腎移植排斥宿主HLA基因與免疫抑制劑方案演講人01腎移植排斥宿主HLA基因與免疫抑制劑方案02引言：腎移植中的核心挑戰(zhàn)與HLA基因的關(guān)鍵角色03宿主HLA基因的生物學(xué)特性與多態(tài)性04宿主HLA基因與腎移植排斥反應(yīng)的關(guān)聯(lián)機(jī)制05基于HLA基因特征的免疫抑制劑方案制定原則06臨床案例分享：HLA基因指導(dǎo)的個體化免疫抑制實(shí)踐07總結(jié)與展望目錄01腎移植排斥宿主HLA基因與免疫抑制劑方案02引言：腎移植中的核心挑戰(zhàn)與HLA基因的關(guān)鍵角色引言：腎移植中的核心挑戰(zhàn)與HLA基因的關(guān)鍵角色腎移植作為終末期腎病的有效治療手段，已在全球范圍內(nèi)挽救了數(shù)十萬患者的生命。然而，移植腎排斥反應(yīng)仍是影響移植腎長期存活的首要障礙。在眾多免疫學(xué)因素中，宿主主要組織相容性復(fù)合物（MHC）——即人類白細(xì)胞抗原（HLA）基因的多態(tài)性，是決定移植免疫應(yīng)答強(qiáng)度的核心遺傳基礎(chǔ)。作為免疫系統(tǒng)區(qū)分“自我”與“非我”的“身份證”，HLA分子通過呈遞抗原、激活T淋巴細(xì)胞，在急性排斥反應(yīng)、慢性排斥反應(yīng)及抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)（AMR）中均扮演著“指揮官”角色。臨床實(shí)踐中，我們常遇到這樣的案例：兩位HLA匹配度不同的受者，即便接受相同的免疫抑制劑方案，術(shù)后排斥反應(yīng)的發(fā)生率與嚴(yán)重程度卻存在顯著差異。這提示我們，HLA基因不僅決定了排斥反應(yīng)的易感性，更直接影響免疫抑制劑的選擇與劑量調(diào)整。因此，深入理解宿主HLA基因特征與排斥反應(yīng)的關(guān)聯(lián)機(jī)制，并基于此制定個體化免疫抑制劑方案，引言：腎移植中的核心挑戰(zhàn)與HLA基因的關(guān)鍵角色是腎移植領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)“精準(zhǔn)移植”的關(guān)鍵路徑。本文將從HLA基因的生物學(xué)特性、與排斥反應(yīng)的關(guān)聯(lián)機(jī)制、免疫抑制劑方案的制定原則及個體化策略展開系統(tǒng)闡述，為臨床實(shí)踐提供理論依據(jù)與實(shí)踐指導(dǎo)。03宿主HLA基因的生物學(xué)特性與多態(tài)性1HLA基因的結(jié)構(gòu)與功能定位HLA基因定位于人類第6號染色體短臂（6p21.3），長約4Mb，是已知人類基因組中最具多態(tài)性的基因家族，包含經(jīng)典基因（HLA-I類、II類）與非經(jīng)典基因（如HLA-E、G、I等）。其中，經(jīng)典HLA-I類基因（HLA-A、-B、-C）編碼的分子廣泛表達(dá)于所有有核細(xì)胞表面，通過胞外α1/α2結(jié)構(gòu)域結(jié)合內(nèi)源性抗原肽（如病毒感染細(xì)胞內(nèi)合成的肽段），遞呈給CD8?細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL），啟動細(xì)胞免疫應(yīng)答；經(jīng)典HLA-II類基因（HLA-DR、-DQ、-DP）主要表達(dá)于抗原提呈細(xì)胞（如樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞）表面，通過α/β鏈組成的肽結(jié)合槽結(jié)合外源性抗原肽（如吞噬的病原體或移植抗原），遞呈給CD4?輔助性T淋巴細(xì)胞（Th細(xì)胞），激活體液免疫與細(xì)胞免疫應(yīng)答。2HLA基因的多態(tài)性特征及其意義HLA基因的多態(tài)性主要源于等位基因的高度多樣性：截至2023年，國際免疫遺傳學(xué)數(shù)據(jù)庫（IMGT/HLA）已收錄超過30,000個HLA等位基因，其中HLA-Alocus有超過4,000個等位基因，HLA-DRB1locus超過2,500個。這種多態(tài)性的產(chǎn)生機(jī)制包括：點(diǎn)突變、基因轉(zhuǎn)換、基因重組及自然選擇壓力——不同人群在長期進(jìn)化中，HLA等位基因頻率分布存在顯著差異（例如，HLA-A02:01在東亞人群頻率約30%，而在西非人群不足10%），這種“人群特異性”使得HLA匹配成為腎移植供者選擇中的首要考量。從免疫學(xué)角度看，HLA多態(tài)性的核心意義在于“肽結(jié)合槽的差異性”：不同等位基因編碼的HLA分子，其肽結(jié)合槽的氨基酸序列存在差異，導(dǎo)致其結(jié)合的抗原肽譜系不同。例如，HLA-DRB115:01優(yōu)先結(jié)合含谷氨酸、天冬氨酸的酸性肽段，2HLA基因的多態(tài)性特征及其意義而HLA-DRB104:01則傾向于結(jié)合含精氨酸、賴氨酸的堿性肽段。當(dāng)移植腎表達(dá)供者特異性HLA分子（非受者自身分子）時，受者T細(xì)胞可通過識別“供者HLA-供者肽”復(fù)合物，或直接識別“供者HLA分子本身”（直接提呈途徑），激活排斥反應(yīng)。3宿主HLA基因型與免疫應(yīng)答的關(guān)聯(lián)宿主HLA基因型不僅影響其對移植抗原的免疫識別能力，還決定了免疫應(yīng)答的“強(qiáng)度”與“方向”。例如：-HLA-II類基因（尤其是DR/DQ位點(diǎn)）：因其在抗原提呈中的核心作用，其錯配程度與急性排斥反應(yīng)的相關(guān)性顯著高于HLA-I類基因。研究表明，HLA-DRB1錯配1個位點(diǎn)時，急性排斥風(fēng)險增加2-3倍；錯配2個位點(diǎn)時，風(fēng)險增加4-5倍。-HLA-I類基因的“交叉反應(yīng)性”：部分HLA等位基因編碼的分子具有相似的肽結(jié)合槽結(jié)構(gòu)（如HLA-A02:01與HLA-A02:06），稱為“交叉反應(yīng)組（CREG）”。供者與受者在CREG內(nèi)匹配時，可降低T細(xì)胞激活風(fēng)險，即使存在非CREG位點(diǎn)錯配，排斥反應(yīng)風(fēng)險也顯著低于非CREG錯配。3宿主HLA基因型與免疫應(yīng)答的關(guān)聯(lián)-HLA基因的“免疫顯性（Immunodominance）”：在特定HLA背景下，某些HLA分子可能成為免疫應(yīng)答的“優(yōu)勢靶點(diǎn)”。例如，HLA-B27陽性受者接受HLA-B27陰性供腎后，更易發(fā)生針對B27位點(diǎn)的T細(xì)胞介導(dǎo)的排斥反應(yīng)。04宿主HLA基因與腎移植排斥反應(yīng)的關(guān)聯(lián)機(jī)制1急性T細(xì)胞介導(dǎo)的排斥反應(yīng)（TCMR）的HLA基礎(chǔ)急性TCMR是腎移植術(shù)后最常見的排斥類型，以CD8?CTL直接攻擊移植腎腎小管上皮細(xì)胞、CD4?Th細(xì)胞輔助激活B細(xì)胞及巨噬細(xì)胞為主要特征。其HLA依賴性機(jī)制包括：-直接提呈途徑：受者APC通過吞噬脫落的供者APC或直接與供者APC接觸，獲取供者HLA分子-抗原肽復(fù)合物，并遞呈給受者T細(xì)胞。由于供者HLA分子與受者自身HLA分子不同，T細(xì)胞受體（TCR）可通過“識別自身MHC+外來肽”的模式，被強(qiáng)烈激活，導(dǎo)致“allo-CTL”擴(kuò)增，殺傷移植腎細(xì)胞。-間接提呈途徑：受者APC處理供者HLA分子（或其片段）后，以“自身MHC+供者HLA肽”的形式提呈給受者T細(xì)胞，激活“抗-HLA特異性T細(xì)胞”。間接途徑是慢性排斥反應(yīng)的主要驅(qū)動因素，但在急性TCMR中同樣發(fā)揮重要作用，尤其在術(shù)后1-3個月內(nèi)。1急性T細(xì)胞介導(dǎo)的排斥反應(yīng)（TCMR）的HLA基礎(chǔ)臨床研究顯示，HLA-II類錯配數(shù)量是預(yù)測急性TCMR的獨(dú)立危險因素：一項(xiàng)納入全球10,000例腎移植受者的多中心研究顯示，HLA-DR/DQ錯配≥2個位點(diǎn)的患者，術(shù)后6個月內(nèi)急性TCMR發(fā)生率（38.2%）顯著無錯配患者（12.7%）。此外，宿主HLA基因型還決定TCMR的“臨床表現(xiàn)”：例如，HLA-DRB103:01陽性受者發(fā)生急性TCMR時，更易表現(xiàn)為急性間質(zhì)腎炎伴大量淋巴細(xì)胞浸潤；而HLA-DQB106:02陽性受者則更易出現(xiàn)血管內(nèi)皮損傷。2抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)（AMR）的HLA驅(qū)動AMR是導(dǎo)致移植失功的另一種重要類型，以抗供者特異性抗體（DSA）產(chǎn)生、補(bǔ)體激活、毛細(xì)血管炎及移植腎組織壞死為特征。其HLA關(guān)聯(lián)機(jī)制更為直接：-DSA的產(chǎn)生：當(dāng)受者既往有妊娠、輸血或移植史時，體內(nèi)已存在“抗HLA抗體”；或在移植術(shù)后，通過間接途徑激活B細(xì)胞產(chǎn)生抗供者HLA抗體（尤其是抗HLA-I類、II類抗體）。DSA可通過結(jié)合移植腎血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的HLA分子，激活經(jīng)典補(bǔ)體途徑（C1q-C9），形成“膜攻擊復(fù)合物（MAC）”，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷、血栓形成；或通過抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用（ADCC），募集NK細(xì)胞殺傷靶細(xì)胞。-HLA抗體的“特異性與親和力”：DSA的“靶抗原”特異性與排斥反應(yīng)嚴(yán)重程度直接相關(guān)。例如，抗HLA-DR抗體（尤其是抗HLA-DRB115:01）因HLA-II類分子在抗原提呈中的高表達(dá)，其致病性顯著強(qiáng)于抗HLA-C抗體；而高親和力DSA（通過流式交叉配型或Luminex檢測MFI值>10,000）更易引發(fā)“超急性AMR”或“難治性AMR”。2抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)（AMR）的HLA驅(qū)動值得注意的是，宿主HLA基因型還影響AMR的易感性：例如，HLA-DRB101:03陽性受者因攜帶“共享表位（SharedEpitope）”，更易產(chǎn)生針對HLA-DR/DP的DSA；而HLA-DPB104:01陽性受者則更易發(fā)生抗HLA-DP抗體相關(guān)的AMR。此外，非HLA抗體（如抗內(nèi)皮素-1抗體、抗血管緊張素II型1受體抗體）也可能參與AMR，但其產(chǎn)生與宿主HLA背景存在“交叉調(diào)控”——例如，HLA-DRB115:01陽性受者體內(nèi)Th2細(xì)胞優(yōu)勢分化，可促進(jìn)IgG4亞型DSA產(chǎn)生，加劇慢性AMR。3慢性排斥反應(yīng)（移植腎腎病，CAN）的HLA因素慢性排斥反應(yīng)是移植腎功能喪失的主要原因，病理特征為腎間質(zhì)纖維化、腎小管萎縮（IF/TA）、血管內(nèi)膜增生及移植腎血管病變。其HLA關(guān)聯(lián)機(jī)制復(fù)雜，涉及“免疫記憶”與“慢性炎癥”的相互作用：-HLA錯配誘導(dǎo)的“慢性免疫激活”：長期存在的低水平HLA錯配（尤其是HLA-II類錯配），可通過間接途徑持續(xù)激活記憶T細(xì)胞與B細(xì)胞，導(dǎo)致“慢性微炎癥狀態(tài)”——炎癥因子（如TNF-α、IL-6、TGF-β）持續(xù)釋放，促進(jìn)成纖維細(xì)胞活化、細(xì)胞外基質(zhì)沉積，最終導(dǎo)致IF/TA。-HLA基因與“免疫衰老”：老年受者（>60歲）因胸腺萎縮、T細(xì)胞庫多樣性下降，更易發(fā)生HLA限制性的“寡克隆T細(xì)胞擴(kuò)增”，這些克隆可特異性識別供者HLA分子，通過“慢性細(xì)胞毒效應(yīng)”損傷腎小管上皮細(xì)胞。研究顯示，HLA-C07:02陽性老年受者術(shù)后5年移植腎存活率較HLA-C03:04陽性受者低15%，可能與“免疫衰老背景下HLA-C限制性CTL持續(xù)活化”相關(guān)。4特殊人群：致敏受者的HLA挑戰(zhàn)致敏受者（群體反應(yīng)抗體PRA>10%）是腎移植中的“高危群體”，其HLA基因特征與排斥風(fēng)險密切相關(guān)：-致敏的HLA背景：致敏受者多存在“高頻HLA抗原”的既往暴露（如妊娠致敏主要針對HLA-A02、HLA-B07等高頻抗原；輸血致敏更易產(chǎn)生抗HLA-DR抗體）。例如，HLA-A02陽性女性經(jīng)產(chǎn)后，約30%可產(chǎn)生抗HLA-A02抗體，若后續(xù)接受HLA-A02陰性供腎，AMR風(fēng)險顯著增加。-“致敏強(qiáng)度”與HLA匹配：高致敏受者（PRA>80%）的HLA抗體譜通常包含“抗多個CREG位點(diǎn)抗體”，即使通過HLA選擇避開“靶抗原”，仍可能因“新抗原產(chǎn)生”發(fā)生AMR。例如，一例抗HLA-A24、HLA-DRB115高致敏受者，接受HLA-A24、HLA-DRB115陰性供腎后，仍因產(chǎn)生抗HLA-B44（屬于CREG）抗體發(fā)生AMR。05基于HLA基因特征的免疫抑制劑方案制定原則1免疫抑制劑的作用機(jī)制與分類免疫抑制劑的核心目標(biāo)是“抑制移植免疫應(yīng)答，同時保留對病原體及腫瘤的免疫監(jiān)視功能”。根據(jù)作用靶點(diǎn)不同，可分為五大類：-鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（CNIs）：他克莫司（Tacrolimus，Tac）、環(huán)孢素（CyclosporineA，CsA），通過抑制鈣調(diào)磷酸酶，阻斷NFAT信號通路，抑制IL-2等細(xì)胞因子轉(zhuǎn)錄，是維持治療的“基石藥物”。-抗增殖抑制劑（AntiproliferativeAgents）：嗎替麥考酚酯（MycophenolateMofetil，MMF）、霉酚酸（MycophenolicAcid，MPA），通過抑制嘌呤合成，阻斷淋巴細(xì)胞DNA復(fù)制，用于預(yù)防急性排斥反應(yīng)。1免疫抑制劑的作用機(jī)制與分類-糖皮質(zhì)激素（Glucocorticoids）：甲潑尼龍（Methylprednisolone）、潑尼松（Prednisone），通過抑制NF-κB信號通路，減少炎癥因子釋放，具有強(qiáng)大的抗炎與免疫抑制作用，多用于誘導(dǎo)治療及急性排斥發(fā)作期。-mTOR抑制劑：西羅莫司（Sirolimus，SRL）、依維莫司（Everolimus，EVL），通過抑制mTOR信號通路，阻斷T細(xì)胞從G1期進(jìn)入S期，兼具抗增殖與抗纖維化作用，適用于CNIs不耐受或高免疫風(fēng)險患者。-生物制劑（Biologics）：抗IL-2受體單抗（巴利昔單抗、達(dá)利珠單抗）、抗CD20單抗（利妥昔單抗）、抗C5單抗（依庫珠單抗），通過靶向特定免疫分子（如IL-2R、CD20、C5），實(shí)現(xiàn)“精準(zhǔn)免疫抑制”，用于誘導(dǎo)治療、難治性排斥及AMR。1232基于HLA匹配度的免疫抑制策略HLA匹配度（包括HLA-A、-B、-DR位點(diǎn)錯配數(shù)量、CREG匹配情況）是制定初始免疫抑制方案的“核心依據(jù)”。4.2.1HLA高匹配受者（錯配0-1個位點(diǎn)）對于HLA-A/B/DR位點(diǎn)錯配0-1個受者（尤其是親屬移植或高敏人群預(yù)處理后的尸體移植），移植腎免疫原性較低，可采用“低強(qiáng)度免疫抑制方案”：-誘導(dǎo)治療：無需常規(guī)使用抗IL-2受體單抗（除非受者年齡>60歲或存在感染高危因素），可單劑甲潑尼龍（500mgiv）即可。-維持治療：Tac或CsA（目標(biāo)血藥濃度：術(shù)后1個月Tac8-10ng/mL，CsA150-200ng/mL）+MMF（1-2g/d）+小劑量潑尼松（5mg/d）。術(shù)后3-6個月，若腎功能穩(wěn)定，可逐漸停用潑尼松，轉(zhuǎn)換為“二聯(lián)維持”（Tac+MMF）。2基于HLA匹配度的免疫抑制策略-優(yōu)勢：降低藥物毒性（如腎毒性、感染風(fēng)險），同時滿足基本免疫抑制需求。4.2.2HLA中匹配受者（錯配2-3個位點(diǎn)）此類受者移植腎免疫原性中等，需采用“標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度免疫抑制方案”：-誘導(dǎo)治療：推薦抗IL-2受體單抗（巴利昔單抗20mgiv，術(shù)前2小時及術(shù)后4天各1次），或短期ATG（兔抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白，1-1.5mg/kg/d，術(shù)后3-5天），以清除初始T細(xì)胞，降低急性排斥風(fēng)險。-維持治療：Tac或CsA（目標(biāo)濃度：術(shù)后1個月Tac10-12ng/mL，CsA200-250ng/mL）+MMF（1.5-2g/d）+潑尼松（5-10mg/d）。術(shù)后6個月，若腎功能穩(wěn)定，可逐漸減量潑尼松至5mg/d或停用。2基于HLA匹配度的免疫抑制策略-監(jiān)測：每月監(jiān)測血藥濃度、腎功能及DSA（術(shù)后1、3、6、12個月），若出現(xiàn)肌酐升高或DSA陽性，需調(diào)整方案（如MMF加量或轉(zhuǎn)換為EVL）。2基于HLA匹配度的免疫抑制策略2.3HLA低匹配受者（錯配≥4個位點(diǎn)）此類受者移植腎免疫原性高，易發(fā)生急性排斥及AMR，需采用“高強(qiáng)度免疫抑制方案”：-誘導(dǎo)治療：首選ATG（2-3mg/kg/d，術(shù)后5-7天）或抗CD20單抗（利妥昔單抗375mg/m2iv，術(shù)前1周），以清除T/B細(xì)胞，預(yù)防早期排斥。-維持治療：Tac（目標(biāo)濃度：術(shù)后1個月12-15ng/mL）+MMF（2-3g/d）+潑尼松（10-15mg/d），或聯(lián)合mTOR抑制劑（如EVL3-5mg/d，目標(biāo)血藥濃度3-8ng/mL），以增強(qiáng)免疫抑制強(qiáng)度并抑制抗體產(chǎn)生。-特殊處理：術(shù)后1周內(nèi)需進(jìn)行“強(qiáng)化監(jiān)測”（每日腎功能、每周血藥濃度、每2周DSA），若出現(xiàn)DSA陽性（MFI>1,000），需盡早血漿置換+靜脈注射免疫球蛋白（IVIG0.5g/kg/d，3-5天）+利妥昔單抗。3基于宿主HLA基因型的個體化藥物選擇除匹配度外，宿主HLA基因型還影響免疫抑制劑的“代謝動力學(xué)”與“療效-毒性平衡”，需結(jié)合藥物基因組學(xué)調(diào)整方案。3基于宿主HLA基因型的個體化藥物選擇3.1CYP3A5基因多態(tài)性與CNIs劑量調(diào)整他克莫司主要通過肝臟CYP3A4/5酶代謝，其中CYP3A51/1（表達(dá)型）患者代謝速度顯著快于CYP3A53/3（非表達(dá)型）。臨床數(shù)據(jù)顯示，CYP3A51/1患者術(shù)后初始Tac劑量需較3/3患者提高50%（如0.2mg/kg/dvs0.15mg/kg/d），才能達(dá)到目標(biāo)血藥濃度；而3/3患者則需警惕“Tac蓄積”導(dǎo)致的腎毒性（血肌酐升高、高鉀血癥）。因此，術(shù)前常規(guī)檢測CYP3A5基因型，是實(shí)現(xiàn)Tac“精準(zhǔn)給藥”的關(guān)鍵。3基于宿主HLA基因型的個體化藥物選擇3.2TPMT基因多態(tài)性與硫唑嘌呤/MMF安全性硫唑嘌呤需經(jīng)硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（TPMT）代謝失活，TPMT活性低下患者（如TPMT3A/3A純合子）使用硫唑嘌呤后，易發(fā)生“骨髓抑制”（白細(xì)胞減少、血小板減少）。雖然MMF的代謝途徑與TPMT無直接關(guān)聯(lián)，但TPMT活性低下患者可能存在“MPA代謝異?！?，需監(jiān)測血常規(guī)及MPA濃度。對于TPMT3A/3A患者，推薦避免使用硫唑嘌呤，MMF起始劑量應(yīng)≤1g/d。4.3.3HLA-B15:02與卡馬西平過敏風(fēng)險雖然卡馬西平并非腎移植常用藥物，但HLA-B15:02陽性患者（多見于亞洲人群）使用卡馬西平后，易發(fā)生“史蒂文斯-約翰遜綜合征（SJS）”。對于此類受者，若術(shù)后需使用抗癲癇藥物，應(yīng)避免卡馬西平，選擇左乙拉西坦等替代藥物。4高免疫風(fēng)險受者的免疫抑制強(qiáng)化策略高免疫風(fēng)險受者（包括HLA低匹配、PRA>10%、既往排斥史、ABO血型不合等）的免疫抑制方案需“動態(tài)調(diào)整”，核心是“早期干預(yù)、多靶點(diǎn)抑制”。4高免疫風(fēng)險受者的免疫抑制強(qiáng)化策略4.1誘導(dǎo)治療強(qiáng)化除ATG、利妥昔單抗外，可聯(lián)合抗C5單抗（依庫珠單抗，900mgiv，術(shù)后1、2、4周），抑制補(bǔ)體激活，降低AMR風(fēng)險。對于超高敏受者（PRA>80%），術(shù)前可進(jìn)行“血漿置換+IVIG+利妥昔單抗”預(yù)處理，清除DSA并抑制B細(xì)胞活化。4高免疫風(fēng)險受者的免疫抑制強(qiáng)化策略4.2維持治療優(yōu)化-CNIs+mTOR抑制劑聯(lián)合：Tac（8-10ng/mL）+EVL（3-8ng/mL），可減少CNIs腎毒性，同時抑制mTOR信號通路中的“促纖維化”（如TGF-β、CTGF）表達(dá)，延緩CAN進(jìn)展。-MMF劑量個體化：對于高免疫風(fēng)險受者，MMF劑量可提高至2-3g/d，需監(jiān)測血常規(guī)（白細(xì)胞>3.0×10?/L）及胃腸道反應(yīng)；若不耐受，可轉(zhuǎn)換為enteric-coatedmycophenolatesodium(EC-MPS)720mgbid。-激素撤減策略：對于無感染風(fēng)險的受者，可在術(shù)后1個月內(nèi)將潑尼松減至5mg/d，但需密切監(jiān)測DSA（每周1次，持續(xù)1個月），若出現(xiàn)DSA陽性，需恢復(fù)至中等劑量（15-20mg/d）并加用IVIG。1234高免疫風(fēng)險受者的免疫抑制強(qiáng)化策略4.3難治性排斥的治療對于激素抵抗急性排斥或AMR，需采用“挽救治療”：-急性TCMR：甲潑尼龍沖擊（500mg/d×3天），若無效，可使用ATG（1.5mg/kg/d×5天）或抗CD52單抗（阿侖單抗，20mgiv×3天）。-AMR：血漿置換（每次2-3L，置換3-5次）+IVIG（0.5g/kg/d×5天）+利妥昔單抗（375mg/m2iv），同時需檢測DSA滴度，若MFI>10,000，可加用依庫珠單抗（1,200mgiv，每周1次×4周）。06臨床案例分享：HLA基因指導(dǎo)的個體化免疫抑制實(shí)踐1案例一：HLA-DR錯配2位點(diǎn)的青年受者患者，男，28歲，慢性腎小球腎炎尿毒癥期，HLA-A02:03/24:02，HLA-B07:02/15:01，HLA-DRB115:01/04:05；母親為供者，HLA-A02:03/02:03，HLA-B07:02/07:02，HLA-DRB115:01/15:01（HLA-A/B全合，HLA-DR錯配1個位點(diǎn)）。術(shù)后因“發(fā)熱、肌酐升高至180μmol/L”（術(shù)前肌酐90μmol/L）入院，活檢提示“急性TCMR（Banff1b級）”，DSA檢測顯示抗HLA-DRB104:05抗體（MFI3,200）。治療策略：-立即甲潑尼龍沖擊（500mg/d×3天），肌酐降至130μmol/L；1案例一：HLA-DR錯配2位點(diǎn)的青年受者-將Tac從8ng/mL調(diào)整至12ng/mL，MMF從1.5g/d加量至2g/d，潑尼松維持10mg/d；-術(shù)后1個月復(fù)查DSA轉(zhuǎn)陰，肌酐穩(wěn)定在100μmol/L。經(jīng)驗(yàn)總結(jié)：HLA-DR錯配受者即使為親屬移植，仍需警惕早期急性TCMR；DSA檢測是鑒別排斥類型的關(guān)鍵，及時調(diào)整CNIs與MMF劑量可有效逆轉(zhuǎn)排斥。2案例二：高敏致老年受者的AMR防治患者，女，62歲，糖尿病腎病尿毒癥期，HLA-A01:01/03:01，HLA-B08:01/44:03，HLA-DRB103:01/15:01，既往有2次妊娠史，PRA85%（抗