202X演講人2026-01-12腫瘤代謝編輯與免疫治療增敏機(jī)制腫瘤代謝編輯與免疫治療增敏機(jī)制01臨床轉(zhuǎn)化挑戰(zhàn)與未來展望：從“實(shí)驗(yàn)室”到“病床旁”02腫瘤代謝編輯的生物學(xué)基礎(chǔ)：從被動(dòng)適應(yīng)到主動(dòng)調(diào)控03總結(jié)與展望04目錄01PARTONE腫瘤代謝編輯與免疫治療增敏機(jī)制腫瘤代謝編輯與免疫治療增敏機(jī)制引言腫瘤作為一種復(fù)雜的代謝性疾病，其發(fā)生發(fā)展與代謝重編程密切相關(guān)。自O(shè)ttoWarburg20世紀(jì)30年代發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞即使在有氧條件下也傾向于糖酵解（即“Warburg效應(yīng)”）以來，腫瘤代謝研究已從最初的能量代謝異常擴(kuò)展到對(duì)氨基酸、脂質(zhì)、核酸等所有代謝通路的系統(tǒng)性重塑。近年來，“腫瘤代謝編輯”（tumormetabolicediting）概念的提出，進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了腫瘤細(xì)胞通過主動(dòng)調(diào)控代謝網(wǎng)絡(luò)以適應(yīng)微環(huán)境、促進(jìn)存活和逃逸的動(dòng)態(tài)過程。與此同時(shí)，免疫治療，尤其是免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）的問世，為腫瘤治療帶來了革命性突破，但臨床響應(yīng)率不足仍是其主要瓶頸——這一現(xiàn)象的核心，正逐漸指向腫瘤代謝微環(huán)境對(duì)免疫應(yīng)答的深刻影響。腫瘤代謝編輯與免疫治療增敏機(jī)制作為一名長期從事腫瘤微環(huán)境與免疫代謝交叉領(lǐng)域的研究者，我在實(shí)驗(yàn)室中反復(fù)觀察到：同一病理類型的腫瘤患者，其腫瘤組織代謝特征差異顯著，而代謝活躍且抑制性微環(huán)境明顯的腫瘤，往往對(duì)PD-1/PD-L1抑制劑響應(yīng)不佳；反之，通過干預(yù)特定代謝通路，腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞的數(shù)量與功能可得到顯著恢復(fù)。這些經(jīng)歷讓我深刻意識(shí)到，腫瘤代謝編輯不僅是腫瘤細(xì)胞的“生存策略”，更是決定免疫治療效果的“隱形指揮官”。本文將從腫瘤代謝編輯的生物學(xué)基礎(chǔ)出發(fā)，系統(tǒng)解析其如何塑造免疫抑制微環(huán)境，并深入探討基于代謝干預(yù)的免疫治療增敏機(jī)制，以期為優(yōu)化腫瘤免疫治療提供新思路。02PARTONE腫瘤代謝編輯的生物學(xué)基礎(chǔ)：從被動(dòng)適應(yīng)到主動(dòng)調(diào)控腫瘤代謝編輯的生物學(xué)基礎(chǔ)：從被動(dòng)適應(yīng)到主動(dòng)調(diào)控腫瘤代謝編輯并非單一代謝通路的簡單改變，而是腫瘤細(xì)胞在遺傳變異、微環(huán)境壓力（如缺氧、營養(yǎng)匱乏）及免疫系統(tǒng)篩選等多重因素驅(qū)動(dòng)下，對(duì)代謝網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行系統(tǒng)性、動(dòng)態(tài)性重塑的過程。這一過程涉及糖代謝、脂代謝、氨基酸代謝、核酸代謝及代謝物信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等多個(gè)維度，其核心目標(biāo)是滿足腫瘤細(xì)胞快速增殖的能量需求、維持氧化還原平衡，并為免疫逃逸創(chuàng)造條件。糖代謝重編程：Warburg效應(yīng)的深化與擴(kuò)展Warburg效應(yīng)是腫瘤糖代謝最經(jīng)典的特征，即腫瘤細(xì)胞優(yōu)先通過糖酵解分解葡萄糖產(chǎn)生ATP，即使在有氧條件下也傾向于將丙酮酸轉(zhuǎn)化為乳酸，而非進(jìn)入線粒體氧化磷酸化（OXPHOS）。近年來研究發(fā)現(xiàn)，這一過程遠(yuǎn)比最初認(rèn)為的“低效”更為復(fù)雜：乳酸不僅是代謝終產(chǎn)物，更是重要的信號(hào)分子和免疫調(diào)節(jié)介質(zhì)。1.Warburg效應(yīng)的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)：腫瘤細(xì)胞中，Warburg效應(yīng)受多種癌基因（如MYC、RAS）和抑癌基因（如p53、LKB1）調(diào)控。例如，MYC可直接激活葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體（GLUT1）和糖酵解關(guān)鍵酶（如HK2、PKM2）的表達(dá)；缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）則在缺氧條件下通過激活GLUT1、LDHA等基因，強(qiáng)化糖酵解通量。值得注意的是，腫瘤細(xì)胞并非完全依賴糖酵解，而是在不同生長階段和微環(huán)境區(qū)域動(dòng)態(tài)切換代謝模式——例如，腫瘤干細(xì)胞常依賴OXPHOS，而增殖旺盛的腫瘤細(xì)胞則以糖酵解為主。糖代謝重編程：Warburg效應(yīng)的深化與擴(kuò)展2.乳酸的“雙刃劍”作用：乳酸的積累不僅導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境酸化（TME酸化），抑制T細(xì)胞、NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性功能，還可通過MCT1轉(zhuǎn)運(yùn)體被免疫抑制細(xì)胞（如MDSCs、Tregs）攝取，為其供能；同時(shí)，乳酸可修飾組蛋白和組蛋白去乙?；福℉DACs），通過“乳酸化修飾”調(diào)控基因表達(dá)，促進(jìn)腫瘤血管生成和免疫逃逸。我在一項(xiàng)關(guān)于肝癌代謝的研究中曾發(fā)現(xiàn)，高乳酸化組蛋白H3K18la水平與患者CD8+T細(xì)胞浸潤減少及ICIs耐藥顯著相關(guān)，這一發(fā)現(xiàn)讓我意識(shí)到乳酸不僅是代謝“垃圾”，更是調(diào)控免疫微環(huán)境的“關(guān)鍵開關(guān)”。脂代謝異常：從膜合成到信號(hào)調(diào)控脂質(zhì)是細(xì)胞膜的重要組成部分，也是第二信使和能量儲(chǔ)存分子。腫瘤細(xì)胞通過上調(diào)脂質(zhì)合成（denovolipogenesis）和促進(jìn)脂質(zhì)攝取（fattyaciduptake），滿足快速增殖對(duì)膜結(jié)構(gòu)的需求，同時(shí)脂質(zhì)代謝產(chǎn)物（如花生四烯酸、鞘脂）參與調(diào)控免疫應(yīng)答。1.脂質(zhì)合成的激活：腫瘤細(xì)胞中，脂肪酸合成酶（FASN）、乙酰輔酶A羧化酶（ACC）等關(guān)鍵酶的表達(dá)常被癌基因（如SREBP-1）激活。例如，在乳腺癌中，HER2信號(hào)可通過激活SREBP-1，促進(jìn)脂肪酸合成，不僅為腫瘤細(xì)胞提供磷脂，還通過產(chǎn)生脂質(zhì)過氧化物支持氧化還原平衡。值得注意的是，腫瘤細(xì)胞的脂質(zhì)合成并非“自給自足”，還可通過CD36、FABP4等轉(zhuǎn)運(yùn)體從微環(huán)境中攝取外源性脂肪酸，尤其是在營養(yǎng)匱乏條件下。脂代謝異常：從膜合成到信號(hào)調(diào)控2.脂質(zhì)代謝與免疫抑制：脂質(zhì)代謝產(chǎn)物可直接抑制免疫細(xì)胞功能。例如，前列腺素E2（PGE2）由花生四烯酸經(jīng)COX-2催化產(chǎn)生，可抑制T細(xì)胞增殖和IFN-γ分泌，促進(jìn)Tregs分化；神經(jīng)酰胺（ceramide）則可通過抑制PI3K/AKT通路，誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡。此外，腫瘤細(xì)胞可通過高表達(dá)PD-L1，與T細(xì)胞表面的PD-1結(jié)合，不僅傳遞抑制信號(hào)，還可通過激活PD-1下游的SHIP-1磷酸酶，抑制T細(xì)胞的脂質(zhì)合成能力，使其“能量耗竭”而失去功能。氨基酸代謝重編程：從營養(yǎng)競爭到免疫抑制氨基酸是蛋白質(zhì)合成的原料，也是氮源和能量來源。腫瘤細(xì)胞通過上調(diào)特定氨基酸的合成、攝取和分解，維持自身生長，同時(shí)通過消耗必需氨基酸或產(chǎn)生代謝物，抑制免疫細(xì)胞功能。1.谷氨酰胺代謝的“核心地位”：谷氨酰胺是腫瘤細(xì)胞最豐富的氨基酸之一，不僅為核酸和脂質(zhì)合成提供碳骨架和氮源，還通過谷氨酰胺酶（GLS）催化生成α-酮戊二酸（α-KG），支持三羧酸循環(huán)（TCA循環(huán)）的“補(bǔ)充分流”（anaplerosis）。在免疫細(xì)胞中，谷氨酰胺同樣是T細(xì)胞、NK細(xì)胞活化增殖的必需營養(yǎng)——腫瘤細(xì)胞通過高表達(dá)ASCT2（谷氨胺轉(zhuǎn)運(yùn)體），與免疫細(xì)胞競爭性攝取谷氨酰胺，導(dǎo)致局部谷氨酰胺耗竭，抑制免疫細(xì)胞代謝和功能。氨基酸代謝重編程：從營養(yǎng)競爭到免疫抑制2.色氨酸代謝與免疫抑制：色氨酸經(jīng)IDO1/TDO酶催化分解為犬尿氨酸，是腫瘤免疫逃逸的關(guān)鍵途徑之一。犬尿氨酸及其代謝產(chǎn)物（如3-HK）可通過激活芳烴受體（AhR），誘導(dǎo)Tregs分化，抑制CD8+T細(xì)胞功能。在黑色素瘤患者中，IDO1高表達(dá)常與ICIs耐藥相關(guān)，而IDO1抑制劑聯(lián)合PD-1抑制劑的臨床試驗(yàn)顯示，可部分逆轉(zhuǎn)耐藥。3.精氨酸代謝的“雙面性”：精氨酸是NO、多胺等分子的前體，腫瘤細(xì)胞可通過精氨酸酶1（ARG1）分解精氨酸，導(dǎo)致局部精氨酸耗竭。ARG1由MDSCs高表達(dá)，不僅抑制T細(xì)胞增殖，還可通過減少NO的產(chǎn)生，影響血管正?；兔庖呒?xì)胞浸潤。有趣的是，在部分腫瘤中，精氨酸分解代謝反而可通過促進(jìn)MDSCs活化，增強(qiáng)免疫抑制，提示靶向精氨酸代謝需考慮腫瘤類型和微環(huán)境context。核酸代謝與代謝物信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)：基因組穩(wěn)定性與表觀遺傳調(diào)控核酸代謝為腫瘤細(xì)胞提供遺傳物質(zhì)合成的原料，同時(shí)代謝物（如S-腺苷甲硫氨酸SAM、乙酰輔酶ACoA）作為表觀遺傳修飾的供體，調(diào)控基因表達(dá)，影響腫瘤免疫原性。1.嘌呤/嘧啶合成與免疫微環(huán)境：腫瘤細(xì)胞通過上調(diào)嘌呤核苷酸合成酶（如GMPS）和嘧啶核苷酸合成酶（如TYMS），加速核酸合成。這些代謝過程不僅消耗大量能量和前體分子，還可產(chǎn)生免疫抑制性代謝物——例如，腺苷是ATP分解的終產(chǎn)物，通過CD73/CD39-腺苷軸，激活T細(xì)胞和NK細(xì)胞表面的A2A受體，抑制其細(xì)胞毒性。2.代謝物介導(dǎo)的表觀遺傳調(diào)控：SAM是甲基供體，參與DNA和組蛋白甲基化；乙酰輔酶A是組蛋白乙酰化的底物。腫瘤細(xì)胞常通過改變SAM/SAH（S-腺苷同型半胱氨酸）比例或乙酰輔酶A水平，調(diào)控表觀遺傳修飾。例如，乳酸可通過抑制組蛋白去乙?；福℉DACs），增加組蛋白乙?；?，核酸代謝與代謝物信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)：基因組穩(wěn)定性與表觀遺傳調(diào)控激活促轉(zhuǎn)移基因表達(dá)；而α-KG水平的變化則影響TET酶（DNA去甲基化酶）和JmjC結(jié)構(gòu)域組蛋白去甲基化酶的活性，調(diào)控免疫相關(guān)基因的表達(dá)。我在研究中曾觀察到，靶向甲基供體合成通路（如MTHFD1）可增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的新抗原表達(dá)，提高ICIs療效，這讓我深刻認(rèn)識(shí)到代謝與表觀遺傳調(diào)控的“交叉對(duì)話”是決定免疫原性的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。二、代謝編輯對(duì)腫瘤免疫微環(huán)境的塑造：從“代謝孤島”到“免疫抑制網(wǎng)絡(luò)”腫瘤代謝編輯并非腫瘤細(xì)胞的“獨(dú)角戲”，而是通過代謝物、代謝酶和代謝信號(hào)的傳遞，系統(tǒng)性塑造腫瘤免疫微環(huán)境（TIME），形成免疫抑制網(wǎng)絡(luò)。這一過程涉及免疫細(xì)胞代謝重編程、免疫抑制細(xì)胞募集與活化、免疫檢查點(diǎn)上調(diào)等多個(gè)層面，最終導(dǎo)致“免疫冷微環(huán)境”的形成，使免疫治療難以發(fā)揮作用。代謝競爭：免疫細(xì)胞的“饑餓”與“功能耗竭”腫瘤細(xì)胞與免疫細(xì)胞對(duì)代謝底物（如葡萄糖、谷氨酰胺、色氨酸）的競爭是TIME抑制的核心機(jī)制之一。在腫瘤病灶中心，由于血管異常和快速增殖，葡萄糖、谷氨酰胺等營養(yǎng)物質(zhì)常處于耗竭狀態(tài)，而腫瘤細(xì)胞通過高表達(dá)轉(zhuǎn)運(yùn)體和代謝酶，優(yōu)先攝取這些底物，導(dǎo)致免疫細(xì)胞“營養(yǎng)缺乏”。1.葡萄糖限制與T細(xì)胞功能障礙：腫瘤微環(huán)境中高糖酵解活性導(dǎo)致葡萄糖濃度降低，而T細(xì)胞的活化增殖高度依賴糖酵解——葡萄糖不足時(shí)，T細(xì)胞糖酵解通量下降，線粒體膜電位降低，ATP生成減少，同時(shí)mTOR信號(hào)抑制，導(dǎo)致IL-2等細(xì)胞因子分泌減少，細(xì)胞毒性功能下降。值得注意的是，不同T細(xì)胞亞群對(duì)葡萄糖的依賴性存在差異：效應(yīng)T細(xì)胞（Teffs）對(duì)糖酵解依賴性高，而記憶T細(xì)胞（TMs）則更依賴OXPHOS，這為通過代謝干預(yù)“保存”記憶T細(xì)胞提供了思路。代謝競爭：免疫細(xì)胞的“饑餓”與“功能耗竭”2.谷氨酰胺耗竭與免疫抑制：如前所述，腫瘤細(xì)胞通過ASCT2高表達(dá)攝取谷氨酰胺，導(dǎo)致局部谷氨酰胺濃度顯著降低。谷氨酰胺不僅是T細(xì)胞增殖的必需氨基酸，還是維持細(xì)胞氧化還原平衡的關(guān)鍵——谷氨酰胺缺乏時(shí)，T細(xì)胞內(nèi)還原型谷胱甘肽（GSH）合成減少，活性氧（ROS）積累，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡或功能障礙。此外，谷氨酰胺耗竭還可通過抑制mTORC1信號(hào)，促進(jìn)Tregs分化，進(jìn)一步加劇免疫抑制。代謝抑制性微環(huán)境：酸化、缺氧與代謝物的“免疫壓制”腫瘤代謝編輯產(chǎn)生的代謝物（如乳酸、腺苷）和微環(huán)境特征（如缺氧、酸化），共同構(gòu)成“免疫抑制性土壤”，直接抑制免疫細(xì)胞功能，并促進(jìn)免疫抑制細(xì)胞募集。1.酸化與免疫細(xì)胞功能抑制：腫瘤細(xì)胞糖酵解產(chǎn)生的乳酸大量積累，導(dǎo)致微環(huán)境pH值降至6.5-7.0，這一酸化環(huán)境可通過多種機(jī)制抑制免疫應(yīng)答：①降低T細(xì)胞受體（TCR）信號(hào)敏感性，抑制IL-2受體表達(dá)和STAT5磷酸化；②誘導(dǎo)樹突狀細(xì)胞（DCs）成熟障礙，使其抗原呈遞能力下降；③促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M2型極化，分泌IL-10、TGF-β等抑制性細(xì)胞因子。在一項(xiàng)關(guān)于肺癌微環(huán)境的研究中，我們通過pH敏感探針發(fā)現(xiàn)，酸化程度最高的腫瘤區(qū)域，CD8+T細(xì)胞浸潤密度最低，且PD-1表達(dá)水平最高，這直接驗(yàn)證了酸化與免疫抑制的相關(guān)性。代謝抑制性微環(huán)境：酸化、缺氧與代謝物的“免疫壓制”2.缺氧與HIF-1α驅(qū)動(dòng)的免疫抑制：腫瘤血管異常導(dǎo)致組織缺氧，激活HIF-1α信號(hào)通路。HIF-1α不僅調(diào)控腫瘤細(xì)胞代謝重編程，還直接參與免疫抑制：①誘導(dǎo)PD-L1表達(dá)，與T細(xì)胞PD-1結(jié)合傳遞抑制信號(hào)；②促進(jìn)MDSCs募集和Tregs分化；③抑制DCs的成熟和抗原交叉呈遞。值得注意的是，缺氧還可通過誘導(dǎo)外泌體釋放，攜帶microRNAs（如miR-210）等分子，進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)抑制遠(yuǎn)端免疫器官的功能，形成“系統(tǒng)性免疫抑制”。3.腺苷與A2A/A2B受體介導(dǎo)的免疫抑制：CD73（ecto-5'-nucleotidase）在腫瘤細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞中高表達(dá)，將AMP水解為腺苷，腺苷通過與T細(xì)胞、NK細(xì)胞、DCs表面的A2A/A2B受體結(jié)合，激活cAMP-PKA信號(hào)通路，抑制其增殖、細(xì)胞因子分泌和細(xì)胞毒性功能。在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中，CD73高表達(dá)與患者預(yù)后不良顯著相關(guān)，而抗CD73抗體聯(lián)合PD-1抑制劑的臨床試驗(yàn)顯示，可顯著延長患者生存期，這提示腺苷通路是免疫治療增敏的重要靶點(diǎn)。免疫抑制細(xì)胞的募集與活化：代謝編輯的“幫兇”腫瘤代謝編輯不僅直接抑制效應(yīng)免疫細(xì)胞，還通過代謝依賴的機(jī)制募集和活化免疫抑制細(xì)胞，如髓系來源抑制細(xì)胞（MDSCs）、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs），形成“免疫抑制聯(lián)盟”。1.MDSCs的代謝特征與功能：MDSCs是腫瘤微環(huán)境中免疫抑制的核心細(xì)胞，其分化、募集和活化高度依賴代謝重編程。例如，精氨酸代謝中的ARG1和iNOS（誘導(dǎo)型一氧化氮合酶）是MDSCs抑制T細(xì)胞功能的關(guān)鍵酶——ARG1分解精氨酸，iNOS產(chǎn)生NO，共同抑制T細(xì)胞TCR信號(hào)和線粒體功能。此外，MDSCs可通過脂肪酸氧化（FAO）獲取能量，在缺氧條件下通過糖酵解和PPP（磷酸戊糖途徑）維持氧化還原平衡，這些代謝特征使其在營養(yǎng)匱乏的腫瘤微環(huán)境中仍能存活并發(fā)揮抑制功能。免疫抑制細(xì)胞的募集與活化：代謝編輯的“幫兇”2.TAMs的極化與代謝重編程：TAMs主要分為M1型（抗腫瘤）和M2型（促腫瘤），腫瘤代謝微環(huán)境（如IL-4、IL-13、M-CSF）誘導(dǎo)TAMs向M2型極化。M2型TAMs以糖酵解和FAO為主要代謝方式，高表達(dá)CD206、IL-10等分子，促進(jìn)腫瘤血管生成、基質(zhì)重塑和免疫抑制。值得注意的是，乳酸可作為一種“信號(hào)分子”，通過GPR81受體促進(jìn)M2型TAMs極化，形成“乳酸-TAMs-免疫抑制”的正反饋環(huán)路。3.Tregs的代謝依賴性：Tregs是維持免疫耐受的關(guān)鍵細(xì)胞，其抑制功能高度依賴代謝途徑：①糖酵解：Tregs活化后上調(diào)糖酵解關(guān)鍵酶，支持其增殖和抑制功能；②FAO：FAO產(chǎn)生的乙酰輔酶A通過激活A(yù)MPK-PGC-1α信號(hào)，促進(jìn)Tregs分化；③IDO1/TDO-犬尿氨酸通路：如前所述，犬尿氨酸通過AhR受體促進(jìn)Tregs擴(kuò)增。在腫瘤微環(huán)境中，腫瘤細(xì)胞可通過分泌TGF-β和IL-2，誘導(dǎo)Tregs攝取葡萄糖和谷氨酰胺，進(jìn)一步加劇代謝競爭和免疫抑制。免疫抑制細(xì)胞的募集與活化：代謝編輯的“幫兇”三、基于代謝編輯的免疫治療增敏機(jī)制：從“逆轉(zhuǎn)抑制”到“重編程免疫應(yīng)答”理解腫瘤代謝編輯如何塑造免疫抑制微環(huán)境后，干預(yù)代謝通路以“逆轉(zhuǎn)”抑制狀態(tài)、增強(qiáng)免疫治療效果成為研究熱點(diǎn)。目前，代謝干預(yù)策略主要包括：①靶向腫瘤細(xì)胞代謝重編程，阻斷其“代謝優(yōu)勢”；②調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞代謝，恢復(fù)其效應(yīng)功能；③正?；x微環(huán)境，解除免疫抑制；④聯(lián)合代謝調(diào)節(jié)劑與免疫檢查點(diǎn)抑制劑，形成“協(xié)同效應(yīng)”。這些策略的核心目標(biāo)是打破“代謝-免疫”抑制環(huán)路，將“免疫冷腫瘤”轉(zhuǎn)化為“免疫熱腫瘤”。靶向腫瘤細(xì)胞代謝重編程：剝奪“生存武器”腫瘤細(xì)胞的代謝重編程是其存活和免疫逃逸的基礎(chǔ)，通過靶向關(guān)鍵代謝酶或轉(zhuǎn)運(yùn)體，可特異性抑制腫瘤生長，同時(shí)釋放被抑制的免疫應(yīng)答。1.糖酵解通路干預(yù)：抑制糖酵解關(guān)鍵酶或轉(zhuǎn)運(yùn)體，可減少乳酸產(chǎn)生，改善微環(huán)境酸化，恢復(fù)T細(xì)胞功能。例如，2-DG（2-脫氧葡萄糖，己糖激酶抑制劑）可阻斷葡萄糖攝取和糖酵解，在臨床前模型中顯示與PD-1抑制劑聯(lián)用可增強(qiáng)抗腫瘤效果；而LDHA抑制劑（如GSK2837808A）則可減少乳酸生成，降低PD-L1表達(dá)，促進(jìn)CD8+T細(xì)胞浸潤。值得注意的是，糖酵解干預(yù)需考慮“選擇性”——由于正常細(xì)胞（如免疫細(xì)胞）也依賴糖酵解，因此開發(fā)腫瘤特異性糖酵解抑制劑（如靶向腫瘤特異性HK2亞型）是未來的方向。靶向腫瘤細(xì)胞代謝重編程：剝奪“生存武器”2.谷氨酰胺代謝干預(yù)：GLS抑制劑（如CB-839/Telaglenastat）可阻斷谷氨酰胺分解，抑制TCA循環(huán)“補(bǔ)充分流”，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞能量和還原當(dāng)量短缺。在臨床前研究中，CB-839聯(lián)合PD-1抑制劑可顯著改善T細(xì)胞功能，抑制腫瘤生長；然而，在臨床試驗(yàn)中，單一CB-839療效有限，可能與腫瘤細(xì)胞可通過上調(diào)其他代謝途徑（如葡萄糖氧化）代償有關(guān)。這提示谷氨酰胺代謝干預(yù)需與其他策略聯(lián)合，如聯(lián)合OXPHOS抑制劑或抗氧化劑，以克服代償機(jī)制。3.脂代謝干預(yù)：FASN抑制劑（如TVB-2640）可抑制脂肪酸合成，減少腫瘤細(xì)胞膜磷脂和信號(hào)分子產(chǎn)生，同時(shí)通過降低脂質(zhì)過氧化物水平，逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞功能障礙。在臨床試驗(yàn)中，TVB-2640聯(lián)合PD-1抑制劑在非小細(xì)胞肺癌患者中顯示出初步療效，且安全性可控；此外，CD36抑制劑可通過阻斷外源性脂肪酸攝取，抑制腫瘤轉(zhuǎn)移和免疫抑制細(xì)胞浸潤，為脂代謝干預(yù)提供了新靶點(diǎn)。調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞代謝：恢復(fù)“戰(zhàn)斗力”代謝不僅決定腫瘤細(xì)胞命運(yùn)，也調(diào)控免疫細(xì)胞功能。通過代謝干預(yù)“重編程”免疫細(xì)胞代謝，可增強(qiáng)其抗腫瘤活性。1.增強(qiáng)T細(xì)胞糖酵解和OXPHOS：T細(xì)胞活化需要糖酵解和OXPHOS的“協(xié)同作用”——糖酵解支持快速增殖和效應(yīng)功能，而OXPHOS則維持記憶形成和持久性。因此，干預(yù)T細(xì)胞代謝可增強(qiáng)其功能：例如，IL-7可促進(jìn)T細(xì)胞線粒體生物合成，增強(qiáng)OXPHOS功能，改善耗竭T細(xì)胞（Texs）的表型；而PI3Kδ抑制劑則可通過抑制糖酵解，減少T細(xì)胞耗竭，促進(jìn)記憶T細(xì)胞生成。此外，通過基因編輯增強(qiáng)T細(xì)胞中葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體（如GLUT1）或線粒體功能，也可提高CAR-T細(xì)胞的抗腫瘤效果。調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞代謝：恢復(fù)“戰(zhàn)斗力”2.促進(jìn)NK細(xì)胞代謝可塑性：NK細(xì)胞通過ADCC和細(xì)胞毒性發(fā)揮抗腫瘤作用，其代謝特征與T細(xì)胞不同——靜息態(tài)NK細(xì)胞依賴OXPHOS，而活化后轉(zhuǎn)向糖酵解。然而，在腫瘤微環(huán)境中，NK細(xì)胞常因代謝底物競爭而功能受損。通過提供外源性細(xì)胞因子（如IL-15）或代謝調(diào)節(jié)劑（如AMPK激動(dòng)劑），可促進(jìn)NK細(xì)胞OXPHOS和糖酵解的平衡，增強(qiáng)其細(xì)胞毒性。例如，Metformin（AMPK激動(dòng)劑）可通過激活A(yù)MPK，促進(jìn)NK細(xì)胞線粒體功能，提高其對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷能力。3.抑制免疫抑制細(xì)胞代謝：靶向MDSCs、TAMs和Tregs的代謝特征，可減少其免疫抑制功能。例如，ARG1抑制劑（如CB-1158）可阻斷精氨酸分解，恢復(fù)T細(xì)胞功能；CSF-1R抑制劑可減少TAMs浸潤，并誘導(dǎo)其向M1型極化；而FAO抑制劑（如Etomoxir）則可抑制Tregs的抑制功能，增強(qiáng)抗免疫應(yīng)答。在臨床前模型中，這些聯(lián)合策略均顯示出與ICIs的協(xié)同效應(yīng)。正?；x微環(huán)境：改善“免疫土壤”代謝微環(huán)境酸化、缺氧和血管異常是免疫抑制的“土壤”，通過正?；@些特征，可改善免疫細(xì)胞浸潤和功能。1.改善酸化：乳酸清除與pH值恢復(fù)：通過MCT抑制劑（如AZD3965）阻斷乳酸外排，或碳酸酐酶IX（CAIX）抑制劑（如SLC-0111）減少碳酸生成，可提高腫瘤微環(huán)境pH值，恢復(fù)T細(xì)胞和NK細(xì)胞功能。例如，SLC-0111聯(lián)合PD-1抑制劑在胰腺癌模型中可顯著減少乳酸積累，增加CD8+T細(xì)胞浸潤，抑制腫瘤生長。此外，通過益生菌或堿性飲食調(diào)節(jié)腸道菌群，也可系統(tǒng)性改善代謝性酸中毒，增強(qiáng)免疫治療效果。正?；x微環(huán)境：改善“免疫土壤”2.緩解缺氧：HIF-1α抑制劑與血管正?；喝毖跏菍?dǎo)致免疫抑制和血管異常的關(guān)鍵因素，HIF-1α抑制劑（如PXD101）可阻斷缺氧信號(hào)，改善血管正?；?，促進(jìn)免疫細(xì)胞浸潤。值得注意的是，血管正?；⒎恰霸綇氐自胶谩薄^度抑制VEGF可導(dǎo)致血管過度“正?；?，反而減少免疫細(xì)胞浸潤。因此，開發(fā)“時(shí)序依賴性”血管正?；呗裕ㄈ缍唐诘蛣┝靠筕EGF治療）是關(guān)鍵。此外，高壓氧治療（HBOT）可通過提高腫瘤組織氧分壓，逆轉(zhuǎn)HIF-1α信號(hào)，增強(qiáng)ICIs療效，在臨床前模型中已顯示出promising結(jié)果。3.腺苷通路阻斷：解除“免疫剎車”：如前所述，CD73/CD39-腺苷軸是免疫抑制的關(guān)鍵通路，靶向該通路的小分子抑制劑（如CD73抑制劑Etrumadenant、正?；x微環(huán)境：改善“免疫土壤”CD39抑制劑Ticagrelor）或單克隆抗體（如Anti-CD73）在臨床試驗(yàn)中顯示出與ICIs的協(xié)同效應(yīng)。例如，Etrumadenant聯(lián)合Pembrolizumab在晚期實(shí)體瘤患者中客觀緩解率（ORR）達(dá)到25%，顯著高于單藥治療，且安全性可控。代謝檢查點(diǎn)抑制劑：從“免疫檢查點(diǎn)”到“代謝檢查點(diǎn)”免疫檢查點(diǎn)（如PD-1/PD-L1、CTLA-4）是免疫治療的經(jīng)典靶點(diǎn)，而代謝檢查點(diǎn)（如CD73、IDO1、ARG1）則是調(diào)控免疫應(yīng)答的“上游開關(guān)”。通過開發(fā)代謝檢查點(diǎn)抑制劑，可從源頭阻斷免疫抑制信號(hào)，增強(qiáng)免疫治療效果。1.代謝檢查點(diǎn)的雙重功能：代謝檢查點(diǎn)不僅參與代謝調(diào)控，還直接傳遞免疫抑制信號(hào)——例如，CD73不僅催化腺苷產(chǎn)生，還可通過結(jié)合CD44促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移；IDO1不僅分解色氨酸，還可通過AhR受體誘導(dǎo)免疫耐受。因此，代謝檢查點(diǎn)抑制劑具有“代謝+免疫”雙重作用機(jī)制，優(yōu)于單一功能干預(yù)。2.聯(lián)合策略的優(yōu)化：代謝檢查點(diǎn)抑制劑與ICIs的聯(lián)合需考慮“時(shí)序”和“劑量”——例如，IDO1抑制劑需在ICIs治療前早期使用，以預(yù)防T細(xì)胞耗竭；而CD73抑制劑則需與ICIs同步使用，以阻斷腺苷的即時(shí)抑制作用。此外，通過生物標(biāo)志物（如乳酸、腺苷水平、代謝酶表達(dá)）篩選優(yōu)勢人群，可實(shí)現(xiàn)“個(gè)體化代謝干預(yù)”，提高治療精準(zhǔn)性。03PARTONE臨床轉(zhuǎn)化挑戰(zhàn)與未來展望：從“實(shí)驗(yàn)室”到“病床旁”臨床轉(zhuǎn)化挑戰(zhàn)與未來展望：從“實(shí)驗(yàn)室”到“病床旁”盡管腫瘤代謝編輯與免疫治療增敏的研究取得了顯著進(jìn)展，但臨床轉(zhuǎn)化仍面臨諸多挑戰(zhàn)：代謝異質(zhì)性、代謝代償、藥物毒性、生物標(biāo)志物缺乏等問題亟待解決。未來，多組學(xué)整合、新型代謝調(diào)控藥物開發(fā)、個(gè)體化代謝干預(yù)策略將是推動(dòng)該領(lǐng)域發(fā)展的關(guān)鍵方向。代謝異質(zhì)性與代償機(jī)制：個(gè)體化治療的“攔路虎”腫瘤代謝異質(zhì)性是導(dǎo)致治療失敗的重要原因——同一腫瘤內(nèi)部不同區(qū)域的代謝特征存在顯著差異，甚至同一患者在治療前后的代謝狀態(tài)也會(huì)動(dòng)態(tài)變化。例如，在肝癌患者中，高侵襲性亞型常依賴糖酵解，而低侵襲性亞型則依賴OXPHOS，若僅靶向單一代謝通路，易導(dǎo)致耐藥。此外，腫瘤細(xì)胞可通過代謝代償機(jī)制（如糖酵解抑制后上調(diào)谷氨酰胺代謝）逃避靶向作用，這要求開發(fā)“多靶點(diǎn)聯(lián)合”或“動(dòng)態(tài)調(diào)整”的治療策略。解決這一挑戰(zhàn)的可行途徑包括：①通過代謝成像（如PET-CT、MRS）實(shí)時(shí)監(jiān)測腫瘤代謝狀態(tài)，指導(dǎo)治療決策；②利用單細(xì)胞代謝組學(xué)技術(shù)解析腫瘤代謝異質(zhì)性，識(shí)別關(guān)鍵代謝亞群；③開發(fā)“代謝適應(yīng)性”藥物，根據(jù)腫瘤代謝動(dòng)態(tài)變化調(diào)整給藥方案。藥物毒性與治療窗優(yōu)化：安全性的“底線”代謝干預(yù)藥物的一個(gè)核心問題是“選擇性”不足——由于正常細(xì)胞也依賴相同的代謝通路，抑制腫瘤代謝的同時(shí)可能損傷正常組織功能。例如，GLS抑制劑可導(dǎo)致胃腸道毒性和肝功能異常；FASN抑制劑可引起皮疹和脂肪肝；而ID01抑制劑則可能引發(fā)自身免疫反應(yīng)。這些毒性限制了藥物的臨床應(yīng)用劑量，降低了療效。優(yōu)化治療窗的策略包括：①開發(fā)腫瘤特異性代謝調(diào)節(jié)劑（如靶向腫瘤特異性代謝酶亞型、利用腫瘤微環(huán)境激活的前藥）；②采用“局部給藥”策略（如瘤內(nèi)注射、納米遞送系統(tǒng)），減少全身暴露；③通過代謝組學(xué)預(yù)測患者毒性風(fēng)險(xiǎn)，實(shí)現(xiàn)“精準(zhǔn)劑量調(diào)整”。生物標(biāo)志物的開發(fā)：療效預(yù)測的“指南針”目前，代謝干預(yù)與免疫治療聯(lián)合療效的生物標(biāo)志物仍缺乏，臨床醫(yī)生難以預(yù)先判斷哪些患者能從聯(lián)合治療中獲益。理想的生物標(biāo)志物應(yīng)能反映腫瘤代謝狀態(tài)、免疫微環(huán)境特征及代謝-免疫交互水平，例如：①代謝物標(biāo)志物（如血清乳酸、腺苷、色氨酸水平）；②代謝酶表達(dá)標(biāo)志物（如腫瘤組織中GLS、CD73、IDO1的表達(dá)）；③代謝-免疫復(fù)合標(biāo)志物（如乳酸/CD8+T細(xì)胞比值、腺苷/PD