腫瘤代謝微環(huán)境：免疫治療增效的關(guān)鍵因素演講人01腫瘤代謝微環(huán)境：免疫治療增效的關(guān)鍵因素02引言：免疫治療時代的“瓶頸”與代謝微環(huán)境的凸顯03腫瘤代謝微環(huán)境的構(gòu)成與核心特征04代謝微環(huán)境與免疫治療耐藥：從“機制解析”到“臨床干預”05臨床轉(zhuǎn)化挑戰(zhàn)與未來展望：從“實驗室”到“病床旁”06結(jié)論：代謝微環(huán)境——免疫治療增效的“核心戰(zhàn)場”目錄01腫瘤代謝微環(huán)境：免疫治療增效的關(guān)鍵因素02引言：免疫治療時代的“瓶頸”與代謝微環(huán)境的凸顯引言：免疫治療時代的“瓶頸”與代謝微環(huán)境的凸顯在腫瘤治療領(lǐng)域，免疫檢查點抑制劑（如PD-1/PD-L1抗體、CTLA-4抗體）的問世標志著“免疫治療時代”的到來，部分患者通過治療實現(xiàn)了長期生存甚至臨床治愈。然而，臨床實踐表明，僅約20%-30%的患者能從現(xiàn)有免疫治療中獲益，而多數(shù)患者存在原發(fā)性耐藥或繼發(fā)性耐藥。這種“響應率瓶頸”的背后，腫瘤微環(huán)境（TumorMicroenvironment,TME）的復雜性逐漸成為研究者關(guān)注的焦點。其中，腫瘤代謝微環(huán)境（TumorMetabolicMicroenvironment,TMEM）——即腫瘤細胞與微環(huán)境基質(zhì)細胞（免疫細胞、成纖維細胞、內(nèi)皮細胞等）相互作用形成的代謝網(wǎng)絡，被證實是調(diào)控免疫治療效果的核心因素之一。引言：免疫治療時代的“瓶頸”與代謝微環(huán)境的凸顯在我參與的多項臨床前研究中，我們曾觀察到：當腫瘤局部葡萄糖被快速消耗時，浸潤的CD8+T細胞因能量供應不足而功能衰竭；而當腫瘤細胞產(chǎn)生的乳酸積累時，不僅會酸化微環(huán)境，還會直接抑制T細胞的增殖與細胞因子分泌。這些現(xiàn)象讓我深刻認識到：腫瘤并非孤立存在的“病灶”，而是一個與代謝微環(huán)境動態(tài)共生的“生態(tài)系統(tǒng)”。若要打破免疫治療的耐藥困局，必須從代謝層面重新審視腫瘤與免疫細胞的“博弈關(guān)系”。本文將從腫瘤代謝微環(huán)境的構(gòu)成特征、對免疫細胞的調(diào)控機制、與免疫治療耐藥的關(guān)聯(lián)，以及靶向代謝微環(huán)境的增效策略四個維度，系統(tǒng)闡述其作為免疫治療增效關(guān)鍵因素的科學內(nèi)涵與臨床轉(zhuǎn)化價值。03腫瘤代謝微環(huán)境的構(gòu)成與核心特征腫瘤代謝微環(huán)境的構(gòu)成與核心特征腫瘤代謝微環(huán)境的復雜性源于其細胞組成的異質(zhì)性和代謝網(wǎng)絡的交叉性。它不僅包括腫瘤細胞自身的代謝重編程，還涉及免疫細胞、基質(zhì)細胞、血管內(nèi)皮細胞等通過代謝物交換、信號分子傳遞形成的動態(tài)調(diào)控網(wǎng)絡。理解其核心特征，是解析其對免疫治療影響的基礎(chǔ)。1腫瘤細胞的代謝重編程：“沃伯格效應”與代謝產(chǎn)物蓄積腫瘤細胞的代謝重編程是TMEM形成的“驅(qū)動力”。與正常細胞主要通過氧化磷酸化（OXPHOS）產(chǎn)生能量不同，腫瘤細胞即使在氧氣充足條件下，也傾向于通過糖酵解快速產(chǎn)生ATP和中間代謝物，這一現(xiàn)象被稱為“沃伯格效應”（WarburgEffect）。這種代謝模式的轉(zhuǎn)變并非低效，而是為腫瘤細胞提供了快速增殖所需的“原料”：糖酵解中間產(chǎn)物可進入磷酸戊糖途徑（PPP）生成核苷酸，進入絲氨酸/甘氨酸途徑生成一碳單位，支持核酸合成；同時，乳酸作為糖酵解的終末產(chǎn)物，大量分泌至細胞外，成為TMEM中最豐富的代謝物之一。除糖代謝異常外，腫瘤細胞的氨基酸和脂質(zhì)代謝也顯著改變。谷氨酰胺是腫瘤細胞“必需”的替代能源，通過谷氨酰胺酶（GLS）轉(zhuǎn)化為谷氨酸，進一步進入三羧酸循環(huán)（TCA）維持能量供應，或用于谷胱甘肽（GSH）合成以抵抗氧化應激。1腫瘤細胞的代謝重編程：“沃伯格效應”與代謝產(chǎn)物蓄積脂質(zhì)代謝方面，腫瘤細胞通過脂肪酸合成酶（FASN）和乙酰輔酶A羧化酶（ACC）大量合成脂肪酸，用于構(gòu)建細胞膜；同時，脂質(zhì)氧化（FAO）也為腫瘤細胞在營養(yǎng)匱乏條件下提供能量。這些代謝重編程導致TMEM中葡萄糖、谷氨酰胺、乳酸、脂肪酸等代謝物濃度顯著高于正常組織，形成獨特的“代謝生態(tài)位”。2基質(zhì)細胞的代謝適配：免疫細胞與成纖維細胞的代謝表型TMEM的復雜性在于，基質(zhì)細胞并非被動“旁觀者”，而是通過代謝適配主動參與調(diào)控。免疫細胞的代謝表型與其功能狀態(tài)密切相關(guān)：靜息態(tài)免疫細胞（如初始T細胞）主要依賴OXPHOS和脂肪酸氧化（FAO）維持生存；而活化效應T細胞（如CD8+CTL）需快速增殖，因此轉(zhuǎn)向沃伯格效應，增加糖酵解和PPP以支持能量和生物合成。然而，在腫瘤微環(huán)境中，葡萄糖、色氨酸等關(guān)鍵營養(yǎng)物質(zhì)的“爭奪”，以及乳酸、腺苷等抑制性代謝物的積累，迫使免疫細胞進入“代謝窘迫”狀態(tài)。腫瘤相關(guān)成纖維細胞（CAFs）是TMEM中另一重要組分。CAFs通過分泌細胞因子（如IL-6、HGF）和代謝酶（如透明質(zhì)酸合酶、醛縮酶A）重塑細胞外基質(zhì)（ECM），同時通過糖酵解產(chǎn)生大量乳酸，通過“代謝串擾”為腫瘤細胞提供能量底物。此外，CAFs還可通過表達CD73、CD39等分子，將ATP分解為腺苷，進一步抑制T細胞功能。這種“腫瘤-CAF-免疫細胞”的代謝互動，構(gòu)成了TMEM中復雜的調(diào)控網(wǎng)絡。3代謝微環(huán)境的時空異質(zhì)性：動態(tài)變化與空間分布TMEM并非靜態(tài)結(jié)構(gòu)，而是具有顯著的時空異質(zhì)性。在腫瘤發(fā)展的不同階段，代謝特征存在差異：早期腫瘤因血管生成不足，常處于“缺氧-酸中毒”狀態(tài)，糖酵解和乳酸生成旺盛；隨著腫瘤進展，血管生成改善，但代謝重編程持續(xù)存在，且不同區(qū)域（如腫瘤中心、浸潤邊緣、壞死區(qū)）的代謝物濃度存在顯著差異。例如，腫瘤中心因血供匱乏，常積累大量乳酸和氧化應激產(chǎn)物，而浸潤邊緣因接近正常組織，可能保留更多免疫細胞活性。這種異質(zhì)性給治療帶來了挑戰(zhàn)：單一代謝靶點可能僅作用于腫瘤的特定區(qū)域，而難以覆蓋整個病灶。因此，通過空間代謝組學技術(shù)解析TMEM的代謝分布，對于制定精準的免疫聯(lián)合治療策略至關(guān)重要。3.代謝微環(huán)境對免疫細胞的調(diào)控機制：從“代謝剝奪”到“功能抑制”腫瘤代謝微環(huán)境通過直接剝奪營養(yǎng)物質(zhì)、產(chǎn)生抑制性代謝物、激活負向信號通路等多種機制，抑制免疫細胞的抗腫瘤功能。深入解析這些機制，是找到免疫治療增效突破口的關(guān)鍵。1營養(yǎng)競爭：免疫細胞的“饑餓狀態(tài)”與功能衰竭腫瘤細胞的高代謝活性導致TMEM中關(guān)鍵營養(yǎng)物質(zhì)（如葡萄糖、色氨酸、精氨酸）的耗竭，直接影響免疫細胞的生存與功能。以葡萄糖為例，腫瘤細胞通過高表達葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白（GLUT1、GLUT3）和糖酵解酶（HK2、PKM2），大量攝取葡萄糖，使局部葡萄糖濃度降至正常組織的1/10甚至更低。此時，浸潤的CD8+T細胞因葡萄糖不足，糖酵解和OXPHOS均受抑制，導致ATP生成減少、線粒體膜電位降低，無法有效增殖和分泌IFN-γ、TNF-α等效應分子。色氨酸的耗竭同樣具有免疫抑制作用。腫瘤細胞和髓源性抑制細胞（MDSCs）通過高表達吲胺2,3-雙加氧酶（IDO）和色氨酸2,3-雙加氧酶（TDO），將色氨酸分解為犬尿氨酸。犬尿氨酸不僅可通過芳烴受體（AhR）誘導Treg細胞分化，還可直接抑制CD8+T細胞的活化。在臨床樣本中，我們觀察到晚期黑色素瘤患者腫瘤組織中IDO表達水平與CD8+T細胞浸潤程度呈負相關(guān)，且IDO高表達患者對PD-1抑制劑治療的響應率顯著降低。1營養(yǎng)競爭：免疫細胞的“饑餓狀態(tài)”與功能衰竭此外，精氨酸的缺乏也嚴重影響免疫細胞功能。腫瘤細胞和MDSCs通過表達精氨酸酶1（ARG1），將精氨酸分解為尿素和鳥氨酸，導致局部精氨酸濃度下降。精氨酸是T細胞增殖和TCR信號轉(zhuǎn)導的關(guān)鍵氨基酸，其缺乏會導致T細胞停滯在G0/G1期，并表達免疫檢查點分子（如PD-1、TIM-3），進入“耗竭狀態(tài)”。2抑制性代謝物：乳酸與腺苷的“雙重打擊”乳酸和腺苷是TMEM中含量最豐富的抑制性代謝物，通過多重機制抑制免疫細胞功能。腫瘤細胞分泌的乳酸不僅導致微環(huán)境酸化（pH降至6.5-7.0），還可通過單羧酸轉(zhuǎn)運蛋白（MCT1、MCT4）被免疫細胞攝取。在T細胞中，乳酸會競爭性抑制丙酮酸脫氫酶（PDH）活性，阻斷丙酮酸進入TCA循環(huán)，同時抑制組蛋白去乙?；福℉DAC）活性，導致染色質(zhì)重塑障礙，影響效應分子基因的轉(zhuǎn)錄。此外，乳酸還可通過GPR81受體激活下游ERK和mTOR通路，誘導T細胞表達免疫檢查點分子，促進其耗竭。腺苷則通過A2A和A2B受體發(fā)揮免疫抑制作用。在缺氧條件下，腫瘤細胞和免疫細胞通過表達CD39（將ATP分解為AMP）和CD73（將AMP分解為腺苷），在局部積累高濃度腺苷（可達100μM）。腺苷與A2AR結(jié)合后，通過升高細胞內(nèi)cAMP水平，抑制T細胞的增殖、細胞因子分泌和細胞毒性，同時促進Treg細胞分化。在臨床前模型中，敲除CD73基因或使用A2AR抑制劑可顯著增強PD-1抗體的抗腫瘤效果，這一結(jié)果已在早期臨床試驗中得到驗證。3信號通路交叉：代謝與免疫檢查點的“惡性循環(huán)”代謝微環(huán)境與免疫檢查點分子之間存在“正反饋循環(huán)”，進一步加劇免疫抑制。例如，HIF-1α作為缺氧誘導的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，不僅促進腫瘤細胞的沃伯格效應，還上調(diào)PD-L1的表達——缺氧條件下，HIF-1α結(jié)合PD-L1基因啟動子區(qū)的缺氧反應元件（HRE），增加PD-L1的轉(zhuǎn)錄。同時，PD-L1/PD-1信號通路可通過激活PTEN/PI3K/Akt/mTOR通路，影響T細胞的代謝重編程，抑制糖酵解和OXPHOS，形成“代謝抑制-免疫檢查點上調(diào)-代謝抑制”的惡性循環(huán)。此外，乳酸還可通過表觀遺傳修飾調(diào)控免疫檢查點表達：乳酸作為組蛋白乳酸化修飾的底物，可促進PD-1基因啟動子區(qū)域的組蛋白乳酸化，增強其轉(zhuǎn)錄活性。這種“代謝-表觀遺傳-免疫檢查點”的調(diào)控網(wǎng)絡，是導致免疫治療耐藥的重要機制之一。04代謝微環(huán)境與免疫治療耐藥：從“機制解析”到“臨床干預”代謝微環(huán)境與免疫治療耐藥：從“機制解析”到“臨床干預”理解代謝微環(huán)境如何介導免疫治療耐藥，是開發(fā)增效策略的前提。無論是原發(fā)性耐藥還是繼發(fā)性耐藥，均與代謝微環(huán)境的免疫抑制特性密切相關(guān)。針對這些機制，靶向代謝微環(huán)境的聯(lián)合治療策略顯示出巨大潛力。1耐藥的代謝機制：營養(yǎng)剝奪、代謝耗竭與抑制性微環(huán)境原發(fā)性耐藥患者往往在治療前即存在嚴重的代謝微環(huán)境異常。例如，某些腫瘤（如胰腺癌、膠質(zhì)母細胞瘤）因致密的間質(zhì)結(jié)構(gòu)導致血管生成障礙，形成“缺氧-酸中毒-營養(yǎng)匱乏”的微環(huán)境，即使PD-1抗體阻斷免疫檢查點，T細胞也因無法獲得足夠能量而無法發(fā)揮功能。此外，腫瘤高表達IDO、TDO等代謝酶，或CAFs大量消耗葡萄糖，均可導致免疫細胞在治療初期即處于“失能狀態(tài)”。繼發(fā)性耐藥則與治療過程中的代謝適應有關(guān)。長期使用PD-1抗體后，腫瘤細胞可能通過上調(diào)GLUT1、LDHA等糖酵解基因，增強乳酸生成，進一步酸化微環(huán)境；同時，免疫細胞在持續(xù)刺激下發(fā)生“代謝耗竭”，線粒體功能受損，無法維持效應功能。在臨床樣本中，我們觀察到耐藥患者腫瘤組織中CD8+T細胞的線粒體DNA拷貝數(shù)顯著降低，且OXPHOS相關(guān)基因（如ETC復合物）表達下調(diào)，提示代謝重編程是耐藥的重要驅(qū)動力。1耐藥的代謝機制：營養(yǎng)剝奪、代謝耗竭與抑制性微環(huán)境4.2靶向代謝微環(huán)境的聯(lián)合治療策略：從“單點干預”到“網(wǎng)絡調(diào)控”針對代謝微環(huán)境的免疫治療增效策略，核心在于“打破抑制-恢復功能”，即通過抑制腫瘤細胞的代謝重編程、改善免疫細胞的代謝狀態(tài)、減少抑制性代謝物的產(chǎn)生，重塑免疫微環(huán)境的“代謝平衡”。目前，已有多種策略進入臨床前或臨床階段：1耐藥的代謝機制：營養(yǎng)剝奪、代謝耗竭與抑制性微環(huán)境2.1糖代謝干預：阻斷沃伯格效應，逆轉(zhuǎn)免疫抑制糖代謝是靶向治療的核心方向之一。2-脫氧葡萄糖（2-DG）作為糖酵解抑制劑，可競爭性抑制己糖激酶（HK），阻斷葡萄糖酵解，已在早期臨床試驗中與PD-1抗體聯(lián)用，顯示出一定的安全性。然而，由于2-DG對正常細胞的糖酵解也有抑制作用，其治療窗口較窄。更具前景的是靶向糖酵解的關(guān)鍵酶，如HK2抑制劑（lonidamine）、PKM2激活劑（TEPP-46）等，這些藥物可特異性抑制腫瘤細胞的沃伯格效應，同時減少乳酸產(chǎn)生，改善微環(huán)境酸化。此外，通過增強糖酵解產(chǎn)物向TCA循環(huán)的分流，也可改善免疫細胞的代謝狀態(tài)。例如，二氯乙酸（DCA）作為丙酮酸脫氫酶激酶（PDK）抑制劑，可激活PDH，促進丙酮酸進入TCA循環(huán)，增強OXPHOS功能。在動物模型中，DCA聯(lián)合PD-1抗體可顯著提高CD8+T細胞的線粒體功能，增強其抗腫瘤活性。1耐藥的代謝機制：營養(yǎng)剝奪、代謝耗竭與抑制性微環(huán)境2.2氨基酸代謝干預：恢復營養(yǎng)可用性，解除免疫抑制針對色氨酸代謝的IDO/TDO抑制劑是較早進入臨床的代謝靶向藥物。盡管IDO抑制劑單藥在III期臨床試驗中未顯示出顯著療效，但與PD-1抗體的聯(lián)合治療仍在探索中。最新研究表明，IDO抑制劑與CTLA-4抗體聯(lián)用，可同時阻斷色氨酸耗竭和Treg細胞活化，在黑色素瘤模型中表現(xiàn)出協(xié)同效應。精氨酸代謝方面，ARG1抑制劑（如CB-1158）可阻斷精氨酸分解，恢復局部精氨酸濃度，改善CD8+T細胞功能。在臨床前研究中，CB-1158聯(lián)合PD-1抗體可顯著增加腫瘤浸潤T細胞的數(shù)量和效應分子分泌，抑制腫瘤生長。此外，谷氨酰胺代謝抑制劑（如CB-839，GLS抑制劑）也在臨床試驗中與免疫治療聯(lián)用，顯示出初步療效。1耐藥的代謝機制：營養(yǎng)剝奪、代謝耗竭與抑制性微環(huán)境2.3脂質(zhì)代謝干預：調(diào)控免疫細胞極化，增強效應功能脂質(zhì)代謝對免疫細胞功能的調(diào)控作用日益受到重視。CD36作為脂肪酸轉(zhuǎn)運蛋白，在腫瘤浸潤T細胞中高表達，促進脂肪酸攝取，誘導T細胞耗竭。使用CD36抗體或抑制劑可阻斷脂肪酸攝取，逆轉(zhuǎn)T細胞耗竭狀態(tài)，增強PD-1抗體的療效。此外，ACC抑制劑（如NDI-091143）可通過抑制脂肪酸合成，減少腫瘤細胞的脂質(zhì)積累，同時促進CD8+T細胞的FAO，增強其抗腫瘤活性。1耐藥的代謝機制：營養(yǎng)剝奪、代謝耗竭與抑制性微環(huán)境2.4抑制性代謝物清除：打破免疫抑制微環(huán)境針對乳酸和腺苷的清除策略是當前的研究熱點。MCT4抑制劑（如AZD3965）可阻斷乳酸分泌，減少乳酸在微環(huán)境的積累，改善T細胞功能。在臨床前模型中，AZD3965聯(lián)合PD-1抗體可顯著降低腫瘤組織中乳酸濃度，增加CD8+T細胞的浸潤比例。腺苷通路方面，CD73抑制劑（如oleclumab）、CD39抑制劑（如ABI-009）和A2AR抑制劑（如ciforadenant）均已進入臨床試驗。其中，ciforadenant聯(lián)合PD-1抗體在晚期實體瘤患者中顯示出良好的安全性和初步療效，部分患者腫瘤縮小，免疫細胞浸潤增加。1耐藥的代謝機制：營養(yǎng)剝奪、代謝耗竭與抑制性微環(huán)境2.5代謝重編程誘導：促進免疫細胞活化與浸潤除了抑制腫瘤細胞的代謝優(yōu)勢，還可通過誘導免疫細胞的代謝重編程增強其功能。例如，使用PPARγ激動劑（如羅格列酮）可促進巨噬細胞向M1型極化，增強其吞噬抗原和呈遞能力；AMPK激動劑（如AICAR）可激活T細胞的AMPK通路，促進糖酵解和線粒體生物合成，增強其增殖和效應功能。此外，通過補充代謝中間產(chǎn)物（如α-酮戊二酸、琥珀酸）也可改善免疫細胞的代謝狀態(tài)，增強抗腫瘤免疫應答。05臨床轉(zhuǎn)化挑戰(zhàn)與未來展望：從“實驗室”到“病床旁”臨床轉(zhuǎn)化挑戰(zhàn)與未來展望：從“實驗室”到“病床旁”盡管靶向代謝微環(huán)境的免疫聯(lián)合治療策略在臨床前研究中展現(xiàn)出巨大潛力，但其臨床轉(zhuǎn)化仍面臨諸多挑戰(zhàn)。如何克服這些挑戰(zhàn)，是實現(xiàn)代謝微環(huán)境調(diào)控真正服務于免疫治療的關(guān)鍵。1挑戰(zhàn)一：代謝網(wǎng)絡的復雜性與靶點選擇性腫瘤代謝網(wǎng)絡具有高度冗余性和代償性，單一靶點抑制往往難以達到理想效果。例如，抑制糖酵解可能導致腫瘤細胞轉(zhuǎn)向谷氨酰胺代謝或脂肪酸氧化以維持生存；抑制IDO后，TDO可能代償性表達，繼續(xù)消耗色氨酸。因此，開發(fā)“多靶點協(xié)同”的代謝抑制劑，或根據(jù)腫瘤代謝特征進行“個體化靶點選擇”，是未來的重要方向。此外，代謝靶點的選擇性問題亟待解決。許多代謝酶（如HK2、GLS）在正常組織中也有表達，抑制這些靶點可能導致全身毒性。通過納米藥物遞送系統(tǒng)實現(xiàn)腫瘤特異性靶向，或開發(fā)“前藥”策略（僅在腫瘤微環(huán)境中激活），可提高治療窗口。2挑戰(zhàn)二：生物標志物的缺乏與患者篩選目前，代謝靶向治療仍缺乏可靠的生物標志物用于患者篩選。例如，哪些患者適合接受IDO抑制劑？如何通過代謝組學指標預測聯(lián)合治療的療效？這些問題的解決，需要建立基于多組學（基因組、轉(zhuǎn)錄組、代謝組）的生物標志物體系?？臻g代謝組學技術(shù)的發(fā)展為此提供了可能：通過分析腫瘤組織中不同區(qū)域的代謝物分布，可精準定位“免疫抑制性代謝熱點”，指導靶向治療。此外，液體活檢（如外泌體代謝物分析、循環(huán)代謝物檢測）也可作為無創(chuàng)的生物標志物監(jiān)測手段，實現(xiàn)動態(tài)療效評估。3挑戰(zhàn)三：個體化代謝微環(huán)境的精準評估不同腫瘤、不同患者的代謝微環(huán)境存在顯著差異，甚至同一患者的不同病灶也可能存在代謝異質(zhì)性。因此，治療前對個體化代謝微環(huán)境進行全面評估，是制定精準聯(lián)合治療策略的前提。正電子發(fā)射斷層掃描（PET-CT）通過檢測葡萄糖類似物18F-FDG的攝取，可間接反映腫瘤糖酵解活性；而磁共振波譜（MRS）則可無創(chuàng)檢測乳酸、脂質(zhì)等代謝物濃度。這些影像學技術(shù)與代謝組學、單細胞測序技術(shù)的結(jié)合，將有助于構(gòu)建“代謝-