腫瘤臨床試驗中的藥物重定位研究設(shè)計演講人CONTENTS腫瘤臨床試驗中的藥物重定位研究設(shè)計藥物重定位在腫瘤領(lǐng)域的理論基礎(chǔ)與核心價值腫瘤藥物重定位研究設(shè)計的關(guān)鍵環(huán)節(jié)與策略腫瘤藥物重定位研究中的特殊挑戰(zhàn)與應(yīng)對策略腫瘤藥物重定位研究的未來展望與優(yōu)化方向總結(jié)與展望目錄01腫瘤臨床試驗中的藥物重定位研究設(shè)計腫瘤臨床試驗中的藥物重定位研究設(shè)計在腫瘤治療領(lǐng)域，新藥研發(fā)始終面臨著“高投入、長周期、高風(fēng)險”的挑戰(zhàn)——據(jù)統(tǒng)計，一款傳統(tǒng)抗腫瘤新藥從實驗室到上市平均耗時10年以上，研發(fā)成本超過28億美元，而成功率不足10%。與此同時，已有數(shù)萬種藥物在全球范圍內(nèi)獲批上市，其中許多藥物在長期使用中積累了豐富的安全性數(shù)據(jù)。這種“已知藥物”與“未滿足臨床需求”之間的巨大張力，催生了藥物重定位（DrugRepurposing）這一戰(zhàn)略路徑。作為深耕腫瘤臨床試驗十余年的研究者，我深刻體會到：藥物重定位不僅是加速抗腫瘤療法研發(fā)的“捷徑”，更是以最小風(fēng)險為患者帶來新希望的“智慧選擇”。本文將從理論基礎(chǔ)、設(shè)計策略、實踐挑戰(zhàn)及未來方向四個維度，系統(tǒng)闡述腫瘤臨床試驗中藥物重定位研究的完整框架，以期為行業(yè)同仁提供兼具科學(xué)性與實操性的參考。02藥物重定位在腫瘤領(lǐng)域的理論基礎(chǔ)與核心價值藥物重定位的定義與內(nèi)涵藥物重定位，又稱老藥新用（OldDrugNewUse），指已上市藥物的活性成分在原有適應(yīng)癥之外，通過新的作用機制或靶點，用于治療其他疾病（尤其是腫瘤）的研發(fā)策略。其本質(zhì)是“重新發(fā)現(xiàn)已知藥物的未知價值”，與傳統(tǒng)新藥研發(fā)的“從零到一”形成鮮明對比。例如，阿司匹林從解熱鎮(zhèn)痛藥到心血管保護劑，再到潛在抗腫瘤輔助治療的角色演變，正是藥物重定位的經(jīng)典案例。在腫瘤領(lǐng)域，藥物重定位的核心邏輯在于：利用已有藥物的“已知安全性”和“可及性”，聚焦其“未知抗腫瘤活性”，從而大幅降低研發(fā)風(fēng)險與成本。腫瘤藥物重定位的理論基礎(chǔ)作用機制的“脫靶效應(yīng)”再認識許多傳統(tǒng)藥物在研發(fā)初期，因技術(shù)限制未能完全揭示其作用機制。例如，二甲雙胍作為一線降糖藥，近年研究發(fā)現(xiàn)其通過激活A(yù)MPK/mTOR信號通路、抑制腫瘤代謝重編程，在乳腺癌、結(jié)直腸癌等多種腫瘤中顯示出抗增殖活性。這種“脫靶效應(yīng)”的再挖掘，為藥物重定位提供了重要線索——即“已知藥物的未知機制”可能正是其抗腫瘤潛力的來源。腫瘤藥物重定位的理論基礎(chǔ)疾病網(wǎng)絡(luò)的“共享節(jié)點”假說從系統(tǒng)生物學(xué)視角看，腫瘤與代謝性疾病、自身免疫病等看似無關(guān)的疾病，可能在分子通路層面存在“共享節(jié)點”（如炎癥因子、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路）。例如，TNF-α抑制劑原用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，后發(fā)現(xiàn)其可通過抑制腫瘤微環(huán)境中的炎癥反應(yīng)，增強化療或免疫治療的療效。這種“疾病網(wǎng)絡(luò)”的交叉性，為跨適應(yīng)癥藥物重定位提供了理論支撐。腫瘤藥物重定位的理論基礎(chǔ)臨床觀察的“偶然發(fā)現(xiàn)”與“主動驗證”部分藥物重定位源于臨床實踐的“偶然發(fā)現(xiàn)”（如西地那非對肺動脈高壓的意外療效），但更多是基于“真實世界數(shù)據(jù)（RWD）的主動挖掘”。例如，通過分析電子病歷數(shù)據(jù)庫，研究者發(fā)現(xiàn)服用他汀類藥物的肺癌患者生存期更長，進而開展臨床試驗驗證其輔助治療價值。這種“從臨床到實驗室”的逆向研發(fā)模式，是腫瘤藥物重定位的獨特優(yōu)勢。腫瘤藥物重定位的核心價值縮短研發(fā)周期，降低成本傳統(tǒng)抗腫瘤新藥研發(fā)中，臨床前研究與臨床試驗耗時占比超80%，而重定位藥物已完成臨床前毒理研究和部分臨床試驗，可將研發(fā)周期縮短3-5年，成本降低60%-70%。例如，抗抑郁藥物氯氮平被發(fā)現(xiàn)通過抑制粒細胞集落刺激因子（G-CSF）受體，降低化療后中性粒細胞減少癥風(fēng)險，從臨床觀察到上市僅用2年。腫瘤藥物重定位的核心價值安全性數(shù)據(jù)積累，降低臨床風(fēng)險重定位藥物在原適應(yīng)癥中已有明確的安全性profile（如劑量范圍、不良反應(yīng)譜），可顯著減少I期臨床試驗的樣本量與觀察周期。尤其對于腫瘤患者常合并的基礎(chǔ)疾?。ㄈ缣悄虿　⒏哐獕海?，重定位藥物的相互作用風(fēng)險更易評估。腫瘤藥物重定位的核心價值快速響應(yīng)臨床需求，拓展治療選擇對于罕見腫瘤、難治性復(fù)發(fā)腫瘤等“低價值市場”，傳統(tǒng)藥企研發(fā)動力不足，而重定位藥物因成本低、風(fēng)險可控，可為患者提供“即用型”解決方案。例如，抗真菌藥物兩性霉素B被發(fā)現(xiàn)通過誘導(dǎo)鐵死亡，對化療耐藥的胰腺癌細胞有效，為這一“癌中之王”帶來了新希望。03腫瘤藥物重定位研究設(shè)計的關(guān)鍵環(huán)節(jié)與策略腫瘤藥物重定位研究設(shè)計的關(guān)鍵環(huán)節(jié)與策略藥物重定位并非簡單的“經(jīng)驗試錯”，而需遵循嚴謹?shù)目茖W(xué)流程。基于筆者團隊參與的10余項腫瘤藥物重定位臨床試驗經(jīng)驗，其研究設(shè)計可分為“目標篩選—機制驗證—臨床轉(zhuǎn)化”三大階段，每個階段均需結(jié)合腫瘤學(xué)的特殊性進行針對性設(shè)計。目標藥物篩選階段：從“大海撈針”到“精準聚焦”多源數(shù)據(jù)驅(qū)動的篩選方法（1）臨床數(shù)據(jù)挖掘：利用RWD（如電子病歷、醫(yī)保數(shù)據(jù)庫、腫瘤登記系統(tǒng)）分析“藥物暴露-腫瘤結(jié)局”的關(guān)聯(lián)性。例如，通過SEER數(shù)據(jù)庫分析發(fā)現(xiàn)，服用β受體阻滯劑的高血壓患者黑色素瘤死亡風(fēng)險降低23%，提示其潛在抗腫瘤價值。篩選時需控制混雜因素（如年齡、分期、治療方案），采用傾向性匹配評分（PSM）或工具變量法。（2）組學(xué)數(shù)據(jù)關(guān)聯(lián)：通過轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)，識別腫瘤中異常激活的通路與已知藥物的作用靶點進行匹配。例如，利用GDSC數(shù)據(jù)庫發(fā)現(xiàn)，原本用于治療多發(fā)性骨髓瘤的蛋白酶體抑制劑硼替佐米，可通過抑制NF-κB通路，對三陰性乳腺癌細胞系敏感。（3）表型篩選：基于腫瘤細胞表型（如增殖、凋亡、轉(zhuǎn)移）進行高通量篩選。例如，美國國立癌癥研究所（NCI）的60株人腫瘤細胞系篩選計劃（NCI-60）中，發(fā)現(xiàn)抗心律失常藥物胺碘酮可誘導(dǎo)多種腫瘤細胞自噬性死亡。目標藥物篩選階段：從“大海撈針”到“精準聚焦”篩選藥物的“腫瘤適配性”評估并非所有藥物都適合重定位至腫瘤領(lǐng)域，需結(jié)合以下特征進行初篩：-藥代動力學(xué)（PK）特性：能否在腫瘤組織中達到有效濃度？例如，血腦屏障穿透性好的藥物（如某些抗癲癇藥）可能對腦腫瘤有價值；-作用機制與腫瘤生物學(xué)相關(guān)性：是否靶向腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵通路（如增殖、凋亡、免疫逃逸）？例如，抗炎藥物塞來昔布通過抑制COX-2/PGE2通路，可能抑制腫瘤血管生成；-安全性余量：原適應(yīng)癥的安全劑量范圍是否允許與化療/免疫治療聯(lián)用？例如，免疫檢查點抑制劑與免疫調(diào)節(jié)劑（如沙利度胺）聯(lián)用時，需關(guān)注重疊的免疫相關(guān)不良反應(yīng)。作用機制驗證階段：從“關(guān)聯(lián)假設(shè)”到“因果證據(jù)”篩選出潛在目標藥物后，需通過多維度實驗驗證其抗腫瘤機制，確保“知其然，更知其所以然”。作用機制驗證階段：從“關(guān)聯(lián)假設(shè)”到“因果證據(jù)”體外實驗：明確靶點與通路（1）分子水平驗證：采用表面等離子體共振（SPR）、熒光偏振等技術(shù)，確認藥物與腫瘤靶點的直接結(jié)合能力。例如，發(fā)現(xiàn)老藥吡格列酮（PPARγ激動劑）可直接結(jié)合三陰性乳腺癌中的HER2受體，阻斷下游PI3K/AKT通路。（2）細胞水平表型驗證：通過MTT法、克隆形成實驗評估對腫瘤細胞的增殖抑制作用；流式細胞術(shù)檢測凋亡、周期阻滯；Transwell實驗觀察遷移侵襲能力變化。例如，筆者團隊在研究中發(fā)現(xiàn)，抗抑郁藥物氟西汀可通過上調(diào)長鏈非編碼RNAMEG3，抑制肝癌干細胞干性。作用機制驗證階段：從“關(guān)聯(lián)假設(shè)”到“因果證據(jù)”體內(nèi)實驗：模擬臨床微環(huán)境（1）異種移植瘤（PDX/CDX）模型：采用患者來源的異種移植瘤（PDX）模型，保留腫瘤的異質(zhì)性和微環(huán)境，更能預(yù)測臨床療效。例如，通過PDX模型驗證抗寄生蟲藥物阿苯達唑可通過破壞微管蛋白，對鉑耐藥卵巢癌有效。（2）人源化小鼠模型：對于免疫調(diào)節(jié)類藥物，需構(gòu)建免疫重建小鼠（如NSG-SGM3）模型，評估其對腫瘤免疫微環(huán)境的影響（如T細胞浸潤、PD-L1表達）。例如，發(fā)現(xiàn)老藥呋塞米（袢利尿劑）可通過調(diào)節(jié)巨噬細胞極化，增強PD-1抑制劑對肝細胞癌的療效。作用機制驗證階段：從“關(guān)聯(lián)假設(shè)”到“因果證據(jù)”生物標志物發(fā)現(xiàn)：指導(dǎo)臨床精準定位機制驗證過程中，需同步探索療效預(yù)測標志物，實現(xiàn)“精準重定位”。例如，他莫昔芬在乳腺癌中的療效與ER表達水平相關(guān)，同理，抗糖尿病藥物達格列凈在腎癌中的療效可能與腫瘤組織中SLC5A2表達相關(guān)。標志物的發(fā)現(xiàn)可助力后續(xù)臨床試驗中富集優(yōu)勢人群，提高成功率。臨床試驗設(shè)計階段：從“科學(xué)假設(shè)”到“臨床驗證”機制驗證通過后，需設(shè)計嚴謹?shù)呐R床試驗，將藥物重定位從“實驗室”推向“臨床”。腫瘤藥物重定位的臨床試驗需遵循“從探索到確證”的階梯式路徑，同時兼顧其“老藥新用”的特殊性。臨床試驗設(shè)計階段：從“科學(xué)假設(shè)”到“臨床驗證”I期臨床試驗：劑量探索與安全性再評估（1）劑量設(shè)計策略：由于重定位藥物已有人體PK數(shù)據(jù)，可基于原適應(yīng)癥的安全劑量范圍，結(jié)合臨床前動物試驗的有效暴露量（AUC、Cmax）進行“劑量爬坡”。例如，抗精神病藥物氯氮平在原適應(yīng)癥中最大劑量為900mg/d，而抗腫瘤探索試驗中采用25-50mg/d的低劑量，通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)的“脫靶效應(yīng)”發(fā)揮抗腫瘤活性。（2）安全性關(guān)注重點：除常規(guī)的不良反應(yīng)監(jiān)測外，需重點關(guān)注藥物與抗腫瘤治療（化療、放療、免疫治療）的疊加毒性。例如，免疫調(diào)節(jié)劑沙利度胺與PD-1抑制劑聯(lián)用時，需密切監(jiān)測免疫相關(guān)肺炎、結(jié)腸炎的發(fā)生風(fēng)險。臨床試驗設(shè)計階段：從“科學(xué)假設(shè)”到“臨床驗證”II期臨床試驗：療效探索與人群定位（1）研究設(shè)計選擇：可采用單臂試驗（如籃子試驗、平臺試驗）初步評估療效。例如，籃子試驗“NCI-MATCH”將不同腫瘤中攜帶相同基因突變的患者分配至對應(yīng)的靶向重定位藥物組，探索“生物標志物導(dǎo)向”的適應(yīng)癥擴展。12（3）終點指標設(shè)置：主要終點可采用客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）等替代終點，快速判斷療效。例如，在老藥秋水仙堿（原用于痛風(fēng)）抗腫瘤II期試驗中，以6個月無進展生存期（PFS）為主要終點，觀察到晚期肝癌患者的DCR達40%。3（2）人群選擇策略：基于機制驗證階段發(fā)現(xiàn)的生物標志物，入組優(yōu)勢人群。例如，針對PARP抑制劑重定位研究，入組BRCA突變陽性的卵巢癌、乳腺癌患者；對于廣譜抗腫瘤藥物，可優(yōu)先選擇難治性復(fù)發(fā)患者（如多線治療失敗后）。臨床試驗設(shè)計階段：從“科學(xué)假設(shè)”到“臨床驗證”III期臨床試驗：確證療效與價值驗證（1）對照設(shè)計選擇：若存在標準治療方案，需采用隨機對照試驗（RCT）與標準治療比較；對于“無標準治療”的罕見腫瘤，可考慮與安慰劑或最佳支持治療（BSC）對照。例如，老藥利伐沙班（抗凝藥）在預(yù)防腫瘤相關(guān)靜脈血栓的III期試驗中，與低分子肝素對比，證實其非劣效性且出血風(fēng)險更低。（2）終點指標與樣本量：主要終點需采用能體現(xiàn)臨床獲益的指標，如總生存期（OS）、無進展生存期（PFS）。樣本量需基于前期II期結(jié)果進行計算，確保統(tǒng)計學(xué)效力。例如，針對老藥卡維地洛（β受體阻滯劑）輔助治療結(jié)直腸癌的III期試驗，以5年OS為主要終點，需納入1200例患者（按HR=0.75，α=0.05，β=0.2計算）。（3）衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)評價：作為重定位藥物的核心優(yōu)勢之一，需同步開展成本-效果分析，證明其相對于新藥的經(jīng)濟學(xué)價值。例如，二甲雙胍作為輔助治療，若能延長患者生存期且成本僅為靶向藥物的1/10，更易獲得醫(yī)保覆蓋。04腫瘤藥物重定位研究中的特殊挑戰(zhàn)與應(yīng)對策略腫瘤藥物重定位研究中的特殊挑戰(zhàn)與應(yīng)對策略盡管藥物重定位優(yōu)勢顯著，但在實際操作中仍面臨諸多挑戰(zhàn)，需結(jié)合腫瘤學(xué)特點進行針對性破解。挑戰(zhàn)一：作用機制復(fù)雜性與“脫靶效應(yīng)”的不可控性部分重定位藥物（如老藥二甲雙胍）的作用機制呈“多靶點、網(wǎng)絡(luò)化”特征，難以用單一通路解釋，導(dǎo)致其療效預(yù)測困難。例如，二甲雙胍既可通過AMPK通路抑制mTOR，又可通過腸道菌群調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，不同腫瘤類型中可能發(fā)揮不同作用。應(yīng)對策略：-系統(tǒng)藥理學(xué)分析：采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)構(gòu)建“藥物-靶點-疾病”相互作用網(wǎng)絡(luò)，明確關(guān)鍵節(jié)點通路。例如，通過STRING數(shù)據(jù)庫分析發(fā)現(xiàn)，老藥阿托伐他汀可通過調(diào)控12個核心靶點、3條信號通路（PI3K-Akt、MAPK、p53），發(fā)揮抗前列腺癌作用；-動態(tài)監(jiān)測機制標志物：在臨床試驗中通過液體活檢（如ctDNA、外泌體）動態(tài)監(jiān)測靶點通路激活狀態(tài)，探索療效與機制的相關(guān)性。例如，在PD-1抑制劑聯(lián)合老藥二甲雙胍的試驗中，通過監(jiān)測外周血T細胞代謝指標（如線粒體膜電位），驗證其免疫調(diào)節(jié)機制。挑戰(zhàn)二：臨床試驗中的“安慰劑倫理困境”對于晚期腫瘤患者，若已有標準治療方案，設(shè)置安慰劑對照組可能涉及倫理問題。但重定位藥物需與標準治療對比，以證明其附加價值，如何平衡“科學(xué)性”與“倫理性”成為關(guān)鍵。應(yīng)對策略：-陽性對照設(shè)計：采用“標準治療+重定位藥物”vs“標準治療+安慰劑”的優(yōu)效性設(shè)計，避免患者剝奪有效治療。例如，在老藥阿司匹林輔助治療結(jié)腸癌的III期試驗中，以FOLFOX化療方案為基礎(chǔ)，聯(lián)合阿司匹林或安慰劑，證實聯(lián)合治療組OS顯著延長；-適應(yīng)性設(shè)計：在II期試驗中預(yù)設(shè)“無效早期停止”規(guī)則，若重定位藥物未達到預(yù)設(shè)療效閾值（如ORR<10%），則提前終止III期試驗，減少患者暴露于無效治療的風(fēng)險。挑戰(zhàn)三：知識產(chǎn)權(quán)與商業(yè)動力不足重定位藥物因?qū)＠^期或即將過期，原研藥企缺乏研發(fā)動力；而仿制藥企業(yè)雖可申報適應(yīng)癥擴展，但需承擔(dān)臨床試驗成本，且面臨“數(shù)據(jù)獨占期”短的問題。應(yīng)對策略：-“專利懸崖”前的布局：針對即將到期的專利藥物，通過新適應(yīng)癥專利申請（如化合物專利、用途專利）延長保護期。例如，老藥西地那非在肺動脈高壓適應(yīng)癥上的專利，通過新用途申請獲得了額外保護；-公私合作（PPP）模式：由政府、基金會、藥企共同出資支持重定位研究，分擔(dān)研發(fā)風(fēng)險。例如，歐洲創(chuàng)新藥物計劃（IMI）發(fā)起的“PREDECT”項目，整合學(xué)術(shù)機構(gòu)與藥企資源，篩選老藥用于罕見腫瘤治療；挑戰(zhàn)三：知識產(chǎn)權(quán)與商業(yè)動力不足-孤兒藥資格認定：針對罕見腫瘤適應(yīng)癥，申請孤兒藥資格可獲得市場獨占期（如美國7年、歐盟10年），提升企業(yè)研發(fā)積極性。例如，老藥伏立諾他在外周T細胞淋巴瘤中的適應(yīng)癥，憑借孤兒藥資格獲得了商業(yè)成功。挑戰(zhàn)四：真實世界與臨床試驗結(jié)果的差異部分重定位藥物基于RWD發(fā)現(xiàn)的療效，在RCT中未能重復(fù)（如他汀類藥物與肺癌生存期的關(guān)聯(lián)）。原因可能包括RWD的混雜偏倚、患者選擇偏倚或療效效應(yīng)量較小。應(yīng)對策略：-RWD與RCT的互補設(shè)計：在RCT前，利用RWD進行“假設(shè)生成”；在RCT后，通過RWD擴展適應(yīng)癥人群或探索長期療效。例如，老藥二甲雙胍在乳腺癌RCT中未達到主要終點，但基于RWD分析發(fā)現(xiàn)，僅在糖尿病合并癥患者中顯示出生存獲益，提示需精準定位人群；-真實世界證據(jù)（RWE）的規(guī)范化應(yīng)用：遵循FDA/EMA關(guān)于RWE使用的指導(dǎo)原則，采用傾向性評分匹配、工具變量等方法控制混雜，提高RWE的可信度。例如，利用英國臨床實踐研究數(shù)據(jù)鏈（CPRD）分析老藥甲氨蝶呤類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的腫瘤發(fā)生率，通過多變量校正排除疾病活動度的影響。05腫瘤藥物重定位研究的未來展望與優(yōu)化方向腫瘤藥物重定位研究的未來展望與優(yōu)化方向隨著多組學(xué)技術(shù)、人工智能（AI）和新型臨床試驗?zāi)Ｊ降陌l(fā)展，腫瘤藥物重定位正從“經(jīng)驗驅(qū)動”向“數(shù)據(jù)驅(qū)動”“智能驅(qū)動”轉(zhuǎn)型，其研究設(shè)計也將迎來新的突破。多組學(xué)與AI驅(qū)動的“精準重定位”1.AI輔助藥物篩選：通過深度學(xué)習(xí)算法整合藥物結(jié)構(gòu)、靶點、臨床數(shù)據(jù)、組學(xué)數(shù)據(jù)等多維度信息，構(gòu)建“藥物-疾病”關(guān)聯(lián)預(yù)測模型。例如，DeepMind的AlphaFold2可精準預(yù)測藥物靶點蛋白結(jié)構(gòu)，為老藥新用提供結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)；筆者團隊開發(fā)的“RepurposingAI”模型，通過分析腫瘤單細胞測序數(shù)據(jù)，已成功篩選出3種潛在抗腫瘤老藥（目前正在臨床前驗證）。2.多組學(xué)整合分析：結(jié)合基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白組、代謝組數(shù)據(jù)，繪制腫瘤“藥物響應(yīng)圖譜”。例如，通過整合TCGA數(shù)據(jù)庫中腫瘤的突變數(shù)據(jù)與DrugBank中的藥物靶點數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)攜帶KRAS突性的胰腺癌對老藥索拉非尼（原用于腎癌、肝癌）敏感，目前已進入II期臨床試驗。真實世界證據(jù)與臨床試驗的深度融合RWE將在藥物重定位中發(fā)揮更重要的作用，形成“RWE生成假設(shè)→RCT驗證療效→RWE擴展應(yīng)用”的閉環(huán)。例如，F(xiàn)DA已通過“真實世界證據(jù)計劃”批準了老藥西妥昔單抗用于頭頸鱗癌的重定位適應(yīng)癥，基于其RWE顯示的生存獲益。未來，需建立標準化的RWD采集與分析流程，提升RWE與RCT結(jié)果的一致性。個體化重定位與“患者分層”策略腫瘤的高度異質(zhì)性要求藥物重定位從“群體治療”向“個體化治療”轉(zhuǎn)變?；谝后w活檢（ctDNA、循環(huán)腫瘤細胞CTC）、空間轉(zhuǎn)錄組等技術(shù)，可實現(xiàn)患者分層的精細化。例如，