腫瘤免疫治療研究：受試者退出權(quán)的保障機(jī)制演講人01腫瘤免疫治療研究：受試者退出權(quán)的保障機(jī)制02國內(nèi)法規(guī)：從《藥品管理法》到《GCP》的制度落地03醫(yī)學(xué)倫理原則：自主、不傷害、受益與公正的統(tǒng)一04信息不對稱：知情同意中“退出權(quán)告知”的形式化困境05程序設(shè)計缺陷：退出路徑的“隱形壁壘”06支持體系缺失：退出后的“醫(yī)療孤島”風(fēng)險07特殊群體保護(hù)不足：自主能力受限者的退出權(quán)困境08退出程序的“去壁壘化”：從“復(fù)雜繁瑣”到“便捷高效”目錄腫瘤免疫治療研究：受試者退出權(quán)的保障機(jī)制一、引言：腫瘤免疫治療研究中的倫理基石與受試者退出權(quán)的核心價值腫瘤免疫治療作為繼手術(shù)、放療、化療、靶向治療后的第五大腫瘤治療模式，通過激活或調(diào)節(jié)機(jī)體免疫系統(tǒng)實現(xiàn)對腫瘤細(xì)胞的精準(zhǔn)殺傷，已在黑色素瘤、肺癌、血液系統(tǒng)腫瘤等多種疾病中取得突破性進(jìn)展。然而，免疫治療獨特的“雙刃劍”特性——既可能帶來持久緩解的“長拖尾效應(yīng)”，也可能引發(fā)不可預(yù)測的免疫相關(guān)不良事件（immune-relatedadverseevents,irAEs），如免疫性肺炎、心肌炎、內(nèi)分泌紊亂等，使得受試者在研究過程中的權(quán)益保障面臨新的挑戰(zhàn)。在此背景下，受試者退出權(quán)作為“自主原則”在臨床研究中的集中體現(xiàn)，不僅是醫(yī)學(xué)倫理的核心要求，更是確保研究科學(xué)性、維護(hù)行業(yè)公信力、促進(jìn)醫(yī)學(xué)事業(yè)可持續(xù)發(fā)展的關(guān)鍵所在。腫瘤免疫治療研究：受試者退出權(quán)的保障機(jī)制作為長期深耕腫瘤臨床研究領(lǐng)域的工作者，我深刻體會到：受試者的信任是醫(yī)學(xué)研究的生命線，而退出權(quán)則是這條生命線的“安全閥”。它意味著受試者在研究任何階段，因任何原因（包括療效不佳、不良反應(yīng)、個人意愿改變或家庭需求等）均可自主決定退出研究，且不會因此受到歧視、利益損害或后續(xù)醫(yī)療權(quán)益的剝奪。然而，在實踐中，受試者退出權(quán)的保障并非簡單的“程序性告知”，而是涉及知情同意、風(fēng)險溝通、程序設(shè)計、后續(xù)支持等多維度的系統(tǒng)性工程。本文將立足行業(yè)實踐，結(jié)合倫理法規(guī)與臨床需求，從法理基礎(chǔ)、現(xiàn)實挑戰(zhàn)、保障路徑及特殊群體保護(hù)四個維度，對腫瘤免疫治療研究中受試者退出權(quán)的保障機(jī)制展開全面論述，以期為構(gòu)建更科學(xué)、更人性化的臨床研究生態(tài)提供參考。腫瘤免疫治療研究：受試者退出權(quán)的保障機(jī)制二、受試者退出權(quán)的法理基礎(chǔ)與倫理內(nèi)涵：從“原則”到“權(quán)利”的演進(jìn)受試者退出權(quán)的確立并非偶然，而是醫(yī)學(xué)倫理從“研究者中心”向“受試者中心”轉(zhuǎn)變的必然結(jié)果，其法理基礎(chǔ)與倫理內(nèi)涵需從國際規(guī)范、國內(nèi)法規(guī)及醫(yī)學(xué)倫理原則三個層面深入理解。（一）國際規(guī)范：從《赫爾辛基宣言》到《貝爾蒙特報告》的共識凝聚國際社會對受試者權(quán)益的保護(hù)始于二戰(zhàn)后對納粹人體實驗的反思，而《赫爾辛基宣言》作為臨床研究倫理的“金標(biāo)準(zhǔn)”，歷經(jīng)多次修訂，逐步明確了退出權(quán)的核心地位。1964年第一版《赫爾辛基宣言》首次提出“受試者有權(quán)在任何時候退出研究”，但未明確退出后的保障；2013年修訂版則進(jìn)一步強(qiáng)化：“研究者必須告知受試者，他們有權(quán)在任何時候無需給出理由退出研究，且不會因此影響其應(yīng)獲得的常規(guī)醫(yī)療權(quán)益或后續(xù)權(quán)益”。這一表述將退出權(quán)從“程序性權(quán)利”升華為“實質(zhì)性權(quán)利”，意味著退出不僅是“自由選擇”，更是“無代價的自由”。腫瘤免疫治療研究：受試者退出權(quán)的保障機(jī)制此外，美國《貝爾蒙特報告》（1979）提出的“尊重個人原則”（RespectforPersons）為退出權(quán)提供了哲學(xué)基礎(chǔ)：個體具有自主決定能力，有權(quán)根據(jù)自己的價值觀和目標(biāo)做出選擇，包括拒絕參與或中途退出研究。而《CIOMS國際倫理指南》則進(jìn)一步細(xì)化：在涉及弱勢群體（如晚期腫瘤患者）的研究中，退出權(quán)的保障需額外考慮其“自主能力受限”的問題，需通過代理人決策、簡化退出程序等方式強(qiáng)化保護(hù)。國內(nèi)法規(guī)：從《藥品管理法》到《GCP》的制度落地我國對受試者退出權(quán)的保障已形成以《藥品管理法》《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）為核心的法規(guī)體系。2020年修訂的《藥品管理法》明確規(guī)定“藥物臨床試驗應(yīng)當(dāng)遵循倫理原則，尊重和保障受試者的合法權(quán)益”，為退出權(quán)提供了上位法依據(jù)。2020年新版《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（國家衛(wèi)生健康委令第9號）第三十四條則進(jìn)一步細(xì)化：“研究者應(yīng)當(dāng)向受試者說明，其有權(quán)在任何時候退出臨床試驗，且不受歧視、不失去應(yīng)得的權(quán)益”，并要求在知情同意書中明確退出后的醫(yī)療銜接措施。值得注意的是，我國GCP將“受試者權(quán)益保障”貫穿研究全流程，要求倫理委員會對“受試者退出機(jī)制”進(jìn)行重點審查。例如，退出后是否需要隨訪、隨訪頻率、數(shù)據(jù)如何處理、不良反應(yīng)是否與研究藥物相關(guān)等，均需在方案中預(yù)先規(guī)定，確保退出過程“有據(jù)可依、有章可循”。醫(yī)學(xué)倫理原則：自主、不傷害、受益與公正的統(tǒng)一退出權(quán)的保障并非孤立存在，而是醫(yī)學(xué)倫理四大原則（自主原則、不傷害原則、受益原則、公正原則）的集中體現(xiàn)：1.自主原則的集中體現(xiàn)：受試者作為獨立個體，其選擇參與或退出研究的權(quán)利不容侵犯。退出權(quán)是自主原則的“底線保障”，若受試者因擔(dān)心被歧視、無法獲得后續(xù)治療而被迫留在研究中，自主原則便無從談起。2.不傷害原則的延伸：免疫治療的irAEs可能延遲出現(xiàn)且嚴(yán)重程度不一，受試者在研究過程中可能出現(xiàn)新的健康風(fēng)險。退出權(quán)為受試者提供了“風(fēng)險規(guī)避”的通道，當(dāng)研究者無法有效控制風(fēng)險時，受試者可通過退出避免進(jìn)一步傷害。3.受益原則的平衡：雖然研究目標(biāo)是驗證藥物療效，但受試者的個體獲益優(yōu)先于研究數(shù)據(jù)收集。當(dāng)研究藥物對特定受試者無效或產(chǎn)生不可耐受的毒性時，退出是保障其“最大受益”的理性選擇。醫(yī)學(xué)倫理原則：自主、不傷害、受益與公正的統(tǒng)一4.公正原則的落實：退出權(quán)的平等享有確保不同背景、病情的受試者（如老年、低收入、文化程度較低群體）均能獲得公平的保護(hù)，避免因信息不對稱或權(quán)力不對等而被“強(qiáng)制留置”研究中。三、腫瘤免疫治療研究受試者退出權(quán)保障的現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)：理想與現(xiàn)實的差距盡管退出權(quán)的法理基礎(chǔ)與倫理內(nèi)涵已形成廣泛共識，但在腫瘤免疫治療的特殊場景下，其保障實踐仍面臨諸多現(xiàn)實挑戰(zhàn)。這些挑戰(zhàn)既源于免疫治療本身的技術(shù)特性，也涉及研究設(shè)計、倫理審查、臨床執(zhí)行等環(huán)節(jié)的系統(tǒng)性問題。信息不對稱：知情同意中“退出權(quán)告知”的形式化困境知情同意是保障退出權(quán)的前提，但腫瘤免疫治療的復(fù)雜性使得“充分告知”在實踐中難以實現(xiàn)。一方面，免疫治療的作用機(jī)制（如PD-1/PD-L1抑制劑通過解除免疫抑制殺傷腫瘤）、irAEs的特征（如可累及任何器官、發(fā)生時間從數(shù)天到數(shù)月不等）、退出后的替代治療方案等信息，對非醫(yī)學(xué)背景的受試者而言難以完全理解。筆者在臨床倫理審查中曾遇到一位65歲肺癌患者，他在簽署知情同意書時僅關(guān)注“有效率”和“免費治療”，卻未理解“免疫性心肌炎可能致命且需立即退出研究”，最終因嚴(yán)重心肌炎退出時，因?qū)罄m(xù)搶救流程不熟悉而延誤治療。另一方面，部分研究者出于“入組率”或“數(shù)據(jù)完整性”的考量，在知情同意過程中傾向于“淡化退出風(fēng)險”或“模糊退出流程”。例如，僅籠統(tǒng)告知“可隨時退出”，卻不明確說明退出后的醫(yī)療銜接措施、是否需退還研究藥物費用、不良事件是否會影響社保報銷等實際問題，導(dǎo)致受試者在真正需要退出時因“信息缺失”而猶豫不決。程序設(shè)計缺陷：退出路徑的“隱形壁壘”理想情況下，受試者退出研究應(yīng)如“簽署同意書”般便捷，但現(xiàn)行研究設(shè)計中仍存在諸多“隱形壁壘”：1.退出申請渠道不暢通：部分研究僅允許在工作日工作時間通過研究中心提出申請，未設(shè)置24小時熱線、線上平臺等緊急退出渠道，對于出現(xiàn)嚴(yán)重irAEs（如急性呼吸窘迫）的受試者而言，可能因“無法及時聯(lián)系研究者”而錯過最佳退出時機(jī)。2.退出審查的“過度干預(yù)”：少數(shù)研究者將受試者退出視為“數(shù)據(jù)流失”，在受試者提出退出申請時，通過“反復(fù)勸說”“強(qiáng)調(diào)研究重要性”“暗示退出會影響后續(xù)治療”等方式施加壓力，變相限制退出權(quán)的行使。例如，某PD-1抑制劑研究中，一名受試者因出現(xiàn)3級皮疹要求退出，研究者以“皮疹可通過激素控制且繼續(xù)入組可免費獲得治療”為由勸其留下，最終導(dǎo)致受試者皮疹加重并繼發(fā)感染。程序設(shè)計缺陷：退出路徑的“隱形壁壘”3.退出后數(shù)據(jù)處理的“不確定性”：研究方案常未明確規(guī)定退出后數(shù)據(jù)的歸屬與使用規(guī)則。受試者擔(dān)心退出后其臨床數(shù)據(jù)仍被用于研究分析，或個人信息被泄露，從而對退出產(chǎn)生顧慮。例如，有受試者在退出時詢問：“我的基因測序數(shù)據(jù)會不會被其他研究使用？”若研究者無法清晰解答，將直接影響其對退出權(quán)的信任。支持體系缺失：退出后的“醫(yī)療孤島”風(fēng)險受試者退出研究后，能否無縫銜接常規(guī)醫(yī)療，是影響其是否敢于退出的關(guān)鍵因素。但現(xiàn)實中，支持體系的缺失導(dǎo)致部分受試者陷入“醫(yī)療孤島”：1.常規(guī)醫(yī)療銜接不暢：免疫治療相關(guān)的irAEs需要專科醫(yī)生（如風(fēng)濕免疫科、內(nèi)分泌科、心內(nèi)科）協(xié)同處理，但基層醫(yī)院對irAEs的識別與治療經(jīng)驗不足。若研究未建立“退出后轉(zhuǎn)診綠色通道”，受試者可能因“無法找到合適的醫(yī)生”而延誤治療。2.經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)加重：部分受試者因研究期間免費獲得研究藥物，退出后需自費購買同類藥物或常規(guī)治療藥物，經(jīng)濟(jì)壓力成為其“不敢退出”的重要原因。例如，某CAR-T細(xì)胞治療研究中，一名淋巴瘤患者因療效不佳要求退出，但退出后需自費購買CAR-T產(chǎn)品（費用約120萬元/針），最終因經(jīng)濟(jì)困難被迫繼續(xù)留在研究中觀察。支持體系缺失：退出后的“醫(yī)療孤島”風(fēng)險3.心理支持缺位：腫瘤患者本身面臨較大的心理壓力，退出研究可能伴隨“自責(zé)”（“我是不是拖累了研究進(jìn)展”）、“焦慮”（“退出后會不會病情惡化”）等負(fù)面情緒。但現(xiàn)有研究很少為退出的受試者提供心理咨詢或社工支持，導(dǎo)致部分受試者因“心理負(fù)擔(dān)”而勉強(qiáng)留在研究中。特殊群體保護(hù)不足：自主能力受限者的退出權(quán)困境腫瘤免疫治療受試者中包含部分特殊群體，其退出權(quán)的保障面臨額外挑戰(zhàn)：1.老年患者：老年腫瘤患者常合并多種基礎(chǔ)疾病，對irAEs的耐受性更差，且可能存在聽力、認(rèn)知功能下降，導(dǎo)致其對“退出權(quán)”的理解與行使能力受限。例如，一名78歲肺癌患者因認(rèn)知障礙無法自行判斷是否退出，其子女作為代理人時，研究者僅“口頭告知”退出流程，未提供書面材料，最終導(dǎo)致退出申請延誤。2.兒童患者：兒童腫瘤受試者的退出權(quán)由其父母或法定代理人行使，但部分代理人可能因“急于求成”而忽視患兒的耐受性，或因“研究者勸說”而強(qiáng)迫患兒繼續(xù)參與研究。此外，兒童對“退出”缺乏概念，其真實意愿難以被準(zhǔn)確捕捉。3.認(rèn)知障礙患者：晚期腫瘤患者可能因腫瘤腦轉(zhuǎn)移或化療導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙，此時其自主決策能力受損，退出權(quán)的行使需依賴監(jiān)護(hù)人。但若監(jiān)護(hù)人與研究者存在利益關(guān)聯(lián)（如研究者推薦其為監(jiān)護(hù)人），可能導(dǎo)致退出權(quán)被變相剝奪。特殊群體保護(hù)不足：自主能力受限者的退出權(quán)困境四、腫瘤免疫治療研究受試者退出權(quán)的多維度保障機(jī)制：從“原則”到“實踐”的路徑構(gòu)建針對上述挑戰(zhàn)，需構(gòu)建以“知情同意強(qiáng)化—程序設(shè)計優(yōu)化—支持體系完善—特殊群體保護(hù)”為核心的多維度保障機(jī)制，將退出權(quán)從“紙面權(quán)利”轉(zhuǎn)化為“實際享有”。（一）知情同意環(huán)節(jié)的“動態(tài)強(qiáng)化”：從“一次性告知”到“全程溝通”知情同意不是研究的“一次性程序”，而是貫穿研究全過程的動態(tài)溝通過程。針對信息不對稱問題，需從以下方面強(qiáng)化：1.知情同意材料的“通俗化”與“可視化”改造：-采用“圖文結(jié)合”形式制作知情同意書，用流程圖說明退出流程（如“提出申請→研究者評估→完成退出檢查→轉(zhuǎn)診常規(guī)醫(yī)療”），用表格列舉常見irAEs的癥狀、發(fā)生時間及應(yīng)對措施，避免專業(yè)術(shù)語堆砌。特殊群體保護(hù)不足：自主能力受限者的退出權(quán)困境-針對老年、文化程度較低的受試者，制作“語音版知情同意書”，由研究者或社工逐條講解，并確保受試者或其代理人能夠復(fù)述關(guān)鍵信息（如“退出后是否需要隨訪？”“出現(xiàn)皮疹應(yīng)該聯(lián)系誰？”）。2.“模擬退出”情景演練：在知情同意過程中，設(shè)置“模擬退出”環(huán)節(jié)，通過提問“如果您治療中出現(xiàn)嚴(yán)重咳嗽，懷疑是肺炎，您會怎么做？”“如果您決定退出，第一步應(yīng)該聯(lián)系誰？”等方式，檢驗受試者對退出流程的理解程度，確保其真正掌握退出權(quán)的行使方式。特殊群體保護(hù)不足：自主能力受限者的退出權(quán)困境3.研究過程中的“再知情同意”：當(dāng)研究方案涉及重大變更（如新增irAEs類型、退出流程調(diào)整），或受試者病情發(fā)生顯著變化時，需重新進(jìn)行知情同意溝通，更新其對退出權(quán)的認(rèn)知。例如，若研究中期發(fā)現(xiàn)某irAEs的發(fā)生率高于預(yù)期，需及時向受試者補(bǔ)充說明相關(guān)風(fēng)險及退出后的應(yīng)對措施，確保其始終具備“充分信息”下的自主選擇能力。退出程序的“去壁壘化”：從“復(fù)雜繁瑣”到“便捷高效”退出程序的便捷性直接影響受試者對退出權(quán)的行使意愿。需通過制度設(shè)計打通“退出堵點”：1.多渠道退出申請機(jī)制：-除研究中心現(xiàn)場申請外，應(yīng)開通24小時電話、微信、研究APP等線上退出申請渠道，并明確“申請后24小時內(nèi)必須得到研究者響應(yīng)”的時限要求。-對于行動不便或病情危重的受試者，可安排研究者上門受理退出申請，或通過遠(yuǎn)程視頻確認(rèn)其退出意愿。2.“無理由退出”的絕對保障：研究方案中需明確規(guī)定：“受試者提出退出申請時，研究者不得詢問退出原因，不得以任何形式勸阻或延遲辦理退出手續(xù)?！蓖瑫r，退出后的醫(yī)療權(quán)益（如常規(guī)醫(yī)保報銷、后續(xù)治療推薦）不得與是否繼續(xù)參與研究掛鉤，確?！巴顺鰺o代價”。退出程序的“去壁壘化”：從“復(fù)雜繁瑣”到“便捷高效”3.退出數(shù)據(jù)處理的“透明化”規(guī)則：在知情同意書中明確退出后數(shù)據(jù)的處理方式，包括：-數(shù)據(jù)歸屬：受試者的原始醫(yī)療數(shù)據(jù)（如病歷、影像學(xué)資料）歸其本人所有，研究機(jī)構(gòu)可僅在匿名化處理后用于統(tǒng)計分析；-數(shù)據(jù)刪除：受試者有權(quán)要求刪除與研究無關(guān)的個人信息（如聯(lián)系方式、家庭住址），但需說明“刪除數(shù)據(jù)可能影響研究結(jié)果的完整性”；-隨訪安排：若退出后仍需進(jìn)行安全性隨訪（如評估irAEs的長期影響），需明確隨訪頻率、時限及方式，并取得受試者同意。（三）退出后支持體系的“全鏈條覆蓋”：從“單一醫(yī)療”到“綜合支持”退出后的支持保障是受試者“敢退出、愿退出”的關(guān)鍵。需構(gòu)建涵蓋醫(yī)療、經(jīng)濟(jì)、心理的全鏈條支持體系：退出程序的“去壁壘化”：從“復(fù)雜繁瑣”到“便捷高效”1.醫(yī)療銜接的“綠色通道”：-研究機(jī)構(gòu)應(yīng)與合作醫(yī)院建立“退出后轉(zhuǎn)診協(xié)議”，明確各科室對irAEs的接診流程，確保受試者退出后可在24小時內(nèi)獲得?？漆t(yī)生的評估與治療。-為基層醫(yī)院提供“免疫治療相關(guān)不良事件處理手冊”，開展遠(yuǎn)程會診支持，提升基層醫(yī)生的irAEs處置能力。2.經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的“緩沖機(jī)制”：-針對退出后需自費購買研究藥物的情況，研究機(jī)構(gòu)可與藥企協(xié)商“過渡期藥物援助計劃”，為退出受試者提供3-6個月的免費或減量藥物，避免其因經(jīng)濟(jì)壓力而被迫留在研究中。退出程序的“去壁壘化”：從“復(fù)雜繁瑣”到“便捷高效”-協(xié)助受試者申請醫(yī)保報銷、大病救助等政策，降低其經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。例如，某PD-1抑制劑研究中，研究團(tuán)隊協(xié)助退出受試者將治療費用納入“大病醫(yī)療保險報銷目錄”，個人自付比例從60%降至20%。3.心理支持的“常態(tài)化介入”：-為退出受試者提供6個月免費心理咨詢，由專業(yè)心理醫(yī)生通過電話、面談等方式進(jìn)行心理疏導(dǎo)，緩解其“自責(zé)”“焦慮”等負(fù)面情緒。-組織“受試者支持小組”，邀請成功退出且病情穩(wěn)定的受試者分享經(jīng)驗，增強(qiáng)新退出受試者的信心。（四）特殊群體退出權(quán)的“差異化保護(hù)”：從“統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)”到“精準(zhǔn)施策”針對老年、兒童、認(rèn)知障礙等特殊群體，需制定差異化的退出權(quán)保障措施：退出程序的“去壁壘化”：從“復(fù)雜繁瑣”到“便捷高效”1.老年患者：簡化流程與輔助決策：-提供“大字版知情同意書”“語音講解服務(wù)”，并安排其子女或家屬全程參與知情同意過程，確保信息傳遞準(zhǔn)確。-退出申請可由受試者本人或其代理人提出，研究者需在24小時內(nèi)與代理人共同評估受試者意愿，避免因認(rèn)知偏差導(dǎo)致誤判。2.兒童患者：意愿尊重與監(jiān)護(hù)人監(jiān)督：-在8歲以上兒童中引入“成熟度評估”，對具備一定理解能力的兒童，需單獨詢問其退出意愿，并尊重其選擇（即使與監(jiān)護(hù)人意見不一致）。-監(jiān)護(hù)人行使退出權(quán)時，研究機(jī)構(gòu)需審查其與受試者的關(guān)系（如父母、法定監(jiān)護(hù)人），避免非監(jiān)護(hù)人擅自決定退出。退出程序的“去壁壘化”：從“復(fù)雜繁瑣”到“便捷高效”3.認(rèn)知障礙患者：多決策