腫瘤代謝重編程多組學(xué)機(jī)制及干預(yù)策略演講人腫瘤代謝重編程多組學(xué)機(jī)制及干預(yù)策略總結(jié)與展望基于多組學(xué)機(jī)制的腫瘤代謝干預(yù)策略腫瘤代謝重編程的多組學(xué)機(jī)制引言：腫瘤代謝重編程——癌癥研究的核心維度目錄01腫瘤代謝重編程多組學(xué)機(jī)制及干預(yù)策略02引言：腫瘤代謝重編程——癌癥研究的核心維度引言：腫瘤代謝重編程——癌癥研究的核心維度在腫瘤生物學(xué)領(lǐng)域，代謝重編程（MetabolicReprogramming）已被公認(rèn)為腫瘤的十大核心特征之一。自20世紀(jì)20年代OttoWarburg首次發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞即使在有氧條件下仍優(yōu)先進(jìn)行糖酵解（即“Warburg效應(yīng)”）以來，腫瘤代謝的研究經(jīng)歷了從單一通路描述到多維度系統(tǒng)解析的跨越。隨著高通量測序、質(zhì)譜技術(shù)及生物信息學(xué)的飛速發(fā)展，多組學(xué)（Multi-omics）手段的整合應(yīng)用，使我們得以從基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白組、代謝組乃至空間組等多個層面，揭示腫瘤代謝重編程的復(fù)雜調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。這一網(wǎng)絡(luò)不僅為腫瘤細(xì)胞的快速增殖、存活、侵襲轉(zhuǎn)移提供物質(zhì)和能量基礎(chǔ)，還通過代謝物信號調(diào)控腫瘤微環(huán)境（TumorMicroenvironment,TME），影響免疫逃逸、治療抵抗等關(guān)鍵生物學(xué)過程。引言：腫瘤代謝重編程——癌癥研究的核心維度作為長期從事腫瘤代謝研究的科研工作者，我深刻體會到：腫瘤代謝絕非簡單的“能量供應(yīng)”問題，而是貫穿腫瘤發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移及治療全過程的“系統(tǒng)性語言”。理解其多組學(xué)機(jī)制，不僅有助于揭示腫瘤惡性表型的本質(zhì)，更為開發(fā)靶向代謝的干預(yù)策略提供了全新視角。本文將從多組學(xué)維度系統(tǒng)闡述腫瘤代謝重編程的機(jī)制，并基于此探討潛在的干預(yù)策略，以期為腫瘤的基礎(chǔ)研究與臨床轉(zhuǎn)化提供參考。03腫瘤代謝重編程的多組學(xué)機(jī)制腫瘤代謝重編程的多組學(xué)機(jī)制腫瘤代謝重編程是遺傳突變、表觀遺傳調(diào)控、信號通路激活及微環(huán)境相互作用的結(jié)果。多組學(xué)技術(shù)的應(yīng)用，使我們能夠從“靜態(tài)基因-動態(tài)表達(dá)-功能代謝物”的層級，解析這一過程的調(diào)控邏輯。以下將從遺傳與表觀遺傳、轉(zhuǎn)錄與翻譯、代謝網(wǎng)絡(luò)重構(gòu)、微環(huán)境互作四個層面，系統(tǒng)闡述其機(jī)制。遺傳與表觀遺傳層面：代謝重編程的“底層代碼”腫瘤代謝重編程的根源在于基因組不穩(wěn)定性和表觀遺傳修飾異常，這些改變直接或間接調(diào)控代謝相關(guān)基因的表達(dá)，為代謝表型改變奠定基礎(chǔ)。遺傳與表觀遺傳層面：代謝重編程的“底層代碼”基因組突變：代謝通路的“直接驅(qū)動”腫瘤細(xì)胞中高頻發(fā)生的基因突變，可直接編碼或調(diào)控代謝酶、轉(zhuǎn)運(yùn)體及信號分子，重塑代謝網(wǎng)絡(luò)。例如：-IDH1/2突變：異檸檬酸脫氫酶（IsocitrateDehydrogenase,IDH）是三羧酸循環(huán)（TCAcycle）的關(guān)鍵酶，催化異檸檬酸生成α-酮戊二酸（α-KG）。IDH1/2突變使其獲得新的“催化活性”，將α-KG還原為D-2-羥基戊二酸（D-2HG）。D-2HG作為競爭性抑制劑，可阻斷α-KG依賴的組蛋白去甲基化酶（如JmjC結(jié)構(gòu)域蛋白）和DNA去甲基化酶（如TET家族），導(dǎo)致全基因組表觀遺傳修飾異常，進(jìn)而沉默抑癌基因、激活促癌基因，間接影響代謝通路（如糖酵解、谷氨酰胺代謝）的活性。遺傳與表觀遺傳層面：代謝重編程的“底層代碼”基因組突變：代謝通路的“直接驅(qū)動”-KRAS突變：在胰腺癌、肺癌中高頻發(fā)生的KRAS突變，可通過激活下游RAF-MEK-ERK及PI3K-AKT-mTOR信號通路，上調(diào)糖酵解關(guān)鍵酶（如己糖激酶2,HK2；磷酸果糖激酶1,PFK1）和谷氨酰胺代謝酶（如谷氨酰胺酶,GLS）的表達(dá)，促進(jìn)Warburg效應(yīng)和谷氨酰胺依賴。-p53突變：p53作為“基因組衛(wèi)士”，可通過激活SCO2（細(xì)胞色素c氧化亞單位）抑制糖酵解，促進(jìn)氧化磷酸化；也可上調(diào)TIGAR（Tp53誘導(dǎo)的糖酵解和凋亡調(diào)節(jié)因子）抑制PPP途徑活性。p53突變導(dǎo)致上述調(diào)控失效，使細(xì)胞傾向于糖酵解供能，增強(qiáng)抗氧化能力。遺傳與表觀遺傳層面：代謝重編程的“底層代碼”表觀遺傳修飾：代謝基因的“精細(xì)開關(guān)”表觀遺傳修飾（DNA甲基化、組蛋白修飾、非編碼RNA調(diào)控）通過改變?nèi)旧|(zhì)結(jié)構(gòu)和基因轉(zhuǎn)錄活性，精細(xì)調(diào)控代謝相關(guān)基因的表達(dá)，使腫瘤細(xì)胞適應(yīng)微環(huán)境變化。-DNA甲基化：啟動子區(qū)域CpG島高甲基化是腫瘤中常見的基因沉默機(jī)制。例如，抑癌基因TET1（催化DNA去甲基化）在肝癌中高甲基化沉默，導(dǎo)致基因組DNA甲基化水平升高，通過抑制代謝相關(guān)基因（如脂肪酸氧化酶CPT1A）的表達(dá)，促進(jìn)脂質(zhì)合成。-組蛋白修飾：組蛋白乙酰化（由組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶HAT催化）和甲基化（如H3K4me3激活轉(zhuǎn)錄，H3K27me3抑制轉(zhuǎn)錄）可動態(tài)調(diào)控代謝基因表達(dá)。例如，在乳腺癌中，組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶p300/CBP通過乙?；疕3K27，激活糖酵解基因LDHA（乳酸脫氫酶A）的表達(dá)，促進(jìn)乳酸生成；而組蛋白去乙?；窰DAC1則通過去乙?；疕3K9，沉默氧化磷酸化基因，抑制線粒體呼吸。遺傳與表觀遺傳層面：代謝重編程的“底層代碼”表觀遺傳修飾：代謝基因的“精細(xì)開關(guān)”-非編碼RNA調(diào)控：microRNA（miRNA）和長鏈非編碼RNA（lncRNA）通過靶向代謝基因mRNA或調(diào)控表觀修飾酶，參與代謝重編程。例如，miR-143在結(jié)直腸癌中低表達(dá)，其靶基因HK2（糖酵解關(guān)鍵酶）表達(dá)上調(diào)，促進(jìn)糖酵解；lncRNAH19可通過競爭性結(jié)合miR-675，上調(diào)IGF2（胰島素樣生長因子2）表達(dá)，激活PI3K-AKT通路，促進(jìn)葡萄糖攝取和脂質(zhì)合成。轉(zhuǎn)錄與翻譯層面：代謝網(wǎng)絡(luò)的“動態(tài)調(diào)控器”遺傳與表觀遺傳改變最終通過轉(zhuǎn)錄和翻譯過程實現(xiàn)功能輸出，轉(zhuǎn)錄因子（TFs）和RNA結(jié)合蛋白（RBPs）作為“分子開關(guān)”，協(xié)調(diào)代謝通路的時空特異性表達(dá)。轉(zhuǎn)錄與翻譯層面：代謝網(wǎng)絡(luò)的“動態(tài)調(diào)控器”轉(zhuǎn)錄因子：代謝通路的“指揮中樞”腫瘤中異常激活的轉(zhuǎn)錄因子可直接結(jié)合代謝基因啟動子，調(diào)控其表達(dá)，重塑代謝網(wǎng)絡(luò)。-HIF-1α（缺氧誘導(dǎo)因子-1α）：在缺氧或PI3K-AKT通路激活下，HIF-1α穩(wěn)定并進(jìn)入細(xì)胞核，與HIF-1β形成二聚體，結(jié)合靶基因缺氧反應(yīng)元件（HRE），上調(diào)糖酵解基因（GLUT1、HK2、LDHA）、血管生成基因（VEGF）和EMT相關(guān)基因，促進(jìn)腫瘤適應(yīng)缺氧微環(huán)境。例如，在腎透明細(xì)胞癌中，VHL基因突變導(dǎo)致HIF-1α持續(xù)激活，驅(qū)動糖酵解和鐵代謝紊亂，促進(jìn)腫瘤生長。-c-Myc：作為經(jīng)典的“超級致癌基因”，c-Myc可直接激活糖酵解基因（LDHA、PKM2）、核苷酸合成基因（DHFR、TYMS）和谷氨酰胺代謝基因（GLS1），促進(jìn)生物大分子合成，支持腫瘤快速增殖。在Burkitt淋巴瘤中，c-Myc易位導(dǎo)致其過表達(dá)，是代謝重編程的主要驅(qū)動因素。轉(zhuǎn)錄與翻譯層面：代謝網(wǎng)絡(luò)的“動態(tài)調(diào)控器”轉(zhuǎn)錄因子：代謝通路的“指揮中樞”-SREBPs（固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白）：SREBP-1和SREBP-2分別調(diào)控脂質(zhì)合成和膽固醇代謝基因（如FASN、ACC、HMGCR）。在肝癌中，AKT通路激活SREBP-1c，促進(jìn)脂肪酸合成，為細(xì)胞膜提供磷脂原料，同時通過脂質(zhì)過氧化抵抗氧化應(yīng)激。轉(zhuǎn)錄與翻譯層面：代謝網(wǎng)絡(luò)的“動態(tài)調(diào)控器”RNA結(jié)合蛋白：翻譯過程的“調(diào)控節(jié)點”RNA結(jié)合蛋白（RBPs）通過調(diào)控mRNA穩(wěn)定性、可變剪接和翻譯效率，動態(tài)調(diào)整代謝酶的蛋白水平。-PTBP1（多聚嘧啶束結(jié)合蛋白1）：在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中，PTBP1通過促進(jìn)PKM（丙酮酸激酶）的可變剪接，產(chǎn)生PKM2（胚胎型同工酶）而非PKM1（成人型同工酶）。PKM2具有低催化活性，使糖酵解中間產(chǎn)物積累，用于合成核酸、脂肪酸，支持腫瘤增殖。-HuR（ELAVL1）：作為RNA穩(wěn)定性蛋白，HuR結(jié)合并穩(wěn)定mRNA，如GLS1、LDHA的mRNA，在前列腺癌中促進(jìn)谷氨酰胺代謝和乳酸生成，增強(qiáng)腫瘤侵襲能力。轉(zhuǎn)錄與翻譯層面：代謝網(wǎng)絡(luò)的“動態(tài)調(diào)控器”RNA結(jié)合蛋白：翻譯過程的“調(diào)控節(jié)點”磷酸化、乙?；⒎核鼗确g后修飾可快速改變代謝酶的活性、定位或穩(wěn)定性，實現(xiàn)對代謝流的重塑。例如：010203043.翻譯后修飾（PTMs）：代謝酶活性的“快速調(diào)節(jié)器”-己糖激酶2（HK2）在蘇氨酸335位磷酸化后，與線粒體外膜蛋白VDAC1結(jié)合，定位于線粒體，增強(qiáng)其對葡萄糖的親和力，促進(jìn)糖酵解；-乙酰輔酶A羧化酶（ACC）在Ser79位磷酸化后失活，抑制脂肪酸合成，而在去磷酸化后激活，促進(jìn)脂質(zhì)積累；-泛素連接酶MULE可泛素化并降解PDH（丙酮酸脫氫酶），抑制丙酮酸進(jìn)入TCA循環(huán)，促進(jìn)糖酵解。代謝網(wǎng)絡(luò)層面：代謝通路的“系統(tǒng)性重構(gòu)”在上述調(diào)控機(jī)制作用下，腫瘤細(xì)胞對主要代謝通路（糖代謝、脂代謝、氨基酸代謝、核酸代謝）進(jìn)行系統(tǒng)性重構(gòu)，形成獨特的“代謝表型”。代謝網(wǎng)絡(luò)層面：代謝通路的“系統(tǒng)性重構(gòu)”糖代謝：從“高效供能”到“生物合成”Warburg效應(yīng)是腫瘤糖代謝的核心特征，但其本質(zhì)并非“效率低下”，而是為生物合成提供中間產(chǎn)物。-糖酵解增強(qiáng)：腫瘤細(xì)胞通過上調(diào)GLUT1/3（葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體）、HK2、PFK1、PKM2等酶，加速葡萄糖攝取和糖酵解，產(chǎn)生ATP（快速供能）和乳酸（酸性微環(huán)境）。例如，在乳腺癌中，糖酵解通量是正常乳腺細(xì)胞的20倍以上，乳酸分泌導(dǎo)致局部pH值降至6.5-7.0，促進(jìn)基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）激活，增強(qiáng)侵襲轉(zhuǎn)移。-磷酸戊糖途徑（PPP）分流：糖酵解中間產(chǎn)物G6P進(jìn)入PPP，生成NADPH（還原力）和核糖-5-磷酸（核酸合成前體）。NADPH用于維持谷胱甘肽（GSH）的還原狀態(tài)，抵抗氧化應(yīng)激；核糖-5-磷酸用于DNA/RNA合成，支持增殖。在肺癌中，PPP關(guān)鍵酶G6PD表達(dá)上調(diào)，是腫瘤細(xì)胞抵抗化療藥物（如順鉑）的重要機(jī)制。代謝網(wǎng)絡(luò)層面：代謝通路的“系統(tǒng)性重構(gòu)”糖代謝：從“高效供能”到“生物合成”-乳酸穿梭與再利用：腫瘤細(xì)胞分泌的乳酸可通過單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)體（MCT1/4）進(jìn)入細(xì)胞外，被鄰近的腫瘤細(xì)胞（“氧化型腫瘤細(xì)胞”）或間質(zhì)細(xì)胞（如成纖維細(xì)胞、免疫細(xì)胞）攝取，通過“乳酸穿梭”氧化供能，或通過“乳酸-丙氨酸-葡萄糖循環(huán)”（Cori循環(huán)）重新生成葡萄糖，實現(xiàn)物質(zhì)循環(huán)。代謝網(wǎng)絡(luò)層面：代謝通路的“系統(tǒng)性重構(gòu)”脂代謝：從“儲存能量”到“膜合成與信號分子”腫瘤細(xì)胞對脂質(zhì)的需求從“能量儲存”轉(zhuǎn)變?yōu)椤吧锖铣伞?，表現(xiàn)為脂質(zhì)合成增強(qiáng)、脂肪酸氧化（FAO）抑制及膽固醇代謝紊亂。-脂肪酸合成（FAS）增強(qiáng)：乙酰輔酶A羧化酶（ACC）和脂肪酸合成酶（FASN）是脂肪酸合成的關(guān)鍵酶。在肝癌中，F(xiàn)ASN表達(dá)上調(diào)，催化丙二酰輔酶A合成脂肪酸，用于合成磷脂（細(xì)胞膜）、膽固醇酯（脂滴）及信號分子（如前列腺素）。FASN抑制劑（如奧利司他）在臨床前研究中可抑制腫瘤生長，但需克服耐藥性問題。-脂肪酸氧化（FAO）抑制：正常細(xì)胞在能量匱乏時通過FAO供能，但腫瘤細(xì)胞常通過下調(diào)CPT1A（肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1A）抑制FAO，將脂肪酸導(dǎo)向合成途徑。在黑色素瘤中，BRAF抑制劑可通過上調(diào)CPT1A，恢復(fù)FAO，導(dǎo)致耐藥；聯(lián)合FAO抑制劑（如etomoxir）可增強(qiáng)療效。代謝網(wǎng)絡(luò)層面：代謝通路的“系統(tǒng)性重構(gòu)”脂代謝：從“儲存能量”到“膜合成與信號分子”-膽固醇代謝紊亂：腫瘤細(xì)胞通過上調(diào)SREBP-2和HMGCR（3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶），增加膽固醇合成，用于合成細(xì)胞膜和類固醇激素。例如，在前列腺癌中，雄激素信號激活SREBP-2，促進(jìn)膽固醇合成，支持腫瘤生長；膽固醇酯積累還可通過激活NF-κB通路，促進(jìn)炎癥和轉(zhuǎn)移。代謝網(wǎng)絡(luò)層面：代謝通路的“系統(tǒng)性重構(gòu)”氨基酸代謝：從“蛋白質(zhì)合成”到“氮源與信號分子”氨基酸不僅是蛋白質(zhì)合成的原料，還作為氮源、碳源及信號分子，參與腫瘤代謝重編程。-谷氨酰胺代謝依賴：谷氨酰胺是腫瘤細(xì)胞“必需氨基酸”，通過谷氨酰胺酶（GLS）轉(zhuǎn)化為谷氨酸，再通過谷氨酸脫氫酶（GLUD）或谷氨酰胺-丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶生成α-KG，進(jìn)入TCA循環(huán)（“谷氨酰胺替代”），或用于合成谷胱甘肽（抗氧化）和脯氨酸（膠原合成）。在胰腺癌中，GLS抑制劑（如CB-839）可抑制腫瘤生長，但需聯(lián)合其他治療以克服適應(yīng)性代謝改變。-絲氨酸/甘氨酸代謝重編程：絲氨酸通過絲氨酸羥甲基轉(zhuǎn)移酶（SHMT）轉(zhuǎn)化為甘氨酸，再通過甘氨酸裂解系統(tǒng)（GCS）生成一碳單位，用于核苷酸合成（嘌呤、嘧啶）。在結(jié)腸癌中，SHMT2表達(dá)上調(diào)，促進(jìn)絲氨酸分解，支持DNA合成；抑制SHMT2可增強(qiáng)5-FU化療敏感性。代謝網(wǎng)絡(luò)層面：代謝通路的“系統(tǒng)性重構(gòu)”氨基酸代謝：從“蛋白質(zhì)合成”到“氮源與信號分子”-支鏈氨基酸（BCAA）代謝異常：亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸通過BCAA轉(zhuǎn)氨酶（BCAT）轉(zhuǎn)化為支鏈α-酮酸，進(jìn)入TCA循環(huán)。在黑色素瘤中，BCAA代謝酶BCAT1高表達(dá)，促進(jìn)腫瘤增殖；BCAT1抑制劑可抑制腫瘤生長，并增強(qiáng)T細(xì)胞浸潤。4.核酸代謝：從“正常復(fù)制”到“過度合成”腫瘤細(xì)胞快速增殖依賴大量核酸（DNA/RNA）合成，導(dǎo)致核苷酸代謝通路異常激活。-嘌呤/嘧啶合成增強(qiáng)：從頭合成途徑的關(guān)鍵酶（如IMP脫氫酶、DHFR、TS）表達(dá)上調(diào)。例如，在急性淋巴細(xì)胞白血病中，DHFR抑制劑（甲氨蝶呤）可抑制嘌呤合成，但易因基因突變產(chǎn)生耐藥；聯(lián)合葉酸拮抗劑可增強(qiáng)療效。-核苷酸補(bǔ)救途徑激活：次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（HGPRT）等酶可回收利用核苷酸前體，減少從頭合成負(fù)擔(dān)。在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中，HGPRT表達(dá)上調(diào)，促進(jìn)核苷酸回收，是腫瘤抵抗放療的重要機(jī)制。腫瘤微環(huán)境與代謝的“互作網(wǎng)絡(luò)”腫瘤代謝重編程不僅發(fā)生在腫瘤細(xì)胞內(nèi)，還通過代謝物信號調(diào)控腫瘤微環(huán)境（TME），形成“腫瘤細(xì)胞-微環(huán)境”的代謝互作網(wǎng)絡(luò)，促進(jìn)免疫逃逸、血管生成和轉(zhuǎn)移。腫瘤微環(huán)境與代謝的“互作網(wǎng)絡(luò)”腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）的代謝旁分泌CAFs通過“有氧糖酵解”產(chǎn)生大量乳酸、酮體和丙氨酸，通過旁分泌方式被腫瘤細(xì)胞攝取，支持其生長。例如：-CAFs分泌的乳酸通過MCT4轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞外，被腫瘤細(xì)胞通過MCT1攝取，轉(zhuǎn)化為丙酮酸進(jìn)入TCA循環(huán)（“逆向Warburg效應(yīng)”）；-CAFs分泌的酮體（β-羥丁酸）作為腫瘤細(xì)胞的替代能源，在缺氧條件下支持氧化磷酸化。腫瘤微環(huán)境與代謝的“互作網(wǎng)絡(luò)”免疫細(xì)胞的代謝抑制與功能重塑腫瘤代謝微環(huán)境（如低葡萄糖、低pH、高乳酸）通過抑制免疫細(xì)胞的代謝通路，促進(jìn)免疫逃逸。-T細(xì)胞：腫瘤微環(huán)境中的低葡萄糖和乳酸抑制T細(xì)胞糖酵解和氧化磷酸化，導(dǎo)致T細(xì)胞功能耗竭（Tcellexhaustion）；PD-1/PD-L1抑制劑可通過上調(diào)T細(xì)胞GLUT1表達(dá)，恢復(fù)糖代謝，增強(qiáng)抗腫瘤免疫。-巨噬細(xì)胞：乳酸通過HIF-1α和NF-κB信號，誘導(dǎo)M1型巨噬細(xì)胞向M2型（促腫瘤表型）極化，促進(jìn)血管生成和轉(zhuǎn)移。腫瘤微環(huán)境與代謝的“互作網(wǎng)絡(luò)”血管生成的代謝調(diào)控腫瘤細(xì)胞分泌的VEGF、乳酸等因子可激活內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)血管生成，改善氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)供應(yīng)。例如，在肝癌中，乳酸通過GPR81受體激活內(nèi)皮細(xì)胞HIF-1α，上調(diào)VEGF表達(dá)，形成“血管-代謝”正反饋循環(huán)。04基于多組學(xué)機(jī)制的腫瘤代謝干預(yù)策略基于多組學(xué)機(jī)制的腫瘤代謝干預(yù)策略理解腫瘤代謝重編程的多組學(xué)機(jī)制，為開發(fā)靶向代謝的干預(yù)策略提供了理論基礎(chǔ)。當(dāng)前干預(yù)策略主要包括靶向關(guān)鍵代謝酶、調(diào)控代謝相關(guān)信號通路、重塑微環(huán)境代謝及個體化營養(yǎng)干預(yù)等。靶向關(guān)鍵代謝酶的抑制劑開發(fā)針對代謝重編程中的關(guān)鍵酶，開發(fā)小分子抑制劑，可直接阻斷代謝通路，抑制腫瘤生長。靶向關(guān)鍵代謝酶的抑制劑開發(fā)糖酵解通路抑制劑-己糖激酶2（HK2）抑制劑：如2-脫氧葡萄糖（2-DG）可競爭性抑制HK2，阻斷糖酵解第一步，在臨床前研究中可增強(qiáng)放療敏感性；-乳酸脫氫酶A（LDHA）抑制劑：如GSK2837808A可抑制LDHA活性，減少乳酸生成，逆轉(zhuǎn)免疫抑制微環(huán)境，在臨床試驗中顯示出與免疫聯(lián)用的潛力。靶向關(guān)鍵代謝酶的抑制劑開發(fā)谷氨酰胺代謝抑制劑-谷氨酰胺酶（GLS）抑制劑：如CB-839（Telaglenastat）在臨床試驗中與化療聯(lián)用，對GLS高表達(dá)的腫瘤（如胰腺癌、肺癌）有一定療效；-谷氨酰胺轉(zhuǎn)運(yùn)體（ASCT2）抑制劑：如V-9302可抑制谷氨氨酸攝取，在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中可抑制腫瘤生長。靶向關(guān)鍵代謝酶的抑制劑開發(fā)脂質(zhì)合成通路抑制劑-脂肪酸合成酶（FASN）抑制劑：如TVB-2640在臨床試驗中與紫杉醇聯(lián)用，對乳腺癌、前列腺癌有效；-ACC抑制劑：如ND-646可抑制ACC活性，減少脂肪酸合成，在肝癌中可誘導(dǎo)脂質(zhì)毒性，抑制腫瘤生長。靶向關(guān)鍵代謝酶的抑制劑開發(fā)核苷酸合成通路抑制劑-DHFR抑制劑：如甲氨蝶呤（MTX）是經(jīng)典化療藥物，通過抑制嘌呤合成，治療白血病、乳腺癌等；-TS抑制劑：如5-FU可通過抑制TS，阻斷嘧啶合成，在結(jié)直腸癌中廣泛應(yīng)用。調(diào)控代謝相關(guān)信號通路的靶向治療代謝通路的激活常依賴于上游信號分子（如PI3K、mTOR、HIF-1α），靶向這些信號通路可間接調(diào)控代謝重編程。調(diào)控代謝相關(guān)信號通路的靶向治療PI3K-AKT-mTOR通路抑制劑-mTOR抑制劑：如雷帕霉素（Rapamycin）及其衍生物（Everolimus）可抑制mTORC1，減少蛋白質(zhì)和脂質(zhì)合成，在腎癌、乳腺癌中獲批；-AKT抑制劑：如Capivasertib在臨床試驗中可逆轉(zhuǎn)PI3K抑制劑耐藥，通過抑制AKT恢復(fù)糖酵解抑制。調(diào)控代謝相關(guān)信號通路的靶向治療HIF-1α抑制劑-小分子抑制劑：如PX-478可抑制HIF-1α表達(dá)，在腎透明細(xì)胞癌中可降低VEGF和GLUT1表達(dá)，抑制腫瘤生長；-表觀遺傳調(diào)控：如HDAC抑制劑（伏立諾他）可抑制HIF-1α轉(zhuǎn)錄，增強(qiáng)放療敏感性。c-Myc抑制劑-間接調(diào)控：如BET抑制劑（JQ1）可抑制c-Myc轉(zhuǎn)錄，下調(diào)糖酵解和核苷酸合成基因，在Burkitt淋巴瘤中有效；-蛋白降解：如PROTAC技術(shù)可降解c-Myc蛋白，目前處于臨床前研究階段。腫瘤代謝微環(huán)境的干預(yù)策略通過調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境代謝，改善免疫抑制狀態(tài)，增強(qiáng)抗腫瘤免疫。腫瘤代謝微環(huán)境的干預(yù)策略乳酸代謝調(diào)節(jié)-LDHA抑制劑：如FX11可減少乳酸分泌，降低TME酸性，增強(qiáng)T細(xì)胞浸潤；-MCT抑制劑：如α-氰基-4-羥基肉桂酸（α-CHC）可阻斷乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)，逆轉(zhuǎn)免疫抑制。腫瘤代謝微環(huán)境的干預(yù)策略免疫細(xì)胞代謝重塑-PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合代謝調(diào)節(jié)：如抗PD-1抗體聯(lián)合GLS抑制劑，可恢復(fù)T細(xì)胞代謝功能，增強(qiáng)療效；-AMPK激動劑：如AICAR可激活A(yù)MPK，促進(jìn)T細(xì)胞氧化磷酸化，逆轉(zhuǎn)耗竭狀態(tài)。腫瘤代謝微環(huán)境的干預(yù)策略營養(yǎng)干預(yù)-生酮飲食（KD）：通過限制葡萄糖，迫使腫瘤細(xì)胞依賴糖酵解，同時增加酮體供應(yīng)，增強(qiáng)T細(xì)胞功能；在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中，KD可延長生存期；-限制特定氨基酸：如限制谷氨氨酸或精氨酸，可抑制腫瘤生長，增強(qiáng)化療敏感性。多組學(xué)指導(dǎo)的個體化代謝干預(yù)基于患者的基因組、轉(zhuǎn)錄組、代謝組特征，制定個性化代謝