導(dǎo)致部分患者接受無(wú)效治療。當(dāng)前面臨的主要挑戰(zhàn)醫(yī)療成本與可及性問(wèn)題靶向藥物價(jià)格昂貴，聯(lián)合治療進(jìn)一步增加醫(yī)療負(fù)擔(dān)。例如，依庫(kù)珠單抗年治療費(fèi)用約30萬(wàn)美元，托珠單抗約15萬(wàn)美元/年，多數(shù)患者難以承擔(dān)。此外，藥物可及性存在地區(qū)差異，發(fā)展中國(guó)家患者難以獲得新型靶向藥物，限制了聯(lián)合抗炎策略的推廣。未來(lái)發(fā)展方向基于分子分型的精準(zhǔn)聯(lián)合策略通過(guò)單細(xì)胞測(cè)序、空間轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組學(xué)等技術(shù)，解析腎小球疾病的分子分型（如MN的“PLA2R抗體高表達(dá)型”與“非PLA2R抗體型”，IgAN的“補(bǔ)體活化型”與“系膜增生型”），針對(duì)不同分型