腫瘤免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合治療策略演講人04/聯(lián)合治療的理論基礎(chǔ)與核心策略03/腫瘤免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥治療的現(xiàn)狀與局限02/引言：免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥治療的突破與困境01/腫瘤免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合治療策略06/聯(lián)合治療面臨的挑戰(zhàn)與應(yīng)對策略05/各聯(lián)合策略的臨床應(yīng)用與循證醫(yī)學(xué)證據(jù)08/總結(jié)：聯(lián)合治療——開啟腫瘤免疫治療的新篇章07/未來發(fā)展方向與展望目錄01腫瘤免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合治療策略02引言：免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥治療的突破與困境引言：免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥治療的突破與困境作為一名深耕腫瘤臨床與基礎(chǔ)研究十余年的從業(yè)者，我親歷了腫瘤治療領(lǐng)域從“細(xì)胞毒性時(shí)代”向“免疫治療時(shí)代”的跨越式變革。以PD-1/PD-L1抑制劑、CTLA-4抑制劑為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ImmuneCheckpointInhibitors,ICIs）通過解除腫瘤微環(huán)境（TumorMicroenvironment,TME）中免疫細(xì)胞的抑制狀態(tài)，實(shí)現(xiàn)了部分晚期患者長期生存甚至“臨床治愈”的可能。然而，在臨床實(shí)踐中，我們不得不面對一個(gè)現(xiàn)實(shí)：僅約15%-20%的患者能從單藥ICI治療中獲益，而多數(shù)患者表現(xiàn)為原發(fā)性耐藥或繼發(fā)性耐藥。我曾接診過一名58歲的晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者，PD-L1表達(dá)率達(dá)50%，初始使用帕博利珠單抗單藥治療，8個(gè)月后影像學(xué)顯示病灶縮小50%，我們一度認(rèn)為“勝利在望”；但12個(gè)月后復(fù)查，患者出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移和肺內(nèi)進(jìn)展，引言：免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥治療的突破與困境活檢提示腫瘤微環(huán)境中T細(xì)胞耗竭加劇、免疫抑制細(xì)胞（如MDSCs）浸潤增加。這一病例讓我深刻意識到：單一ICI治療難以突破腫瘤免疫逃逸的多重屏障，而聯(lián)合治療策略——通過多通路協(xié)同、多靶點(diǎn)覆蓋，重塑抗腫瘤免疫應(yīng)答——已成為提升療效、克服耐藥的必然選擇。本文將從ICIs單藥治療的局限性出發(fā)，系統(tǒng)闡述聯(lián)合治療的理論基礎(chǔ)、核心策略、臨床應(yīng)用、現(xiàn)存挑戰(zhàn)及未來方向，旨在為同行提供一份兼具科學(xué)性與實(shí)踐性的參考。03腫瘤免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥治療的現(xiàn)狀與局限1ICIs的作用機(jī)制與單藥治療成就ICIs的核心作用是阻斷免疫檢查點(diǎn)介導(dǎo)的抑制性信號，恢復(fù)T細(xì)胞的抗腫瘤活性。以PD-1/PD-L1通路為例：腫瘤細(xì)胞通過高表達(dá)PD-L1與T細(xì)胞表面的PD-1結(jié)合，傳遞“抑制信號”，導(dǎo)致T細(xì)胞失活；而抗PD-1/PD-L1抗體可阻斷這一相互作用，重新激活T細(xì)胞。CTLA-4則主要在T細(xì)胞活化的早期階段發(fā)揮作用，通過競爭結(jié)合B7分子（CD80/CD86）抑制T細(xì)胞增殖，抗CTLA-4抗體（如伊匹木單抗）可增強(qiáng)T細(xì)胞的初始活化能力?；谶@一機(jī)制，ICIs已在黑色素瘤、NSCLC、腎癌、肝癌、Hodgkin淋巴瘤等多種瘤種中取得突破。例如，CheckMate067研究顯示，晚期黑色素瘤患者接受納武利尤單抗（抗PD-1）聯(lián)合伊匹木單抗（抗CTLA-4）治療，5年總生存率（OS）達(dá)49%，1ICIs的作用機(jī)制與單藥治療成就而單藥組分別為42%和37%；KEYNOTE-042研究證實(shí)，PD-L1表達(dá)≥50%的NSCLC患者，帕博利珠單抗單藥治療的中位OS顯著優(yōu)于化療（30.0個(gè)月vs21.0個(gè)月）。這些成果徹底改變了部分晚期腫瘤的治療格局，也讓“免疫治療”成為繼手術(shù)、放療、化療、靶向治療后的第五大支柱療法。2單藥治療的固有局限性盡管成就斐然，但I(xiàn)CIs單藥治療的“天花板”效應(yīng)日益凸顯，其局限性主要體現(xiàn)在三個(gè)方面：2.2.1響應(yīng)率受限：即使在PD-L1高表達(dá)的瘤種中，單藥客觀緩解率（ORR）也普遍低于50%。例如，PD-L1≥50%的NSCLC患者中，帕博利珠單抗單藥ORR約45%，而PD-L1<1%的患者ORR不足10%。這提示腫瘤免疫逃逸機(jī)制復(fù)雜，單一靶點(diǎn)阻斷難以覆蓋所有抑制通路。2.2.2原發(fā)性與繼發(fā)性耐藥：部分患者從一開始就對ICIs無響應(yīng)（原發(fā)性耐藥），而初始響應(yīng)者中約30%-50%會在1-2年內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展（繼發(fā)性耐藥）。耐藥機(jī)制包括：腫瘤細(xì)胞抗原呈遞缺陷（如MHC-I表達(dá)下調(diào)）、T細(xì)胞耗竭標(biāo)志物（如TIM-3、LAG-3）上調(diào)、免疫抑制性細(xì)胞（Tregs、MDSCs）浸潤增加、腫瘤代謝微環(huán)境（如腺苷積累）抑制免疫應(yīng)答等。2單藥治療的固有局限性2.2.3免疫相關(guān)不良事件（irAEs）的不可預(yù)測性：ICIs通過激活免疫系統(tǒng)發(fā)揮抗腫瘤作用，但過度激活可能導(dǎo)致正常組織損傷，如肺炎、結(jié)腸炎、內(nèi)分泌紊亂等。雖然單藥治療的irAEs多為1-2級，但發(fā)生率仍可達(dá)15%-30%，且部分患者可能出現(xiàn)嚴(yán)重irAEs（3-4級），影響治療連續(xù)性和患者生活質(zhì)量。這些局限性提示我們：單藥治療并非“萬能鑰匙”，而聯(lián)合治療——通過“協(xié)同增效”與“優(yōu)勢互補(bǔ)”——可能是突破困境的關(guān)鍵路徑。04聯(lián)合治療的理論基礎(chǔ)與核心策略1聯(lián)合治療的生物學(xué)邏輯聯(lián)合治療的本質(zhì)是“多靶點(diǎn)干預(yù)”，通過在不同環(huán)節(jié)打破腫瘤免疫逃逸的屏障，構(gòu)建“免疫激活-免疫浸潤-免疫殺傷”的完整閉環(huán)。其理論基礎(chǔ)可概括為三大原則：3.1.1增強(qiáng)T細(xì)胞活化與增殖：如ICIs與CTLA-4抑制劑聯(lián)合，前者作用于T細(xì)胞分化階段（外周淋巴器官），后者作用于腫瘤微環(huán)境中的效應(yīng)T細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)“雙激活”；與腫瘤疫苗（如NeoVax）聯(lián)合，通過新抗原特異性激活T細(xì)胞克隆，為ICIs提供“彈藥”。3.1.2改善腫瘤微環(huán)境免疫抑制狀態(tài)：如與抗血管生成藥物（如貝伐珠單抗）聯(lián)合，可normalize異常腫瘤血管，促進(jìn)T細(xì)胞浸潤；與CSF-1R抑制劑聯(lián)合，可減少腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）的M2型極化，逆轉(zhuǎn)免疫抑制微環(huán)境。1聯(lián)合治療的生物學(xué)邏輯3.1.3擴(kuò)大免疫應(yīng)答的廣度與深度：如與化療聯(lián)合，化療可誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡（ICD），釋放腫瘤抗原，增強(qiáng)抗原呈遞；與放療聯(lián)合，放療可誘導(dǎo)“遠(yuǎn)隔效應(yīng)”（abscopaleffect），激活系統(tǒng)性抗腫瘤免疫。2聯(lián)合治療的主要策略分類基于上述邏輯，目前ICIs聯(lián)合治療策略可歸納為五大類，每類策略均有其獨(dú)特的生物學(xué)機(jī)制和臨床適用場景（表1）。表1：ICIs聯(lián)合治療的主要策略與代表方案|聯(lián)合策略|代表方案|生物學(xué)機(jī)制|主要適用瘤種||-------------------------|-----------------------------------|---------------------------------------------|-------------------------------||ICIs之間的聯(lián)合|納武利尤單抗+伊匹木單抗|雙靶點(diǎn)阻斷PD-1和CTLA-4，協(xié)同激活T細(xì)胞|黑色素瘤、腎癌、肝癌|2聯(lián)合治療的主要策略分類|ICIs與化療的聯(lián)合|帕博利珠單抗+培美曲塞+順鉑|化療誘導(dǎo)ICD，增強(qiáng)抗原呈遞；ICIs清除免疫抑制|NSCLC、胃癌、食管癌|01|ICIs與放療的聯(lián)合|帕博利珠單抗+胸部放療|放射誘導(dǎo)局部免疫原性，激活T細(xì)胞；ICIs促進(jìn)系統(tǒng)性應(yīng)答|肺癌、乳腺癌、頭頸癌|02|ICIs與靶向治療的聯(lián)合|信迪利單抗+安羅替尼（抗血管生成）|抗血管生成改善T細(xì)胞浸潤；ICIs增強(qiáng)殺傷活性|肝癌、腎癌、NSCLC|03|ICIs與其他免疫治療的聯(lián)合|帕博利珠單抗+新城疫病毒疫苗|疫苗激活抗原特異性T細(xì)胞；ICIs解除抑制|黑色素瘤、前列腺癌|0405各聯(lián)合策略的臨床應(yīng)用與循證醫(yī)學(xué)證據(jù)1ICIs之間的聯(lián)合：雙免疫治療的協(xié)同效應(yīng)ICIs之間的聯(lián)合以“PD-1抑制劑+CTLA-4抑制劑”為代表，是目前證據(jù)最充分、臨床應(yīng)用最成熟的聯(lián)合策略。4.1.1黑色素瘤：CheckMate067研究奠定了雙免疫治療在晚期黑色素瘤的一線地位：納武利尤單抗（3mg/kg，Q2W）+伊匹木單抗（1mg/kg，Q6W）對比單藥納武利尤單抗或伊匹木單抗，中位OS達(dá)72.1個(gè)月，顯著優(yōu)于單藥組（36.9個(gè)月和46.9個(gè)月），且5年無進(jìn)展生存（PFS）率分別為42%和34%。這一結(jié)果讓晚期黑色素瘤患者“5年生存率翻倍”成為現(xiàn)實(shí)。4.1.2腎癌：CheckMate214研究顯示，中高危晚期腎透明細(xì)胞癌患者接受納武利尤單抗+伊匹木單抗聯(lián)合治療，中位OS達(dá)47.0個(gè)月，顯著舒尼替尼組（26.6個(gè)月），且完全緩解（CR）率達(dá)9%，顯著高于舒尼替尼組的1%?；诖?，該聯(lián)合方案成為中高危腎癌的一線標(biāo)準(zhǔn)治療。1ICIs之間的聯(lián)合：雙免疫治療的協(xié)同效應(yīng)4.1.3肝癌：CheckMate9DW研究（中國人群）顯示，侖伐替尼（多靶點(diǎn)抗血管生成藥物）+納武利尤單抗聯(lián)合治療，在晚期肝細(xì)胞癌（HCC）患者中ORR達(dá)40.6%，中位OS達(dá)22.8個(gè)月，顯著優(yōu)于侖伐替尼單藥組的14.7個(gè)月。雖然該方案并非“雙免疫”，但抗血管生成與ICIs的協(xié)同效應(yīng)為肝癌治療提供了新選擇。優(yōu)勢與風(fēng)險(xiǎn)：雙免疫治療的優(yōu)勢在于緩解深度更持久（CR率更高）、生存獲益更顯著；但irAEs發(fā)生率也顯著升高（3-4級irAEs約55%-60%），需加強(qiáng)免疫相關(guān)不良事件的管理。2ICIs與化療的聯(lián)合：化療作為“免疫調(diào)節(jié)劑”傳統(tǒng)化療被認(rèn)為是“免疫抑制”的，但現(xiàn)代研究證實(shí)，化療可通過多種機(jī)制增強(qiáng)抗腫瘤免疫：誘導(dǎo)ICD（釋放ATP、HMGB1等危險(xiǎn)信號）、促進(jìn)樹突狀細(xì)胞（DCs）成熟、減少免疫抑制性細(xì)胞（如Tregs）等。4.2.1NSCLC：KEYNOTE-189研究（非鱗NSCLC）和KEYNOTE-407研究（鱗狀NSCLC）均顯示，帕博利珠單抗聯(lián)合化療（培美曲塞+順鉑或紫杉醇+卡鉑）顯著改善PFS和OS：非鱗NSCLC患者中位OS達(dá)17.0個(gè)月，顯著優(yōu)于化療組（11.9個(gè)月）；鱗狀NSCLC患者中位OS達(dá)15.9個(gè)月，顯著優(yōu)于化療組（11.6個(gè)月）?；诖?，帕博利珠單抗+化療成為NSCLC（無論P(yáng)D-L1表達(dá)水平）的一線標(biāo)準(zhǔn)治療。2ICIs與化療的聯(lián)合：化療作為“免疫調(diào)節(jié)劑”4.2.2胃癌：KEYNOTE-859研究顯示，帕博利珠單抗聯(lián)合化療（氟尿嘧啶+順鉑）在晚期或轉(zhuǎn)移性胃或胃食管結(jié)合部腺癌患者中，中位OS達(dá)12.7個(gè)月，顯著優(yōu)于化療組（11.5個(gè)月），且無論P(yáng)D-L1表達(dá)水平如何均能獲益。優(yōu)勢與風(fēng)險(xiǎn)：化療與ICIs聯(lián)合的優(yōu)勢在于適用人群廣（不受PD-L1表達(dá)限制）、起效快（化療可快速控制腫瘤負(fù)荷）；但骨髓抑制、消化道反應(yīng)等化療毒性疊加irAEs，需加強(qiáng)支持治療。3ICIs與放療的聯(lián)合：放療的“遠(yuǎn)隔效應(yīng)”放大器放療可通過局部誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡，釋放腫瘤抗原，激活DCs提呈抗原，促進(jìn)T細(xì)胞浸潤，從而產(chǎn)生“遠(yuǎn)隔效應(yīng)”——即照射部位之外的轉(zhuǎn)移灶也出現(xiàn)緩解。而ICIs可解除T細(xì)胞的抑制狀態(tài)，放大這一效應(yīng)。4.3.1NSCLC：PACIFIC研究顯示，不可切除III期NSCLC患者同步放化療后度伐利尤單抗（抗PD-L1）鞏固治療，3年P(guān)FS率達(dá)57.0%，顯著安慰劑組（28.0%），且5年OS率達(dá)42.9%。這一研究證實(shí)，放療后序貫ICI鞏固可顯著改善局部控制率和生存率。4.3.2轉(zhuǎn)移性腫瘤：回顧性研究和前瞻性Ⅱ期試驗(yàn)（如PEMBRO-RT）顯示，放療聯(lián)合ICIs在轉(zhuǎn)移性黑色素瘤、腎癌等瘤種中可提高ORR（從20%提升至40%3ICIs與放療的聯(lián)合：放療的“遠(yuǎn)隔效應(yīng)”放大器以上），且對寡轉(zhuǎn)移灶患者效果更顯著。優(yōu)勢與風(fēng)險(xiǎn)：放療與ICIs聯(lián)合的優(yōu)勢在于“局部+全身”雙重打擊，尤其適用于寡轉(zhuǎn)移或局部晚期患者；但放射性肺炎、放射性食管炎等放療毒性可能疊加irAEs，需注意放療時(shí)機(jī)（通常建議放療結(jié)束后序貫ICI，避免同步加重毒性）。4ICIs與靶向治療的聯(lián)合：協(xié)同與拮抗的平衡靶向治療（如抗血管生成藥物、TKI等）與ICIs聯(lián)合的機(jī)制包括：改善腫瘤微環(huán)境（抗血管生成促進(jìn)T細(xì)胞浸潤）、抑制免疫抑制性信號（如IDO、VEGF）等。但需注意，部分靶向藥物（如EGFR-TKI、ALK-TKI）可能通過抑制T細(xì)胞功能或促進(jìn)免疫抑制微環(huán)境，與ICIs產(chǎn)生拮抗作用。4.4.1抗血管生成藥物+ICIs：IMbrave150研究顯示，阿替利珠單抗（抗PD-L1）+貝伐珠單抗（抗VEGF）在晚期HCC患者中中位OS達(dá)19.2個(gè)月，顯著優(yōu)于索拉非尼組（13.4個(gè)月），且ORR達(dá)27.3%，顯著高于索拉非尼組的11.7%。該方案成為HCC一線治療的新標(biāo)準(zhǔn)。4ICIs與靶向治療的聯(lián)合：協(xié)同與拮抗的平衡4.4.2TKI+ICIs：CheckMate9ER研究顯示，納武利尤單抗+卡博替尼（多靶點(diǎn)TKI）在晚期腎癌患者中中位PFS達(dá)16.6個(gè)月，顯著舒維替尼組（8.3個(gè)月）；但需注意，EGFR-TKI（如奧希替尼）聯(lián)合ICIs在NSCLC中可能增加間質(zhì)性肺炎風(fēng)險(xiǎn)，目前仍以序貫治療為主。優(yōu)勢與風(fēng)險(xiǎn)：靶向治療與ICIs聯(lián)合的優(yōu)勢在于“精準(zhǔn)調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境”，尤其適用于血管生成豐富的腫瘤；但需警惕靶向藥物特有的毒性（如高血壓、蛋白尿）與irAEs的疊加，避免選擇可能抑制免疫的靶向藥物（如mTOR抑制劑）。4.5ICIs與其他免疫治療的聯(lián)合：構(gòu)建“免疫激活網(wǎng)絡(luò)”除上述策略外，ICIs還可與腫瘤疫苗、細(xì)胞治療、過繼性細(xì)胞治療（ACT）等聯(lián)合，構(gòu)建更廣泛的免疫激活網(wǎng)絡(luò)。4ICIs與靶向治療的聯(lián)合：協(xié)同與拮抗的平衡4.5.1腫瘤疫苗+ICIs：NeoVax研究（個(gè)性化新抗原疫苗）顯示，黑色素瘤患者接受新抗原疫苗聯(lián)合帕博利珠單抗治療后，外周血中新抗原特異性T細(xì)胞顯著增加，且隨訪4年無進(jìn)展。4.5.2細(xì)胞治療+ICIs：CAR-T細(xì)胞治療與ICIs聯(lián)合可克服CAR-T細(xì)胞的耗竭狀態(tài)。例如，CD19CAR-T聯(lián)合PD-1抑制劑在B細(xì)胞淋巴瘤中可提高完全緩解率，減少復(fù)發(fā)。在右側(cè)編輯區(qū)輸入內(nèi)容優(yōu)勢與風(fēng)險(xiǎn)：其他免疫治療與ICIs聯(lián)合的優(yōu)勢在于“特異性+廣譜性”結(jié)合，可激活針對腫瘤的特異性免疫應(yīng)答；但技術(shù)門檻高、成本昂貴，目前多處于臨床試驗(yàn)階段。06聯(lián)合治療面臨的挑戰(zhàn)與應(yīng)對策略聯(lián)合治療面臨的挑戰(zhàn)與應(yīng)對策略盡管ICIs聯(lián)合治療前景廣闊，但在臨床應(yīng)用中仍面臨諸多挑戰(zhàn)，需通過多學(xué)科協(xié)作（MDT）和個(gè)體化治療策略加以解決。1療效預(yù)測生物標(biāo)志物的缺乏目前，PD-L1表達(dá)、腫瘤突變負(fù)荷（TMB）等生物標(biāo)志物雖可用于預(yù)測ICIs單藥療效，但聯(lián)合治療中其預(yù)測價(jià)值顯著下降。例如，KEYNOTE-189研究中，無論P(yáng)D-L1表達(dá)如何，帕博利珠單抗+化療均能獲益；CheckMate9DW研究中，侖伐替尼+納武利尤單抗在PD-L1低表達(dá)HCC患者中療效顯著。應(yīng)對策略：需探索聯(lián)合治療特異性生物標(biāo)志物，如：-腫瘤微環(huán)境特征（如CD8+T細(xì)胞浸潤密度、Tregs/CD8+T細(xì)胞比值）；-血液標(biāo)志物（如循環(huán)腫瘤DNA(ctDNA)、乳酸脫氫酶(LDH)）；-多組學(xué)生物標(biāo)志物（如基因組+轉(zhuǎn)錄組+蛋白組聯(lián)合分析）。2耐藥機(jī)制的復(fù)雜性聯(lián)合治療雖可克服部分耐藥，但仍無法完全避免耐藥。耐藥機(jī)制包括：腫瘤細(xì)胞抗原丟失（如MHC-I表達(dá)下調(diào)）、免疫抑制性通路代償激活（如TIM-3、LAG-3上調(diào)）、代謝微環(huán)境改變（如腺苷積累）等。應(yīng)對策略：-開發(fā)新型免疫檢查點(diǎn)抑制劑（如抗TIM-3、抗LAG-3抗體）；-聯(lián)合代謝調(diào)節(jié)劑（如腺苷A2A受體拮抗劑）；-動態(tài)監(jiān)測耐藥標(biāo)志物（如ctDNA），及時(shí)調(diào)整治療方案。3免疫相關(guān)不良事件（irAEs）的管理難度增加聯(lián)合治療的irAEs發(fā)生率更高、更復(fù)雜，如雙免疫治療的結(jié)腸炎、肝炎，化療+ICI的肺炎等。若處理不當(dāng)，可能危及患者生命。應(yīng)對策略：-建立irAEs分級管理體系（如CTCAEv5.0標(biāo)準(zhǔn)）；-多學(xué)科協(xié)作（腫瘤科、消化科、呼吸科、內(nèi)分泌科等）；-預(yù)防性使用糖皮質(zhì)激素（如高?；颊撸?，早期識別并干預(yù)（如3級irAEs需暫停ICI，4級需永久停用）。4醫(yī)療成本與可及性問題ICIs聯(lián)合治療費(fèi)用高昂（如雙免疫治療年費(fèi)用約30-50萬元），且部分藥物尚未納入醫(yī)保，限制了其在臨床中的普及。應(yīng)對策略：-推動藥物納入醫(yī)保談判，降低患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)；-開展真實(shí)世界研究（RWS），評估不同人群的性價(jià)比，優(yōu)化治療方案；-開發(fā)國產(chǎn)ICIs（如信迪利單抗、卡瑞利珠單抗），提高藥物可及性。07未來發(fā)展方向與展望1個(gè)體化聯(lián)合治療策略的探索未來聯(lián)合治療將從“一刀切”向“個(gè)體化”轉(zhuǎn)變，基于患者的腫瘤特征（如驅(qū)動基因突變、PD-L1表達(dá)）、微環(huán)境特征（如免疫浸潤類型）、宿主因素（如腸道菌群、代謝狀態(tài)）制定精準(zhǔn)方案。例如：-對于T細(xì)胞浸潤豐富的“熱腫瘤”，可優(yōu)先選擇ICIs+放療/化療；-對于免疫抑制性細(xì)胞浸潤豐富的“冷腫瘤”，可優(yōu)先選擇ICIs+抗血管生成藥物/表觀遺傳調(diào)控劑。2新型免疫檢查點(diǎn)靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)與驗(yàn)證除PD-1/PD-L1、CTLA-4