腎替西羅序洽帕博利珠單抗機(jī)制演講人腎替西羅序洽帕博利珠單抗機(jī)制作為臨床腫瘤領(lǐng)域的研究者，我始終認(rèn)為，任何治療方案的突破都源于對(duì)分子機(jī)制的深度剖析。腎替西羅（侖伐替尼，Lenvatinib）與帕博利珠單抗（Pembrolizumab，PD-1抑制劑）的聯(lián)合治療，正是從機(jī)制探索到臨床轉(zhuǎn)化的典范。本文將系統(tǒng)梳理二者單藥作用機(jī)制、協(xié)同效應(yīng)的分子基礎(chǔ)、臨床前及臨床研究證據(jù)，并展望未來(lái)研究方向，以期為同行提供從理論到實(shí)踐的全面視角。一、腎替西羅與帕博利珠單抗的單藥作用機(jī)制：靶向與免疫的生物學(xué)基礎(chǔ)01腎替西羅：多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑（TKI）的抗腫瘤作用腎替西羅：多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑（TKI）的抗腫瘤作用腎替西羅是一種口服多靶點(diǎn)TKI，通過(guò)抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR1-3）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（FGFR1-4）、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體（PDGFRα）、KIT、RET及MET等多個(gè)酪氨酸激酶，發(fā)揮雙重抗腫瘤作用：直接抑制腫瘤細(xì)胞增殖與誘導(dǎo)腫瘤血管正常化。1.抑制血管生成：VEGFR是調(diào)控血管生成的核心靶點(diǎn)。腎替西羅對(duì)VEGFR1-3的半數(shù)抑制濃度（IC50）分別為4、0.4、22nM，顯著低于其他TKI。通過(guò)阻斷VEGF與VEGFR的結(jié)合，抑制下游PI3K/AKT、MAPK等信號(hào)通路，減少內(nèi)皮細(xì)胞增殖與遷移，破壞腫瘤血管結(jié)構(gòu)。與傳統(tǒng)TKI（如索拉非尼）不同的是，腎替西羅在抑制異常腫瘤血管的同時(shí)，還能誘導(dǎo)血管“正?；薄礈p少血管滲漏、改善血流灌注、降低腫瘤間質(zhì)壓，為免疫細(xì)胞浸潤(rùn)創(chuàng)造條件。腎替西羅：多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑（TKI）的抗腫瘤作用2.直接抑制腫瘤細(xì)胞增殖：腎替西羅對(duì)FGFR1-4的IC50為4-14nM，PDGFRα為14nM，KIT為7nM。在腎透明細(xì)胞癌（RCC）中，約60%的患者存在VHL基因突變，導(dǎo)致缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）-α持續(xù)激活，進(jìn)而上調(diào)VEGF、FGF、PDGF等多種促血管生成因子。腎替西羅通過(guò)多靶點(diǎn)阻斷，不僅抑制血管生成，還可直接抑制腫瘤細(xì)胞依賴FGFR/PDGFR信號(hào)通路的增殖與存活。此外，對(duì)RET基因突變的甲狀腺髓樣癌等實(shí)體瘤也顯示出顯著療效，體現(xiàn)了其廣譜抗腫瘤活性。3.調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境（TME）：腎替西羅可降低腫瘤微環(huán)境中免疫抑制性細(xì)胞（如髓系來(lái)源抑制細(xì)胞MDSCs、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞TAMs）的浸潤(rùn)，減少免疫抑制因子（如IL-6、IL-10）的分泌，間接改善免疫微環(huán)境。02帕博利珠單抗：PD-1抑制劑的抗腫瘤免疫機(jī)制帕博利珠單抗：PD-1抑制劑的抗腫瘤免疫機(jī)制帕博利珠單抗是一種人源化IgG4κ單克隆抗體，通過(guò)阻斷程序性死亡受體-1（PD-1）與其配體（PD-L1/PD-L2）的結(jié)合，解除T細(xì)胞功能抑制，激活抗腫瘤免疫應(yīng)答。1.PD-1/PD-L1通路的免疫抑制作用：PD-1表達(dá)于活化的T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞表面，其配體PD-L1/PD-L2廣泛表達(dá)于腫瘤細(xì)胞、抗原呈遞細(xì)胞（APCs）及基質(zhì)細(xì)胞。在腫瘤微環(huán)境中，腫瘤細(xì)胞通過(guò)PD-L1與T細(xì)胞PD-1結(jié)合，傳遞抑制信號(hào)，導(dǎo)致T細(xì)胞功能耗竭（exhaustion）、增殖能力下降及凋亡增加，從而逃避免疫監(jiān)視。帕博利珠單抗：PD-1抑制劑的抗腫瘤免疫機(jī)制2.帕博利珠單抗的作用機(jī)制：帕博利珠單抗與PD-1的高親和力結(jié)合（KD=0.2nM）阻斷PD-1/PD-L1相互作用，解除對(duì)T細(xì)胞的抑制，恢復(fù)其識(shí)別和殺傷腫瘤細(xì)胞的能力。此外，PD-1阻斷可逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞耗竭表型（如上調(diào)CD28、ICOS等共刺激分子），促進(jìn)記憶T細(xì)胞的形成，提供長(zhǎng)期免疫應(yīng)答。3.療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物：PD-L1表達(dá)水平是帕博利珠單抗療效的重要預(yù)測(cè)標(biāo)志物，但并非唯一。RCC中，約30%-40%的患者腫瘤組織PD-L1陽(yáng)性（CPS≥1），且PD-L1高表達(dá)者客觀緩解率（ORR）更高。除PD-L1外，腫瘤突變負(fù)荷（TMB）、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-H）、腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TILs）密度等也與其療效相關(guān)。帕博利珠單抗：PD-1抑制劑的抗腫瘤免疫機(jī)制二、聯(lián)合治療的協(xié)同機(jī)制：從“靶向打擊”到“免疫喚醒”的深度對(duì)話腎替西羅與帕博利珠單抗的聯(lián)合并非簡(jiǎn)單的“1+1”，而是通過(guò)多維度、多層次的機(jī)制協(xié)同，實(shí)現(xiàn)“靶向治療重塑微環(huán)境，免疫治療激活效應(yīng)細(xì)胞”的增效作用。（一）腎替西羅“教育”腫瘤微環(huán)境，為帕博利珠單抗創(chuàng)造“免疫響應(yīng)窗口”1.血管正?；纳泼庖呒?xì)胞浸潤(rùn)：腎替西羅通過(guò)抑制VEGFR，促進(jìn)腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞連接緊密化、減少基底膜降解，使血管結(jié)構(gòu)趨于正?；Ｑ芯勘砻?，腎替西羅治療RCC小鼠模型后，腫瘤血管滲透壓降低，CD8+T細(xì)胞、NK細(xì)胞等效應(yīng)免疫細(xì)胞的浸潤(rùn)密度顯著增加（較單藥組提升2-3倍），而免疫抑制性細(xì)胞（如TAMs、MDSCs）比例下降。這種“免疫細(xì)胞富集”效應(yīng)為PD-1抑制劑提供了更多作用靶點(diǎn)，相當(dāng)于為免疫細(xì)胞打開了進(jìn)入腫瘤的“通道”。帕博利珠單抗：PD-1抑制劑的抗腫瘤免疫機(jī)制2.上調(diào)腫瘤抗原呈遞與PD-L1表達(dá)：腎替西羅可通過(guò)抑制FGFR信號(hào)，增加腫瘤細(xì)胞主要組織相容性復(fù)合體（MHC）I類分子的表達(dá)，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)CD8+T細(xì)胞的抗原呈遞能力。此外，腫瘤細(xì)胞在缺氧或應(yīng)激狀態(tài)下，PD-L1表達(dá)可代償性上調(diào)——腎替西羅通過(guò)抑制VEGF，間接降低HIF-1α活性，但短期治療（1-2周）內(nèi)，腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)反而上調(diào)（可能與免疫細(xì)胞釋放IFN-γ有關(guān)）。這種“PD-L1上調(diào)”現(xiàn)象并非耐藥信號(hào)，反而為帕博利珠單抗提供了更多結(jié)合位點(diǎn)，形成“靶向治療上調(diào)靶點(diǎn)，免疫治療阻斷通路”的正向循環(huán)。帕博利珠單抗：PD-1抑制劑的抗腫瘤免疫機(jī)制3.減少免疫抑制性細(xì)胞與因子：腎替西羅可抑制TAMs向M2型（促腫瘤型）極化，降低其分泌IL-10、TGF-β等免疫抑制因子的能力；同時(shí)減少循環(huán)中MDSCs的募集，削弱其對(duì)T細(xì)胞的抑制功能。通過(guò)“清除免疫抑制”和“促進(jìn)免疫激活”的雙重作用，腎替西羅將“冷腫瘤”（免疫微環(huán)境抑制）轉(zhuǎn)化為“熱腫瘤”（免疫微環(huán)境激活），使帕博利珠單抗更易發(fā)揮療效。（二）帕博利珠單抗“激活”效應(yīng)細(xì)胞，增強(qiáng)腎替西羅的長(zhǎng)期控制效果1.逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞耗竭，增強(qiáng)腫瘤殺傷：在腎替西羅改善的微環(huán)境中，帕博利珠單抗可阻斷PD-1介導(dǎo)的抑制信號(hào)，逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞耗竭表型（如提高IFN-γ、TNF-α分泌能力，增加顆粒酶B表達(dá)）。臨床前研究顯示，聯(lián)合治療組CD8+T細(xì)胞的細(xì)胞毒性較單藥組提升4倍以上，且記憶T細(xì)胞（CD8+CD44+CD62L+）比例顯著增加，為長(zhǎng)期疾病控制奠定基礎(chǔ)。帕博利珠單抗：PD-1抑制劑的抗腫瘤免疫機(jī)制2.促進(jìn)抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性（ADCC）：帕博利珠單抗作為IgG4抗體，可通過(guò)Fc段與巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞的Fcγ受體結(jié)合，介導(dǎo)ADCC效應(yīng)，直接清除PD-L1高表達(dá)的腫瘤細(xì)胞。腎替西羅通過(guò)增加腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)，進(jìn)一步放大了ADCC效應(yīng)，形成“免疫細(xì)胞直接殺傷+靶向抑制增殖”的雙重打擊。3.打破免疫耐受，形成免疫記憶：聯(lián)合治療不僅促進(jìn)初始T細(xì)胞活化，還能通過(guò)釋放腫瘤抗原（如腎替西羅誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞免疫原性死亡），激活樹突狀細(xì)胞（DCs），增強(qiáng)交叉呈遞能力，從而打破免疫耐受，產(chǎn)生針對(duì)多種腫瘤抗原的特異性T細(xì)胞免疫記憶。這種記憶效應(yīng)可顯著降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，實(shí)現(xiàn)“長(zhǎng)期無(wú)病生存”的治療目標(biāo)。03協(xié)同效應(yīng)的信號(hào)通路交叉對(duì)話協(xié)同效應(yīng)的信號(hào)通路交叉對(duì)話腎替西羅與帕博利珠單抗的作用并非獨(dú)立，而是通過(guò)關(guān)鍵信號(hào)通路的交叉對(duì)話實(shí)現(xiàn)協(xié)同：-PI3K/AKT/mTOR通路：腎替西羅抑制VEGFR/FGFR可下調(diào)PI3K/AKT/mTOR活性，而該通路是PD-L1轉(zhuǎn)錄調(diào)控的上游信號(hào)（通過(guò)激活NF-κB上調(diào)PD-L1表達(dá)）。聯(lián)合治療可更徹底地抑制PI3K/AKT/mTOR，同時(shí)降低PD-L1表達(dá)，但前文提及的PD-L1上調(diào)現(xiàn)象可能與短期免疫應(yīng)答相關(guān)，其動(dòng)態(tài)變化機(jī)制需進(jìn)一步研究。-IFN-γ反饋環(huán)路：帕博利珠單抗激活的T細(xì)胞釋放IFN-γ，可上調(diào)腫瘤細(xì)胞MHCI類分子和PD-L1表達(dá)，而腎替西羅通過(guò)改善微環(huán)境使T細(xì)胞浸潤(rùn)增加，進(jìn)一步放大IFN-γ效應(yīng)，形成“免疫激活-IFN-γ釋放-抗原呈遞增強(qiáng)”的正反饋。04體外實(shí)驗(yàn)：協(xié)同抑制腫瘤細(xì)胞增殖與免疫細(xì)胞活化體外實(shí)驗(yàn)：協(xié)同抑制腫瘤細(xì)胞增殖與免疫細(xì)胞活化在RCC細(xì)胞系（786-O、Caki-1）與外周血單個(gè)核細(xì)胞（PBMCs）共培養(yǎng)體系中，腎替西羅（1-10nM）與帕博利珠單抗（10μg/mL）聯(lián)合處理可顯著抑制腫瘤細(xì)胞增殖（抑制率較單藥提升30%-50%），并促進(jìn)PBMCs分泌IFN-γ（提升2-3倍）。流式細(xì)胞術(shù)顯示，聯(lián)合組CD8+T細(xì)胞活化標(biāo)志物（CD69、CD25）表達(dá)率顯著升高，而T細(xì)胞凋亡率下降。05動(dòng)物模型：生存期延長(zhǎng)與免疫記憶形成動(dòng)物模型：生存期延長(zhǎng)與免疫記憶形成在VHL基因突變型RCC小鼠異種移植模型中，腎替西羅（5mg/kg/d）與帕博利珠單抗（10mg/kg/2d）聯(lián)合治療可顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)（腫瘤體積較對(duì)照組減少70%，較單藥組減少40%-50%），且中位生存期延長(zhǎng)至60天（對(duì)照組30天，單藥組40-45天）。免疫組化顯示，聯(lián)合組腫瘤組織CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)密度增加，Tregs比例下降；再次接種腫瘤后，80%的小鼠無(wú)腫瘤生長(zhǎng)，證實(shí)免疫記憶的形成。06機(jī)制深入探索：轉(zhuǎn)錄組與蛋白組學(xué)證據(jù)機(jī)制深入探索：轉(zhuǎn)錄組與蛋白組學(xué)證據(jù)通過(guò)RNA-seq分析發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療組腫瘤組織中干擾素刺激基因（ISGs，如CXCL9、CXCL10）、T細(xì)胞活化相關(guān)基因（如CD8A、IFNG）表達(dá)顯著上調(diào)，而血管生成相關(guān)基因（如VEGFA、FGF2）、免疫抑制相關(guān)基因（如TGFB1、IL10）表達(dá)下調(diào)。蛋白組學(xué)進(jìn)一步證實(shí)，聯(lián)合組PI3K/AKT/mTOR通路蛋白磷酸化水平降低，PD-L1蛋白表達(dá)短期上調(diào)后長(zhǎng)期下降，與臨床前療效一致。07I期臨床研究：確定安全性與推薦II期劑量（RP2D）I期臨床研究：確定安全性與推薦II期劑量（RP2D）KEYNOTE-146（Ib期）研究納入31例晚期RCC患者，接受腎替西羅（18mg/d或24mg/d）聯(lián)合帕博利珠單抗（200mg/3w）。結(jié)果顯示，18mg/d劑量組劑量限制性毒性（DLT）發(fā)生率較低（主要為3級(jí)高血壓、蛋白尿），RP2D確定為腎替西羅18mg/d聯(lián)合帕博利珠單抗200mg/3w。客觀緩解率（ORR）為46.2%，疾病控制率（DCR）為84.6%，12個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）率為67.3%，初步證實(shí)聯(lián)合治療的有效性與安全性。08II期臨床研究：療效初步確認(rèn)與人群探索II期臨床研究：療效初步確認(rèn)與人群探索KEYNOTE-146擴(kuò)展研究（Ib/II期）納入101例晚期RCC患者，中位隨訪18.3個(gè)月，ORR為55.4%（其中完全緩解CR率為4.0%），中位PFS為15.1個(gè)月，中位總生存期（OS）未達(dá)到（12個(gè)月OS率為85.7%。亞組分析顯示，IMDC中?；颊逴RR最高（62.5%），PD-L1陽(yáng)性患者ORR（60.0%）高于PD-L1陰性患者（48.6%），但差異未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示聯(lián)合治療可能對(duì)PD-L1表達(dá)不依賴。09III期臨床研究：奠定一線治療地位III期臨床研究：奠定一線治療地位CheckMate9ER研究是全球首個(gè)證實(shí)侖伐替尼+帕博利珠單抗優(yōu)于TKI單藥一線治療晚期RCC的III期臨床試驗(yàn)，入組此前未經(jīng)治療的晚期或轉(zhuǎn)移性RCC患者（透明細(xì)胞為主），1:1隨機(jī)分為聯(lián)合治療組（侖伐替尼20mg/d+帕博利珠單抗200mg/3w）或索拉非尼組（400mgbid）。主要終點(diǎn)為PFS和OS。1.療效結(jié)果：-PFS：中位PFS聯(lián)合組（23.9個(gè)月）顯著優(yōu)于索拉非尼組（14.7個(gè)月）（HR=0.51，99%CI0.38-0.69，P<0.0001），降低疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)49%。III期臨床研究：奠定一線治療地位-ORR：聯(lián)合組ORR為41.0%（CR率4.2%），索拉非尼組為24.0%（CR率2.0%），ORR提升70%（P<0.0001）。-OS：中期分析顯示，聯(lián)合組中位OS未達(dá)到，索拉非尼組中位OS為47.0個(gè)月（HR=0.60，98.89%CI0.40-0.89，P=0.0012），降低死亡風(fēng)險(xiǎn)40%。-亞組分析：無(wú)論IMDC風(fēng)險(xiǎn)分層（低/中/高危）、PD-L1表達(dá)狀態(tài)、腫瘤負(fù)荷高低，聯(lián)合組均顯示出一致的PFS和OS獲益。III期臨床研究：奠定一線治療地位2.安全性結(jié)果：聯(lián)合治療組3-4級(jí)治療相關(guān)不良事件（TRAEs）發(fā)生率為62.9%，索拉非尼組為58.2%，安全性可控。最常見(jiàn)的TRAEs為高血壓（聯(lián)合組38.1%vs索拉非尼組29.6%）、腹瀉（34.5%vs45.8%）、甲狀腺功能減退（25.8%vs5.5%）、蛋白尿（22.6%vs12.2%）。免疫相關(guān)不良事件（irAEs）發(fā)生率為34.5%，主要為甲狀腺功能減退（13.5%）、肺炎（3.2%）、結(jié)腸炎（1.6%），多數(shù)可通過(guò)激素或劑量調(diào)整控制。真實(shí)世界研究（RWS）驗(yàn)證美國(guó)國(guó)家癌癥數(shù)據(jù)庫(kù)（NCDB）的RWS納入2866例晚期RCC一線治療患者，結(jié)果顯示，侖伐替尼+帕博利珠單抗聯(lián)合治療的OS（42.6個(gè)月）顯著優(yōu)于舒尼替尼（32.5個(gè)月）和阿昔替尼（29.4個(gè)月），進(jìn)一步證實(shí)其臨床優(yōu)勢(shì)。真實(shí)世界研究（RWS）驗(yàn)證安全性特征與臨床管理：平衡療效與耐受性聯(lián)合治療的安全性管理是臨床實(shí)踐的關(guān)鍵?；贑heckMate9ER等研究，需重點(diǎn)關(guān)注以下不良反應(yīng)的處理：10靶向治療相關(guān)不良反應(yīng)（腎替西羅為主）靶向治療相關(guān)不良反應(yīng)（腎替西羅為主）1.高血壓：發(fā)生率為38.1%，3級(jí)高血壓為14.5%。建議治療前控制血壓<140/90mmHg，治療期間每周監(jiān)測(cè)血壓，出現(xiàn)2級(jí)高血壓（≥150/100mmHg）需聯(lián)用降壓藥，3級(jí)高血壓需暫停腎替西羅，降壓達(dá)標(biāo)后減量至14mg/d恢復(fù)治療。2.蛋白尿：發(fā)生率為22.6%，3級(jí)為3.2%。每4周檢測(cè)尿常規(guī)，24小時(shí)尿蛋白>1g需暫停治療，降至<2g后減量；腎病綜合征需永久停藥。3.手足綜合征（HFS）：發(fā)生率為20.6%，3級(jí)為1.6%。保持皮膚濕潤(rùn)，避免摩擦，出現(xiàn)2級(jí)HFS暫停治療，緩解后減量；3級(jí)需永久停藥。4.甲狀腺功能減退：發(fā)生率為25.8%，3級(jí)為1.6%。每8周檢測(cè)甲狀腺功能，替代治療（左甲狀腺素）即可控制，無(wú)需停藥。11免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)（帕博利珠單抗為主）免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)（帕博利珠單抗為主）1.內(nèi)分泌irAEs：甲狀腺功能減退（13.5%）、甲狀腺功能亢進(jìn)（3.2%）、腎上腺皮質(zhì)功能減退（1.6%）。癥狀包括乏力、體重變化、心悸等，需檢測(cè)激素水平，激素替代治療有效。012.肺炎：發(fā)生率為3.2%，表現(xiàn)為咳嗽、發(fā)熱、呼吸困難，需影像學(xué)確認(rèn)。2級(jí)肺炎需暫停帕博利珠單抗，3級(jí)及以上需永久停藥并予糖皮質(zhì)激素治療。023.結(jié)腸炎：發(fā)生率為1.6%，表現(xiàn)為腹瀉、腹痛。2級(jí)暫停治療，3級(jí)及以上永久停藥，予大劑量激素（1-2mg/kg/d潑尼松）。0312聯(lián)合治療的特殊不良反應(yīng)管理聯(lián)合治療的特殊不良反應(yīng)管理如“疊加性肝損傷”（肝轉(zhuǎn)氨酶升高），發(fā)生率約10%，需定期監(jiān)測(cè)肝功能，出現(xiàn)2級(jí)肝損傷暫停帕博利珠單抗，3級(jí)及以上永久停藥，保肝治療支持。未來(lái)研究方向：從“廣譜應(yīng)用”到“個(gè)體化精準(zhǔn)治療”盡管侖伐替尼+帕博利珠單抗已改變晚期RCC治療格局，但仍需在以下方向深入探索：13療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物的優(yōu)化療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物的優(yōu)化當(dāng)前PD-L1、TMB等標(biāo)志物的預(yù)測(cè)價(jià)值有限，需探索新型標(biāo)志物：1-動(dòng)態(tài)標(biāo)志物：治療過(guò)程中循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）清除情況、外周血T細(xì)胞克隆擴(kuò)增動(dòng)態(tài)變化，可實(shí)時(shí)反映療效。2-空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)：通過(guò)腫瘤微環(huán)境中不同區(qū)域（如腫瘤核心、浸潤(rùn)前沿）的免疫細(xì)胞與血管密度分布，預(yù)測(cè)聯(lián)合治療響應(yīng)。3-多組學(xué)整合：結(jié)合基因組（如VHL突變狀態(tài)）、轉(zhuǎn)錄組（IFN-γ信號(hào)通路活性）、蛋白組（PD-L1、VEGF表達(dá)水平），建立個(gè)體化預(yù)測(cè)模型。414耐藥機(jī)制與克服策略耐藥機(jī)制與克服策略約30%-40%的患者對(duì)聯(lián)合治療原發(fā)性耐藥，更多患者會(huì)繼發(fā)耐藥，需明確耐藥機(jī)制：-免疫逃逸機(jī)制：如抗原呈遞缺陷（MHCI類分子下調(diào)）、免疫抑制細(xì)胞浸潤(rùn)增加（如Tregs、MDSCs）、替代血管生成通路（如ANGPT2/Tie2通路激活）。-靶向通路激活：如MET、AXL等旁路通路激活，或PI3K/AKT/mTOR通路突變。針對(duì)耐藥機(jī)制，可探索聯(lián)合MET抑制劑（如卡馬替尼）、AXL抑制劑（如bemcentinib）或免疫調(diào)節(jié)劑（如CTLA-4抑制劑）的“三聯(lián)療法”。15特殊人群的探索特殊人群的探索231-非透明細(xì)胞RCC：目前數(shù)據(jù)主要來(lái)自透明細(xì)胞癌，需開展針對(duì)乳頭狀癌、嫌色細(xì)胞癌等亞型的臨床研究。-老年患者：CheckMat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